PERAN EMMPRIN PADA PROSES INVASI KARSINOMA GINJAL TIPE

CLEAR CELL

BAB 1
PENDAHULUAN
Karsinoma sel ginjal subtipe sel jernih (KSGSJ) / clear cell renal cell
carcinoma merupakan subtipe keganasan terbanyak dari seluruh kejadian karsinoma
sel ginjal, yang berasal dari sel epitel yang melapisi tubulus proksimal. Prognosis
KSGSJ lebih buruk dibandingkan dengan subtipe papillary atau chromophobe. Sel-sel
tumor bersitoplasma jernih atau eosinofilik yang berkelompok diantara banyak
pembuluh darah merupakan karakteristik histopatologi subtipe ini.1
Insidensi karsinoma sel ginjal terjadi sekitar 2-3% dari seluruh kasus kanker
dengan angka kematiannya 1,4 per 100.000 penduduk. Insidensi ini menunjukkan
peningkatan 2% setiap tahunnya selama dua dekade terakhir. Jumlah penderita KSG di
Rumah Sakit Dr. Cipto Mangunkusumo (RSCM) pada 1995-2009 sebanyak 99 orang
(33% dari seluruh kasus kanker ginjal) yang menunjukkan kecenderungan peningkatan
bila data dilihat setiap lima tahun. Karsinoma sel ginjal subtipe sel jernih terjadi sekitar
80-90% dari insidensi karsinoma sel ginjal.1,2
Prognosis KSG dipengaruhi oleh banyak faktor, yang secara garis besar
dibedakan menjadi faktor anatomi, histologi, klinis dan molekuler. Prognosis pasien
KSGSJ akan menurun ketika tumor telah bermetastasis ke kelenjar getah bening atau
bahkan ke organ lain. Pada beberapa penelitian, angka kesintasan lima tahun menjadi
40-10% untuk tumor-tumor yang telah bermetastasis ke kelenjar getah bening atau
vena (stadium tiga) dan kurang dari 6% pada tumor-tumor yang telah bermetastasis ke
organ lain (stadium empat). Adanya metastasis ke kelenjar getah bening regional atau
metastasis jauh menyebabkan prognosis yang buruk pada KSGSJ, dan mem-pengaruhi
penatalaksanaan yang diberikan. Oleh karena itu pengetahuan mengenai mekanisme
molekuler dan pola penyebaran metas-tasis KSGSJ sangat penting dan dapat menjadi
strategi pengobatan di masa akan datang.1,2
 Extracellular matrix metalloproteinase inducer (EMMPRIN) adalah protein
trans-membran permukaan sel yang merupakan bagian dari superfamili imunoglobulin
dan dikode oleh gen yang terletak pada kromosom 19p13.3. EMMPRIN merupakan
glikoprotein multifungsional yang dapat memodifikasi lingkungan mikrotumor melalui
aktivasi proteinase, menginduksi angiogenesis pada tumor dan sel stroma, mengatur
pertumbuhan dan resistensi obat. Peningkatan ekspresi EMMPRIN pada jaringan
tumor secara klinis berhubungan dengan perilaku agresif dan prognosis yang buruk
dengan merangsang sel tumor dan fibroblast peritumoral untuk meningkatkan sekresi
matriks metalloproteinase (MMP) yang mampu memecahkan/merusak protein matriks
ekstra-selular guna mendukung proses proliferasi sel tumor, invasi dan metastasis.
Penelitian Zheng dkk pada karsinoma gaster menunjukkan hubungan signifikan antara
EMMPRIN dengan ukuran tumor, invasi ke dalam miometrium, invasi ke pembuluh
limfe, MMP-2, MMP-9, dan vascular endothelial growth factor (VEGF) sel tumor
karsinoma gaster. Begitu pula penelitian Nakamura pada karsinoma endometrium yang
mendapatkan bahwa ekspresi EMMPRIN yang meningkat berhubungan signifikan
dengan sta-dium, derajat histopatologi, dalamnya invasi ke miometrium dan survival
pada pasien.3
Penelitian mengenai KSGSJ di Indonesia masih belum banyak dilakukan, dan
sampai saat ini belum ada penanda molekuler yang pasti untuk dijadikan prediktor
kejadian metastasis dan prognosis pasien KSGSJ di Indonesia.3
 BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi Matriks Metaloproteinase

