KELOMPOK

3
Hubungan
Struktur dan
Aktivitas
Obat
Diabetes Mellitus
Oral
Pengertian
Diabetes
Mellitus
 Pengertian DM

• Diabetes melitus merupakan sekumpulan gangguan metabolisme yang ditandai

oleh kondisi hiperglikemia yang berhubungan dengan abnormalitas
metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein

• DM disebabkan oleh gangguan sekresi insulin, sensitivitas reseptor insulin,

atau keduanya.

• Kondisi hiperglikemia pada pasien DM dapat menyebabkan kerusakan jangka

panjang, disfungsi, dan kegagalan beberapa organ penting, terutama mata,
ginjal, saraf, jantung, dan pembuluh darah
Klasifikasi
Diabetes
Mellitus
 Klasifikasi DM

DM tipe 1 DM tipe 2

Umumnya masa kanak-kanak dan remaja, Pada usia

Mula muncul walaupun ada juga pada masa dewasa < 40 tahun tua,umumnya
> 40 tahun

Keadaan klinis
Berat Ringan
saat diagnosis

Kadar insulin
Randah, tak ada Cukup tinggi, normal
darah

Berat badan Biasanya kurus Gemuk atau normal

Pengelolaan Terapi insulin, diet, Diet, olahraga,

yang olahraga hipoglikemik oral
disarankan
 Pendahuluan
Obat Anti
Diabetes Mellitus
 Obat Antidiabetes Oral

• Obat antidiabetes (hipoglikemik) oral adalah senyawa yang dapat menurunkan

kadar gula darah dan diberikan secara oral

• Obat antidiabetes oral dapat berbentuk tablet dan sering disebut sebagai tablet
oral antidiabetes (OAD)

• Tablet OAD (Oral Antidiabets), sejak1935 telah dicoba khasiatnya selama 20

tahun untuk menurunkan kadar glukosa darah, yang akhirnya pada tahun1954
mulai dicoba oleh Franke dan Fucbs pada manusia untuk mengobati DM
 Lanjutan

• OAD ini sangat membantu pada DM tipe 2 dengan pankreas yang masih
mampu mensekresi insulin digunakan terutama untuk DM tipe 2 ( DM tipe 1
masih tergantung dengan penggunaan insulin)

• Disukai karena :

 digunakan dalam jangka waktu yang panjang

 bila digunakan penyuntikan, pasien merasa sakit dan reaksi cepat. Hal ini dapat
membahayakan bila terjadi kesalahan bahaya hipoglikemik.

• Preparat - preparat :

 Insulin secretagogue I (Sulfonilurea)

 terbagi2 : Generasi I dan Generasi II

 Lanjutan

• Preparat-preparat relative baru sebagai alternatif mulai digunakan di klinik.

- Meglitinide (Secretagogue ke II )

- Thiazolipinedione

- Penghambat glukosidase – Alfa

• Golongan Sulfonilurea dan Golongan Biguanide yang kebanyakan beredar di

Indonesia. Sekarang ini untuk Sulfonilurea kebanyakan digunakan adalah
OAD dari Generasi II.
 Lanjutan
Golongan Generasi Nama generik Nama dagang Dosis

S I Chlorpropamide Diabenese 100-500

U Tolbutamine Rastinon/Orinase 1500-3000
L Carbutamine Nadisan 500-1500
F Acetohexamide Dymelor 150-1500
O Tolazamide Tolinase 100-750
N Glycodiazine Glymidine 500-1500
I II Glibenclamide Euglucon/Daonil 2.5-15
L Gliclazide Diamicron 80-320
U Gliquidone Glurenorm 15-120
R Glipizide Glibinase/Minidiab 2.5-40
E Glibornuride Glutri 12.5-100
A Glisoxepide Pro-Diaban 2-16
Ciglitazon -

B Phenformin DBI/Dibotin 50 –150

I
G Merformin Glucophage/ biguanil 50 –1500
U
A Buformin Silubin
N 30 –300
I
D
E
Sulfonilurea
 Sulfonilurea
O

H
R SO2 HN C N R'

• R = gugus alifatik ( asetil, amino, kloro, metil, metiltio, dan trifluoro metil),
yang berpengaruh terhadap masa kerja obat dan meningkatkan aktivitas
hipoglikemik. Bila R adalah gugus β-aril karbokamidoetil (Ar-CONH-CH2-
CH2-), seperti pada glibenklamid dan glipizid, senyawa ini mempunyai
aktivitas lebih besar bila dibanding senyawa awal. Ini merupakan antidiabetes
oral generasi kedua. Diduga hal ini disebabkan oleh fungsi jarak khas antara N
substituen dengan atom N sulfonamida sehingga interaksi obat reseptor lebih
serasi
 Farmakokinetik

• Absorpsi diusus baik (dapat pemberian peroral), kemudian menyebar keseluruh

cairan extrasel

• Dalam plasma terikat dengan protein plasma (terutama Albumin 70 - 99%);

sebagian dalam bentuk bebas

• Mula kerja dan lama kerja bervariasi untuk setiap sediaan; t ½ plasma berkisar
umumnya 4-5 jam untuk Glibenklamid, antolazamid 6-7 jam, klorpropamid
lebih dari 30 jam

