Aprepitant dalam Antihistamin Refraktori Kronik Nodular

Prurigo:
Multisenter, Acak, Double - blind, Terkontrol Plasebo,
Uji coba silang, Fase-II (APREPRU)
Tujuan Penelitian
Menentukan efek antipruritik aprepitant vs. plasebo pada 58
pasien dengan anti histamin refraktori pruritus kronis pada prurigo
nodular kronis  Tidak hanya tentang menghilangkan gejala,
tetapi juga mempertimbangkan lesi yang mencurigakan, kualitas
hidup dan keuntungan pasien, seperti yang direkomendasikan
oleh International Forum for the Study of Itch (IFSI)

2
PENDAHULUAN
 PENDAHULUAN

Pruritus kronik (CP)

Prevalensi seumur hidup hingga

25,5% dan sangat merusak kualitas
hidup  modalitas pengobatan yang
tersedia saat ini tidak cukup manjur
pada banyak pasien
Zat P (SP)
Opsi baru
Terdapat kebutuhan tingkat tinggi untuk opsi
perawatan baru yang menargetkan
mekanisme biologis CP

Berikatan dengan reseptor

neurokinin 1 (NKR1)  Mediator
utama pruritus
4
 NKR1

Diekspresikan baik di sistem

saraf pusat dan di kulit
Oral dengan aprepitant
antagonis NKR1
Mengurangi level serum
immunoglobulin E (IgE), kadar SP di
jaringan, dan infiltrasi kulit dengan sel Relevansi klinis dari
T regulator antagonis NKR1
Pada studi  20 pasien dengan terapi-refraktori
dari berbagai macam CP mengalami antipruritic 
Respon Baik efek signifikan dalam waktu satu minggu
monoterapi dengan aprepitant 80 mg sekali sehari
Juga didapatkan pada prurigo
nodular kronis (CNPG)
5
METODE
 METODE
DESAIN STUDI

Terakhir Investigasi

Para pasien dipindahkan ke fase tindak
lanjut 2 minggu. Secara keseluruhan,
para pasien diundang untuk menghadiri 8
kunjungan
• Prospektif, multisenter, acak (1: 1), klinis
double-blind, terkontrol plasebo, cross-
over, fase-II
• Dilakukan di 5 rumah sakit dermatologis di
Jerman

Periode 2 Periode 1

Setelah fase pembersihan 2 minggu (26- Setelah memberikan persetujuan, pasien

37 kali lebih lama dari waktu paruh), secara acak menerima obat oral 80 mg
dilakukan persilangan pasien, pasien sekali sehari atau placebo selama 4
menerima pengobatan lain selama 4 minggu
minggu
7
 METODE
POPULASI STUDI
KRITERIA INKLUSI
1. Kelayakan pasien dewasa (18–70 tahun) dengan
dermatologis CNPG sistemik atau campuran dengan
dasar rata-rata skala analog visual pruritus (VAS 0-10)
dengan ≥ 7 selama satu dari dua hari sebelumnya
dinilai
2. Pasien diharuskan memiliki terapi-refrakter pruritus
(tidak ada pengurangan > 2 poin VAS) dengan terapi
antihistamin sistemik lebih dari 4 minggu
3. Anak-anak perempuan harus menyetujui metode
pengendalian kelahiran yang memadai selama
penelitian.
KRITERIA EKSKLUSI
1. Pasien yang memiliki CP paraneoplastic dan inflamasi kulit
berat yang memerlukan terapi anti-inflamasi atau hanya
pruritus local
2. Pasien yang punya kondisi medis lainnya yang jelas tidak
stabil atau tidak terkendali, infeksi, penyakit ganas saat ini,
penggunaan terapi yang dapat mempengaruhi hasil
penelitian hingga 2 minggu (kortikoid topikal, sistemik
antihistamin) atau 4 minggu (kortikosteroid sistemik,
imunomodulator, agonis / antagonis reseptor opioid,
antidepresan, imunosupresan, penginduksi CYP3A4,
antimikotik, inhibitor kalsineurin topikal, antibiotik, 8
 METODE
Randomisasi dan blinding