Metaloproteinase MATRIX(MMPs) mengandung Zinc endopeptidase yang

terlibat dalam remodelling matriks ekstraselular (ECM) dan sangat penting untuk
pengembangan jaringan dan homeostasis. Semua MMPs adalah enzim-enzim
multidomain, umumnya terdiri dari sebuah prodomain, domain katalitik, daerah engsel,
dan domain hemopeksin-like. Kebanyakan MMPs disekresikan sebagai proMMPs,
aktivasi biasanya membutuhkan pembelahan prodomain oleh plasmin atau MMPs
lainnya. Urutan propeptide berisi conserved cysteine switch (PRCGXPD) untuk
menstabilkan dan menghambat ion zinc katalitik, yang terikat dalam susunan
HEXGHXXGXX.. Domain dari hemopeksin-like domain dicirikan dengan "baling-
baling" dari empat twisted β-sheets, yang diduga dapat berfungsi untuk pengenalan
substrat. Bersama-sama, daerah sendi dan domain hemopeksin-like merombak substrat
protein untuk degradasi berikutnya. Awalnya diduga hanya untuk membelah protein
ECM, ini kelompok enzim ini sekarang dikenal juga dapat membelah sejumlah
substrat non-ECM. Sebagai contoh, molekul sel adhesi (cadherin dan integrin) dan
kedua faktor pertumbuhan dan reseptornya (TGF-, FGF-R1) menjadi sasaran dari
MMPs.2,13

Tissue inhibitor metalloproteinase (TIMPs) adalah bersifat Endogenous,

inhibitor spesifik yang mengikat dan menghambat MMP. Empat TIMPs (TIMP-1-4)
telah diidentifikasi pada vertebrata, protein ini memiliki struktur yang sama yang
cocok pada active site dari domain katalitik MMP. TIMPs menghambat semua MMPs,
kecuali TIMP-1, yang tidak menginhibisi MMP-14,-16 atau -24. Sejumlah inhibitor
MMPs lainnya sudah dapat diidentifikasi, termasuk RECK, α2-macroglobulins, dan
tissue factor pathway inhibitor-2. MMP dapat diklasifikasikan menjadi 6 grup
berdasarkan substrat dan sequence homology: Collagenase (MMP-1,-8 (Neutrofil
collagenase), -13 dan -18 (Xenopus laevis collagenase) dapat membelah collagen I,II
dan III pada situs spesifik, menghasilkan dua fragmen. Gelatinases (MMP-2 (gelatinase
A) dan -9 (gelatinase B)) dapat memecah collagen terdenaturasi (gelatins) dan laminin,
dan sejumlah chemokines. MMP-2 juga dapat mengaktifkan MMP-1 dan MMP-9
dengan membelah prodomains mereka. Stromelysins [MMP-3 (stromelysin-1) dan -10
(stromelysin-2)] menurunkan berbagai substrat, termasuk kolagen, fibronektin,
laminin, gelatin, dan kasein, dan dapat membelah prodomain dari sejumlah MMPs
lainnya. Matrilysins [MMP-7 (matrilysin-1) dan -26 (matri-lisin-2)] yang ditandai
dengan kurangnya domain hemopeksin. MMP-7 mendegradasi tidak hanya komponen
ECM tetapi juga sejumlah besar molekul permukaan sel, seperti E-cadherin dan proα-
defensin. MMP-26 berisi cysteine switch yang unik di antara MMPs, protein ini
mencerna sejumlah protein ECM dan memiliki peran dalam aktivasi MMP-9 .
Membran-jenis MMPs (MT-MMPs, MMP-14, -15, -16, -17, -24, -25 dan, juga disebut-
MT1, MT2-, MT3-, MT4-, MT5-, dan MT6-MMP ) secara struktural mirip dengan
kelas-kelas lain dari MMPs tetapi melekat pada bagian luar membran sel oleh salah
satu dari dua mekanisme. MMP-14, -15, -16, -24 dan mengandung domain
transmembrane dan short cytoplasmic tail , sedangkan MMP-17 dan -25 melekat pada
membran sel dengan residu dari glycosylphosphatidylinositol. Tidak seperti pada
MMPs terlarut, MT-MMPs menghasilkan perbedaan signifikan dalam inhibisi oleh
TIMPs; TIMP-1, yang tidak menghambat MMP-14, -16, -24. MMPs yang tersisa, yang
tidak mudah masuk ke dalam salah satu kategori di atas, adalah biasanya dinyatakan
dalam jaringan tunggal atau jenis sel, atau disajikan hanya selama peristiwa tertentu,
Kelompok ini, sering disebut sebagai "MMPs lainnya," termasuk MMP-11, -12, -19, -
20, -21, -22,-23a, 23b-, dan -28.2,13

2.2 Peran Matriks Metaloproteinase dalam Patofisiologi Ginjal

Ekspresi spasial dari MMPs dan TIMPs di ginja, kompleks dan belum
sepenuhnya diidentifikasi. Namun, MMP-2, -3, -9, -13, -14, -24, -25, -27, -28 dan
TIMP-1, -2, dan -3 semuanya diekspresikan pada ginjal . MMP-2 diekspresikan dalam
ductus colectivus pada kelinci , pada glomerulus dan tubulus proksimal tikus, dan di
proksimal dan tubulus distal pada monyet. MMP-3 tidak terdeteksi dalam tubulus
proksimal tikus, tetapi diekspresikan pada tubulus proksimal dan distal dari monyet,
serta dalam glomerulus dan beberapa sel epitel tubular pada manusia. Ekspresi MMP-
9 tampaknya hanya terbatas pada glomerulus, meskipun ada laporan mengenai ekspresi
di proksimal dan tubulus distal dari monyet, dan dalam ductus colectivus pada kelinci.
MMP-13 dan -14 adalah terlokalisir di glomerulus di tikus, namun, studi ini hanya
menyelidiki ekspresi mRNA dalam glomeruli terisolasi dan tidak menyelidiki ekspresi
sepanjang seluruh nefron. MMP-14 juga diekspresikan pada tubulus distal dalam
model tikus penyakit polikistik ginjal (PKD). MMP-7 tidak terdeteksi pada epitel
tubular ginjal manusia normal, tetapi secara signifikan diregulasi dalam tubulus distal
di sejumlah keadaan patologis pada tikus dan manusia. MMP-24 juga diekspresikan
dalam sepanjang sel epitel tubular nefron ginjal manusia.2,13

2.2 Peran Matriks Metaloproteinase dalam Cedera Ginjal Akut

Lebih dari satu dekade yang lalu, Bonventre mendalilkan peran proteolisis sel
tubular selama iskemia-reperfusi pada cedera akut ginjal. Meskipun analisis rinci dari
proteinases selama cedera ginjal akut agak terbatas, peran MMPs yang muncul,
terutama cedera iskemia-reperfusi. Meskipun 30 mg / kg BB-94, inhibitor MMP
spektrum yang luas, tidak menipiskan peningkatan kreatinin serum diasosiasikan
dengan cedera iskemia-reperfusi, dosis yang sama secara signifikan melemahkan
proteinuria dalam model eksperimental akut penolakan allograft ginjal. MMP-9
meningkat pada reaksi penolakan, sedangkan kadar MMP-2 mengalami penurunan,
hal ini menyerupai dengan laporan lainnya yakni peningkatan proMMP-2 tetapi
penurunan active- MMP-2 selama reaksi penolakan . Menariknya, peningkatan
proMMP-1 terlihat dalam studi dari 30 pasien manusia dengan penolakan transplantasi
akut . Peran MMPs pada cedera iskemia-reperfusi didukung oleh beberapa studi,
termasuk temuan bahwa MMP-2 dan -9 meningkat pada tubulus ginjal dan interstitium
setelah 1-3 hari, setelah reperfusi 52 menit iskemia pada tikus. Pada tikus, 30 menit
dari iskemia dan 60 menit reperfusi dikaitkan dengan peningkatan ekspresi MMP-2
dan -9 dan TIMP-2 di glomeruli, dan penurunan TIMP-1. Degradasi protein pada tight
junction zonula occludens-1 di glomerulus itu terkait dengan peningkatan aktivitas
MMP-9. Dalam model in vitro cedera iskemik, laboratorium kami telah menunjukkan
bahwa cadherin dapat membelah sel epitel tubular diperantarai oleh MMPs, khususnya
MMP-14.2,13