Awal

Pasien diacak menjadi 2 kelompok

dengan rasio 1:1, untuk menerima
aprepitant pertama dan kemudian
plasebo, atau sebaliknya
Dilakukan oleh Untuk memastikan
• Seorang ahli biometrik yang secara
pengukuran secara blind
blind yang tidak terlibat dalam Kapsul aprepitant dan kapsul placebo
penelitian ini telah di lapisi dengan kapsul gelatin
ukuran 00 yang identik di apotek Rumah
• Jadwal pengacakan bertingkat telah Sakit Universitas Mainz
di blok secara bijaksana oleh tempat
percobaan dengan ukuran blok
tersembunyi 9
 METODE
Hasil Studi

Desain cross-over 2 × 2

Dengan demikian, PE1 dan PE2 negatif nilai akan

menunjukkan peningkatan pada masing masing
periode 1 dan 2  Dalam kasus PE1 – PE2 <0, Desain cross-over 2 × 2
peningkatan akan lebih besar dalam periode 1 dan
Setiap pasien seharusnya memberikan PE
sebaliknya.
untuk kedua perawatan periode 1 (PE1) dan 2
Titik akhir efikasi primer (PE) (PE2)

Perbedaan dalam diri individu mengenai

rata-rata intensitas gatal (VAS) dalam 24
jam terakhir sebelum dan sesudah setiap
periode perawatan

10
 METODE
Hasil Studi

Setelah penyaringan dan baseline periode pengobatan pertama selama 4 minggu

(Periode 1). Setelah 2 minggu fase penghilangan, dilakukan penyilangan, menerima
pengobatan alternative dalam periode pengobatan kedua selama 4 minggu (Periode 2).
Yang paling ujung adalah tindak lanjut setelah 2 minggu.

11

Hasil Studi (Variabel efikasi sekunder)
Baseline yang
disesuaikan
Perbedaan kunjungan masing
masing individu 4 dikurangi
kunjungan awal 2, dan kunjungan
7 dikurangi kunjungan "baseline"
5 diperoleh)
Perubahan waktu
dalam kualitas hidup
Dinilai dengan Indeks Kualitas
Hidup Dermatologis (DLQI),
ItchyQoL, dan Skala kecemasan
dan depresi di Rumah Sakit
(HADS) (diperoleh dengan
kunjungan).
METODE
Kunjungan-didapat
Baseline disesuaikan dengan
rasa gatal, terbakar, dan
menyengat  skala penilaian
verbal 5 poin (VRS)
Item Skor Aktivitas
Prurigo (PAS)
Didominasi jenis prurigo,
penyembuhan kulit seluruhnya,
jumlah lesi prurigo, aktivitas, dan
persentase lesi sembuh dan
total PAS (diperoleh dengan
kunjungan
Skor global dan
dinamis menurut PGA
Kunjungan 4 dan 7, masing-masing
perubahan waktu dalam VAS, VRS
dan skor global / dinamis menurut
PGA (sesuai dengan kunjungan yang
Efek samping berat
(AE)
Dinilai setiap hari oleh pasien
dalam buku harian elektronik
(ItchApp ©) mulai dari kunjungan
2 - 8  respon subanalisis pada
pasien atopik dan non-atopik
dilakukan
12
 METODE
Hasil Studi (Periode keamanan)

SEBELUM Analisis
APREPITANT PLACEBO
BASELINE Keselamatan
Hari-hari dari kunjungan 2 ke Secara analog Semua hari sebelum Setiap AE (dengan
kunjungan 5 untuk semua kunjungan 2 keseriusan / tanpa
pasien yang menerima keseriusan; dengan / tanpa
aprepitant di periode 1, dan kemungkinan korelasi
hari-hari dari kunjungan 5 dengan obat studi) dihitung
hingga kunjungan 8 untuk untuk setiap keamanan
semua pasien yang menerima periode dan secara
aprepitant di periode 2 keseluruhan

13

Ukuran sampel dan metode statistic
PENELITIAN INI
• Asumsi bahwa 10% pasien
akan menjadi tidak dapat
dievaluasi (mis. drop-out)
• Ukuran sampel target 26
pasien per kelompok (n = 52
total) dihitung untuk
menyediakan 90% kekuatan
 mendeteksi efek
perawatan dengan 2 sisi
dengan tingkat signifikansi
5%
METODE
Rangkaian untuk
Semua analisis statistik
mengobati (ITT)
Termasuk semua pasien Dilakukan sesuai dengan pedoman
secara acak dan per-protokol ICH, E9 menggunakan perangkat
(PP) mengatur semua pasien lunak SAS, versi 9.4 untuk Windows
tanpa melanggar protokol (SAS Institute, Cary, NC, USA).
utama  Terakhir diidentifikasi
oleh koordinator investigasi
sebelum membuka blokir
14
 METODE
Ukuran sampel dan metode statistic