Data terbaru juga menunjukkan peran MMPs dalam cedera endotel selama
cedera iskemia-reperfusi. Setelah iskemia-reperfusi, peningkatan MMP-9 aktivitas
dikaitkan dengan penurunan occludin dalam sel endotel, yang ditandai dengan
peningkatan permeabilitas pembuluh darah. Hipotesis ini didukung oleh temuan bahwa
minocycline, inhibitor tetrasiklin MMP, dan ABT-518, inhibitor spesifik MMP-2 dan
-9. Secara keseluruhan, data ini mendukung hipotesis bahwa MMPs dapat sebagai
mediasi pada cedera ginjal akut dan terlibat dalam perubahan dalam endotelium
vaskular, glomeruli, dan sel epitel tubular. Molekul adhesi sel telah diidentifikasi
sebagai target penting dari MMP pada beberapa studi ini, sejalan dengan peningkatan
permeabilitas pembuluh darah dan karakteristik permeabilitas tubular pada cedera
ginjal akut.2,13

2.3 Peran Matriks Metaloproteinase dalam Cedera Ginjal Kronis

Glomerulosclerosis/ tubulointerstitial fibrosis. Obstruksi unilateral pada ureter

model telah menyediakan pandangan mengenai mekanisme molekular yang terlibat
pada perkembangan dari renal fibrosis, termasuk dalam hal ini ialah peranan dari
MMPs dan TIMPs. Pada model ini, terdapat peningkatan dini pada ekspresi dan
aktivitas MMP-2 dan penurunan dari aktivitas MMP-1 dan MMP-9, sebagai tambahan,
model ini dikarakteristikan dengan peningkatan ekspresi TIMP, secara spesifik TIMP-
1. Hal yang menarik ialah, TIMP-1 pada tikus tidak mudah mengalami perkembangan
menjadi fibrosis meskipun mengalami obstruksi ureter unilateral, hal ini kemungkinan
disebabkan mekanisme kompensasi dari peningkatan pada TIMP-3. Peran MMPs pada
glomerusclerosis dan fibrosis tubulointerstitial dapat didemonstrasikan pada beberapa
model eksperimental yang lain. Penurunan ekspresi MMP-9 berkorelasi dengan
perkembangan dari fibrosis tubulointerstitial dan glomerulosclerosis pada tikus dan
mencit. Delapan minggu setelah cedera reperfusi pada tikus, kadar gen MMP-2
meningkat, tetapi turun pada minggu ke 16 dan 24. Ketika ekspresi TIMP-1 meningkat
ditemukan. Peningkatan ekspresi TIMP-1 mengikuti cedera iskemia-reperfusi juga
ditemukan pada penelitian Bastille et al. Hasil ini menunjukkan peningkatan turnover
dari ECM setelah cedera, tetapi terdapat penurunan dari degradasi yang diduga
menyebabkan fibrosis tubulointerstitial.2,13

Lebih dari satu dekade lalu, peningkatan ekspresi TIMP-1 dan -2 yang
ditemukan terkait dengan glomerulosklerosis pada manusia. Kadar TIMP-1pada urine
meningkat pada pasien dengan CKD (n 54) vs kontrol (n 176). Ekspresi dari MMP-13
dan -14 meningkat pada peradangan ginjal kronis dan / atau fibrosis pada ginjal
manusia . Contoh darah dari 60 pasien CKD memiliki peningkatan MMP-2 dan
penurunan aktivitas MMP-9 dibandingkan dengan 40 kontrol, peningkatan konsentrasi
serum kreatinin berkorelasi dengan ekspresi MMP-2 dan berkorelasi terbalik dengan
ekspresi MMP-9. Kontribusi relatif dari ginjal, serta sistem selular / organ lain,
terhadap perubabahan ekspresi MMP baik dalam plasma dan urin pada saat ini masih
tidak jelas.2,13

Renal Carcinoma

Hubungan antara RCC dan overekspresi dari MMPs menunjukan bahwa ketika
ratio dari MMP-2 dan -9 terhadap TIMP-1 dan -2, terjadi peningkatan para RCC. Sejak
diketemukan hal ini, RCC dihubungkan dengan overekspresi dari MMP-14, -15, dan -
16 dan MMP-1,-2, -3 dan -9.13

2.4 Definisi EMMPRIN

Extracellular matrix metalloproteinase inducer (EMMPRIN) merupakan
protein trans-membran pada permukaan sel yang berfungsi sebagai modulator produksi
MMP melalui fibroblast peritumoral pada lingkungan mikrotumor. EMMPRIN selain
menstimulasi fibroblast untuk menghasilkan MMP juga dapat menginduksi terjadinya
angiogenesis dengan mengatur ekspresi VEGF melalui jalur PI3K-Akt.4 Penelitian
Zheng dkk pada karsinoma gaster menemukan bahwa ekspresi EMMPRIN berkorelasi
dengan ukuran tumor, kedalaman invasi, invasi pembuluh limfe, MMP2, MMP9 dan
VEGF tumor.5 Nakamura dkk yang juga meneliti peran EMMPRIN pada karsinoma
endometrium mendapatkan bahwa ekspresi EMMPRIN yang tinggi secara signifikan
meru-pakan prediktor prognosis yang buruk dengan terjadinya proliferasi sel, migrasi
dan invasi melalui TGF-β, EGF, VEGF, MMP-2, MMP-9 dan peningkatan ekspresi
SNAIL (protein regulator EMT) serta penurunan ekspresi E-cadherin.6

2.5 Insiden

Insidensi KSGSJ terjadi pada pasien berusia di atas 40 tahun sebanyak 75%,
dan pria dua kali lebih sering dibandingkan wanita. Hal ini sesuai dengan WHO dan
EAU guidelines on renal cell carcinoma, yaitu insidensi KSG meningkat setelah usia
40 tahun dan predominan pada pria dengan perbandingan 2-3:1.1,3

2.6 Patogenesis

Extracellular matrix metalloproteinase inducer (EMMPRIN) yang

berhubungan langsung dengan proses invasi dan metastasis, dengan merangsang sel
tumor dan fibroblast peritumoral untuk mensekresi MMP, sehingga terjadi degradasi
matriks ekstraselular yang luas. EMMPRIN memfasilitasi MMP-dependent dan
independent angiogenesis.7 Penelitian Zhu dkk menyimpulkan bahwa ekspresi
EMMPRIN penting dalam pertumbuhan, invasi dan meta-stasis sel hepatocellular
carcinoma melalui modulasi produksi MMP.8 Penelitian Tian dkk pada astrocytic
glioma juga menyimpulkan bahwa ekspresi EMMPRIN berkontribusi dalam proses
invasi dan metastasis. Penelitian menge-nai peran EMMPRIN juga dilakukan oleh
Adithi dkk pada invasif Retinoblastoma yang menyimpulkan bahwa EMMPRIN
berperan dalam MMP-2 upregulation. EMMPRIN mendukung EMT melalui aktivasi
MMP pada proses invasi dan progresi sel-sel tumor oral squamous cell carcinoma.9
Bougatef dkk yang meneliti eks-presi EMMPRIN pada melanoma maligna
menemukan bahwa EMMPRIN meningkatkan regulasi VEGFR-2 melalui HIF-2α
yang meng-akibatkan peningkatan proliferasi dan migrasi sel.10 Penelitian Zhou dkk
pada pasien osteo-sarkoma menemukan bahwa peningkatan eks-presi VEGF
mempunyai korelasi yang kuat dengan peningkatan ekspresi EMMPRIN dan
menyimpulkan bahwa kombinasi ekspresi VEGF dan EMMPRIN secara signifikan
mempengaruhi overall survival dan disease-free survival sehingga dapat memprediksi
survival yang buruk pada pasien osteosarkoma.11 Pada urothelial carcinoma,
EMMPRIN membantu terjadinya invasi dengan mempengaruhi sekresi MMP2,
MMP9, MMP14 dan VEGF.9
Peran EMMPRIN diperkuat dengan interaksinya dengan protein lain seperti
cyclo-philins (CyP), monocarboxylate transporters (MCT) dan integrin.9,10
Cyclophilins A (CypA) berperan dalam induksi MMP, adhesi, migrasi dan
berhubungan dengan jalur sinyal Akt, ERK1/2, MAPK dan NF-KB. Sedangkan MCT
berperan dalam proses glikolisis dan meta-bolisme laktat yang penting dalam menjaga
keseimbangan pH. Zhang dkk menemukan bahwa ekspresi EMMPRIN dalam
hubungannya dengan MCT1 dan MCT4 mempengaruhi invasi dan metastasis serta
kemosensitivitas pada sel kanker serviks.9