Analisis efikasi
Analisis efikasi primer Analisis keamanan
sekunder
• Sesuai dengan prinsip ITT • Sesuai dengan prinsip ITT • Semua pasien yang menerima
dan prinsip PP satu dosis setidaknya obat
• Kedua kelompok dibandingkan
studi  eksplorasi dengan
mengenai hasil CROS (CROS (PE) = • Analisis deskriptif dilakukan
metode statistik
PE1-PE2) oleh Wilcoxon-Mann- menggunakan ukuran umum
Whitney yang bertingkat  Nilai lokasi dan skala
tengah dan kisaran interkuartil dari
nilai PE1 dan PE2 dihitung

• Setiap kelompok, plot box dari nilai

CROS (PE) ditarik, dan nilai-nilai PE1
diplot terhadap nilai-nilai PE2 (sebar
plot). 15
HASIL
 HASIL
Antara Juni 2014 dan Januari
2016
Total 67 pasien dengan CNPG diskrining

58 kriteria kelayakan (ITT) dilihat 58 kriteria kelayakan (ITT) dilihat

dan secara acak juga, pertama dan secara acak juga, pertama
yang plasebo yang aprepitant
(arm B, n = 28, 15 wanita, usia rata-rata (arm A, n = 30, 12 wanita, usia rata-rata 57,3
53,2 ± 13,1 tahun, rata - rata VAS 76,2 ± ± 10,7 tahun, rata-rata VAS berarti 72,5 ±
17,0) 19,5)
Kelompok B Kelompok A

24 pasien menerima 2 pasien hilang pada saat

intervensi alokasi dan 5 dari tindak lanjut dan 9 memiliki
mereka memiliki deviasi deviasi protokol utama
protokol utama
17
HASIL

DIAGRAM FLOW

Kemajuan semua pasien melalui percobaan  Skrining 67

pasien dengan CNPG 58 memenuhi kriteria kelayakan. Pada
akhirnya populasi per protokol terdiri dari 19 pasien per kelompok

18
Karakteristik demografis dan klinis awal

19
HASIL
Efikasi primer dan sekunder

• Primer  tidak dapat mengkonfirmasi perbedaan yang signifikan

antara 2 kelompok dengan nilai CROS (PE), baik dalam analisis ITT (p
= 0,7) atau dalam PP (p = 0,8)

• Tidak ada perbedaan antara pengobatan aktif dan placebo yang

terlihat untuk HADS, PBI-P

20
 HASIL

Analisis
efikasi
sekunder
• Dilakukan baik pada ITT dan perangkat PP, disampaikan serupa untuk hasil analisis
efikasi primer

• Analisa titik akhir VAS dan VRS dan tentang DLQI dan ItchQoL skor tidak
mengungkapkan perbedaan antara aprepitant dan placebo

• Di kedua kelompok, pasien melaporkan peningkatan pada periode pertama

(kunjungan 2-4), yang tidak berkurang secara signifikan selama fase penghilangan,
tetapi juga tidak mengalami kemajuan lebih lanjut pada periode kedua 21
 Pengembangan
Item Skor
Aktivitas Prurigo
(PAS) selama
studi

• Analisis buku harian elektronik (ItchApp ©)  titik akhir juga tidak menunjukkan perbedaan di antara aprepitant dan
placebo

• Beberapa pasien menyebutkan peningkatan selama beberapa hari pertama, tetapi tidak ada perbedaan antara
pengobaan aktif dan pasien yang diobati dengan placebo

• Analisa eksploratif lebih lanjut tentang PE1, tingkat responden, dan frekuensi pasien memiliki setidaknya 75% lesi
22
pruriginous sembuh juga tidak menunjukkan perbedaan antara aprepitant dan placebo
 HASIL
ANALISIS KEAMANAN

Tidak menunjukkan perbedaan 32 dalam perawatan yang tepat dan

HASIL JUMLAH AE
di antara kedua kelompok 38 di bawah plasebo, sementara 3 AE
terjadi sebelum baseline