2.7 Prosedur Pemeriksaan

Imunoekspresi EMMPRIN adalah gambaran imunoreaktif sel tumor terwarna

coklat pada sitoplasma dan atau membran sel terhadap pulasan imunohistokimia (IHK)
menggu-nakan mouse monoclonal antibody raise against human EMMPRIN dengan
pengenceran 1:250.10
 Gambar 2.1 Ekspresi EMPPRIN10
Penilaian imunoekspresi ini terdiri dari dua nilai yaitu nilai intens positivitas
yang merupakan perhi-tungan kualitatif, dan nilai distribusi positivitas dalam bentuk
perhitungan kuantitatif, sehingga pemeriksaan ini bersifat semikuantitatif berda-sarkan
Remmele imunoreactive score (IRS).10
Tabel 1. Kriteria penilaian imunoreaksi EMMPRIN.10

Skor imunoreaktif kemudian dikategorikan sebagai berikut: Tidak reaktif,

skor=0; rendah, skor=1-3, sedang, skor=4-6; tinggi, skor=>6. Selanjutnya skor
imunoreaktif 4 dijadikan cut off point dalam menentukan nilai positif dan negatif
imunoekspresi EMMPRIN. Sediaan KSGSJ dengan skor imunoreaktif kurang dari 4
dikelom-pokkan menjadi kelompok negatif, sedangkan jika lebih dari 4 termasuk
kelompok positif. Sehingga, kelompok negatif terdiri dari kasus dengan intensitas
warna sama dengan kontrol negatif (tidak reaktif) dan kasus dengan skor rendah,
sedangkan kelompok positif terdiri dari kasus-kasus dengan skor sedang dan tinggi. 10
2.8 Penatalaksanaan

Puluhan faktor angiogenik dan sitokin adalah diekspresikan berlebih pada

banyak tipe tumor. Diantaranya faktor angiogenik, keluarga VEGF telah menjadi fokus
utama dalam penelitian tumor angiogenesis, dan agen yang selektif menargetkan sistem
VEGF / VEGFR, seperti sunitinib, sorafenib, dan bevacizumab, telah menunjukkan
aktivitas yang menjanjikan secara klinis uji coba dan telah disetujui untuk digunakan
pada kanker dengan indikasi tertentu. Namun, angiogenesis tergantung pada beberapa
faktor, dan ketika aktivitas satu faktor angiogenik seperti VEGF ditekan, ekspresi
angiogenik lainnya muncul. bFGF adalah salah satu faktor angiogenesis utama pada
kanker manusia, dan bukti eksperimental menunjukkan bahwa resistensi obat terhadap
blokade VEGF mungkin menyebabkan reaktivasi angiogenesis yang dipicu oleh sistem
bFGFR. Upregulasi sistem ini merupakan salah satu dari mekanisme untuk mengatasi
terapi anti-VEGF pada pengobatan kanker.14

EMMPRIN dilaporkan meningkatkan proses angiogenesis terutama

meningkatkan ekspresi dari VEGF. Dalam penelitian ini, kami mengevaluasi ekspresi
VEGF dan bFGF dalam garis sel RCC. Efek siRNA EMMPRIN pada VEGF dan
ekspresi gen bFGF dianalisis di tingkat mRNA. Tingkat mRNA bFGF berkurang
sebesar 36% dalam sel 786-O dan sebesar 43% dalam sel OUR10, tetapi tingkat mRNA
VEGF tidak berkurang EMRPRIN siRNA, menunjukkan bahwa EMMPRIN bekerja
pada VEGF.14

Multidrug resisten merupakan penyebab penting dari kegagalan pengobatan

dan kematian. EMMPRIN dilaporkan terlibat dalam resistensi multi-sel sel kanker
melalui aktivasi hyaluronan-mediated dengan sinyal ErbB2 dan jalur aktivitas survival
sel. Bo Wang et al. melaporkan bahwa RNAi-mediated EMMPRIN meningkatkan
sensitivitas tumor terhadap cisplatin di garis sel kanker lambung manusia. Baru-baru
ini, sunitinib adalah disetujui untuk digunakan dalam mRCC, dan penggunaan sunitinib
terbukti memiliki manfaat bertahan hidup. Namun kebanyakan pasien yang diobati
dengan sunitinib akhirnya mengembangkan resistensi dan mengalami perkembangan
penyakit. Dalam penelitian diselidiki apakah EMMPRIN mempengaruhi resistensi
terhadap sunitinib dalam RCC. Data klinis menunjukkan bahwa setelah terapi
sunitinib, RCC memiliki skor EMMPRIN yang lebih tinggi, dan sel RCC yang resistan
terhadap sunitinib juga menyatakan lebih banyak EMMPRIN. EMMPRIN
diekspresikan secara berlebihan pada sel lebih resisten terhadap sunitinib.15
 BAB 3
KESIMPULAN

Karsinoma sel ginjal subtipe sel jernih (KSGSJ) merupakan keganasan epitelial
terbanyak dari seluruh kejadian karsinoma sel ginjal, yang insidensinya menunjukkan
peningkatan, dengan angka mortalitas yang masih tinggi. Prognosis KSGSJ akan
menurun pada kasus-kasus yang telah bermetastasis.
Tingkat ekspresi EMMPRIN pada pasien RCC dikaitkan dengan fitur klinis,
tingkat angiogenesis, dan prognosa. EMMPRIN dalam sel RCC secara signifikan
mengurangi VEGF, bFGF, dan MCT1 dan mengaktifkan ERK ekspresi, proliferasi,
dan invasi dalam garis sel RCC. Secara in vivo, overekspresi EMMPRIN mempercepat
pertumbuhan tumor dan aktivitas angiogenesis. Selain itu, ekspresi berlebih
EMMPRIN menyebabkan resistensi sunitinib, dan pengobatan dengan sunitinib secara
efektif memilih sel RCC yang memproduksi EMMPRIN berlebih. Angiogenesis sangat
penting untuk perkembangan dan metastasis tumor ganas, dan derajat angiogenesis
telah dilaporkan untuk memprediksi perkembangan dan kelangsungan hidup beberapa
orang serta berbagai tipe karsinoma.
RCC adalah kanker ginjal yang paling umum dan merupakan salah satu tumor
padat paling vaskularisasi. Di beberapa tahun terakhir, TKI dan inhibitor mTOR
menargetkan angiogenesis telah digunakan secara klinis. Namun, opsi terapi ini hanya
sementara, dan perkembangan tumor akan terjadi pada kebanyakan pasien karena
kemoresisten. Karena itu ada kebutuhan mendesak untuk mengembangkan agen
sistemik baru. EMMPRIN, awalnya diidentifikasi sebagai protein permukaan sel
superfamili imunoglobulin, sangat diekspresikan pada permukaan berbagai sel tumor.
Ekspresi EMMPRIN yang berlebihan pada jaringan kanker telah dilaporkan
berhubungan dengan prognosis buruk pada pasien yang mengalami kanker.
EMMPRIN juga terkait dengan tingkat tumor, stadium T, dan stadium AJCC dan
secara signifikan lebih tinggi pada tumor dengan metastasis daripada pada mereka yang
tidak mengalami metastasis.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Grignon DJ, JN E, SM B, H M. Clear cell renal cell carcinoma. Dalam: Eble