Dua SAE  keduanya pada satu

pasien, dan tidak ada yang berat Sepuluh AR tidak berat diamati
(rawat inap dua kali karena
PLASEBO PLASEBO di bawah rata-rata
tonsilektomi)

23
DISKUSI

TUJUAN
PENELITIAN INI
Mengkonfirmasi antipruritic
dan mengurangi gejala akibat
efek 80 mg sehari vs plasebo
pada pasien dengan CP
parah di CNPG
Hasil
Terutama mengingat periode
perawatan 4 minggu dan
fakta bahwa dosis 80 mg /
hari telah ditunjukkan untuk
secara optimal memblokir
NKR-1
DISKUSI
MANFAAT KLINIS
Aprepitant diasumsikan pada pasien
dengan CNPG  Peningkatan
kepadatan serat saraf kulit SP-positif
dan serum tinggi kadar SP yang
ditemukan pada pasien dengan
Periode
CNPG pengobatan
awal
Pengurangan intensitas
pruritus yang diamati pada
kedua kelompok (aprepitant:
reduksi 20%, dengan
pengurangan 1,5 poin VAS
Penelitian ini gagal
Tidak ada perbedaan antara
aprepitant dan kelompok dengan
plasebo dalam hal mengurangi
pruritus
Periode pengobatan
kedua
Intensitasnya meningkat sebesar
3,8% di bawah standar atau tidak
menunjukkan perubahan dalam
kelompok plasebo
25

Meta-analisis terbaru
Uji klinis pasien dengan kondisi
pruritus dermatologis  efek
plasebo dari pengurangan 24%
dalam intensitas pruritus dari
baseline dapat diharapkan
Akibatnya
Ekspektasi (negatif atau
positif) dan efek nocebo
mungkin telah menghambat
generasi dari efek antipruritic
DISKUSI
Pengurangan VAS Menurut studi
atau NRS desain silang ini
3 poin dianggap memiliki Pasien tahu bahwa mereka akan
perubahan bermakna pada menerima obat dan plasebo
pasien dengan CP
Beban pasien dengan
Akibatnya CNPG
Pasien memiliki durasi Lebih tinggi daripada penyakit
panjang CNPG, memiliki kulit lainnya yang mereka miliki
terapi yang tidak efektif lebih banyak komorbiditas
sebelumnya, dan terpapar dengan dampak yang lebih tinggi
untuk pertama kalinya pada kualitas kehidupan
sebuah prosedur penelitian
26

Secara keseluruhan
Menjelaskan alasannya ada
tingkat ekspektasi negatif yang
tinggi dan kurangnya
kepercayaan pada terapi baru 
periode pengobatan pertama
(kunjungan
Analisis2-4)
keselamatan
Tidak menunjukkan
perbedaan apa pun antara
aprepitant dan placebo 
efek samping dan reaksi
DISKUSI
Secara keseluruhan
Sedikit penurunan dapat
diamati di kedua kelompok,
yang menghilang sepenuhnya
di periode kedua
Aprepitant
Telah diuji dan ditoleransi
dengan baik secara klinis  >
2.000 pasien, dalam dosis
mulai dari 40 hingga 240 mg
per hari untuk jangka waktu
hingga 4 minggu
Alasan lain
Setelah pencabutan persetujuan
atau penyimpangan protokol 19
pasien per kelompok  Terlalu
kecil untuk mendeteksi
penurunan 4 poin dalam VAS
Hasil serupa
Telah dipublikasikan baru - baru
 Penggunaan aprepitant pada
pasien dengan dermatitis atopik
dengan uji coba terkontrol acak
terbuka (RCT)
27
KESIMPULAN
 KESIMPULAN
Penelitian saat ini

PERTAMA
01
 Untuk mengevaluasi efek
antipruritik aprepitant dalam
kondisi yang terkendali
HIPOTESIS
02 HIPOTESIS 03
 Dapat tidak mengkonfirmasi  Aprepitant dan
kemanjuran aprepitant vs antagonisme NKR1 : Sebagai
plasebo terapi antipruritic tidak dapat
divalidasi untuk periode perawatan
4 minggu pada pasien dengan
CNPG

29
TERIMAKASIH