JN SG, Epstein JI, Sesterhenn IA, editor. WHO classification of tumours
pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital
organs. Edisi. Lyon: IARC Press; 2004. hal. 9-25.
2. MacLennan GCL. Neoplasma of the kidney. Dalam: Bostwick DG, Cheng L,
editors. Urologic Surgical Pathology. Edisi. USA: Mosby Elsevier; 2008. hal.
82-7.
3. Ljungberg B, Cowan NC, Hanbury DC, Hora M, Kuczyk MA, Merseburger
AS, et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: the 2010 update. Eur Urol.
2010; 58: 398-406.
4. Zucker S, Hymowitz M, Rollo EE, Mann R, Conner CE, Cao J, et al.
Tumorigenic potential of extracellular matrix metallo-proteinase inducer. Am J
Pathol. 2001; 158: 1921-8.
5. Zheng HC, Takahashi H, Murai Y, Cui ZG, Nomoto K, Miwa S, et al.
Upregulated EMMPRIN/CD147 might contribute to growth and angiogenesis
of gastric carcino-ma: a good marker for local invasion and prognosis. British
J Cancer. 2006;95:1371-8.
6. Nakamura K, Kodama J, Hongo A, Hiramatsu Y. Role of emmprin in endo-
metrial cancer. BMC Cancer. 2012; 12: 191.
7. Sato M, Nakai Y, Nakata W, Yoshida T, Hatano K, Kawashima A, et al.
EMMPRIN promotes angiogenesis, proliferation invasion and resistance to
sunitinib in renal cell carcinoma, and its level predicts patient outcome. PloS
one. 2013; 8(9): e74313.
8. Zhu S, Li Y, Zhang Y, Wang X, Gong L, Han X, Yao L, Lan M, Zhang W.
Expression and clinical implications of HAb18G/CD147 in hepatocellular
carcinoma. Hepatol Res. 2014 doi: 10.1111/hepr.12320.
9. Xiong L, Edwards CK, 3rd, Zhou L. The biological function and clinical
utilization of CD147 in human diseases: a review of the current scientific
literature. Int J Mol Sci. 2014; 15: 17411-41.
10. Bougatef F, Menashi S, Khayati F, Naimi B, Porcher R, Podgorniak MP, et al.
EMMPRIN promotes melanoma cells malignant properties through a HIF-
2alpha mediated up-regulation of VEGF-receptor-2. PloS One. 2010; 5:
e12265.
11. Zhou Q, Zhu Y, Deng Z, Long H, Zhang S, Chen X. VEGF and EMMPRIN
expression correlates with survival of patients with osteosarcoma. Surg Oncol.
2011; 20: 13-9.
12. Lin F. Expression profiles of somatostatin receptor subtypes in active and
“silent” corticotroph cell, “silent” gonadotroph cell and null cell adenomas.
2012. [Disertasi] Frankfurt, Jerman: Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg (FAU), Medizinische Fakultät;
13. Mbeunkui F, Johann DJ, Jr. Cancer and the Tumor Microenvironment: a review
of an essential relationship. Cancer Chemother Pharmacol. 2009; 63: 571-82.
14. Brower V (2009) Antiangiogenesis research is booming, as questions and
studies proliferate. J Natl Cancer Inst 101: 780-781. doi:10.1093/ jnci/djp150.
PubMed: 19470957.
15. Wang B, Xu YF, He BS, Pan YQ, Zhang LR et al. RNAimediated silencing of
CD147 inhibits tumor cell proliferation, invasion and increases
chemosensitivity to cisplatin in SGC7901 cells in vitro. 2010. J Exp Clin
Cancer Res 29: 61.