• Dosis tinggi dapat menghambat penghancuran insulin oleh hati

 Klasifikasi Sulfonilurea
OAD Nama generik Nama dagang

Jenis I Tolbutamide Artosin,

Short-acting @ 500 mg Rastinon

Jenis II 1. Glibenclamide Euglucon

Intermediate @ 5 mg Daonil
2. Gliclazide Diamicron
@ 80 mg Glurenorm
3. Gliquidone Minidiab
@ 30 mg
4. Glipizide
@ 5 mg

Jenis III Chlorpropamide Diabenese

Long-Acting @ 250 mg
 Contoh Obatnya

1. Chlorpropamide (Diabenese)
Cl

N NH2

O
chlorprolamide
log P = -0,31

100 atau 250 mg per tablet, dosis : 100 – 500 mg/hari.

Sifat khususnya:

• Diserap seluruhnya melalui ginjal, karena itu lebih baik jangan memberi
chlorpropamide bila ada gangguan faal ginjal;

• Mempunyai sifat retensi natrium, karena itu hati – hati pada DM dengan
hipertensi pada pemberian jangka panjang
 Lanjutan

2. Tolbutamide (Rastinon)

O
O S
O
NH

NH

Tolbutamide
log P = 2,13

• Dosis awal oral : 500 mg 1-2 dd.

• Diserap secara cepat dalam seluran cerna, kadar obat dalam darah minimum
dicapai setelah 5-8 jam

• Tolbutamide cepat mengalami oksidasi pada gugs p-metil menjadi gugus

karboksilat yang tidak aktif.
 Lanjutan

3. Gliclazide (Diamicron)

• Dosis : 40 – 80 mg / hari .
• Sifat khususnya:
(1) Mempunyai efek hipoglikemik sedang, kerjanya “landai” (smooth), sehingga
jarang menimbulkan hipoglikemik;
(2) Mempunyai sifat antiagregasi trombosit yang nyata, sehingga tepat bila
digunakan pada DM tipe II yang sudah mempunyai penyulitan giopati
diabetik;
(3) Dalam batas tertentu, masih dapat digunakan pada kasus – kasus dengan
gangguan faal hati dan atau ginjal.
 Lanjutan

4. Glibenklamide (Euglucon/ Daonil)

• Dosis : 2,5 mg / hari. Dosis maksimum 10 mg / hari

• Sifat khususnya :
(1) Mempunyai sifat hipoglikemik yang kuat, sehingga para penderita harus
selalu diingatkan jangan sampai melewatkan jadwal makannya; efek
hipoglikemik bertambah bila diberikan sebelum makan;
(2) Juga mempunyai efek antiagregasi trombosit;
(3) Dalam batas – batas tertentu masih dapat diberikan pada penderita dengan
kelainan faal hati dan atau ginjal.
 Lanjutan

5. Glipizid (Minidiab)
H H O
N N
S

O O
H
N N

O
N
glipizide
log P = 1,86

• Dosis : 2,5 - 5 mg / hari. Maksimum 15 mg / hari

• Sifat khususnya:
(1) Menekan produksi glukosa oleh hati;
(2) Meningkatkan jumlah reseptor;
(3) Juga berpengaruh pada tingkat pasca reseptor
 Lanjutan

5. Glipizid (Minidiab)
H H O
N N
S

O O
H
N N

O
N
glipizide
log P = 1,86

• Dosis : 2,5 - 5 mg / hari. Maksimum 15 mg / hari

• Sifat khususnya:
(1) Menekan produksi glukosa oleh hati;
(2) Meningkatkan jumlah reseptor;
(3) Juga berpengaruh pada tingkat pasca reseptor
 Lanjutan

6. Gliquidone (Glurenorm)

• Dosis : 15 – 30 mg / hari. Maksimum 90 mg / hari

• Sifat khususnya:
(1) Mempunyai sifat hipoglikemik yang sedang, kerjanya “landai” (smooth),
sehingga jarang menimbulkan hipoglikemia;
(2) Hampir seluruhnya dieksresi melalui empedu kemudian dikeluarkan ke usus,
sehingga aman bila diberikan pada DM dengan kelainan faal hati dan atau
ginjal yang agak berat.
 Kontra Indikasi

• Pada pasien DM dengan: Disfungsi hati, ginjal endokrin, gizi buruk,

alkoholisme akut & pasien yang mendapat diuretik tiazid.

• Efek potensiasi : meningkatkan keadaan Hipoglikemik dengan penggunaan

bersama preparat – praparat : Sulfonamid, Propanolol, Salisilat, Clofibrat,
Fenilbutazon, Probenesid, Dikumarol, Kloramfenikol, Mono Amino Oksidase
Inhibitor, Alkohol.
 Efek Samping

• Seperti sediaan – sedian lain sering dilaporkan : rasa tidak enak, sakit perut;
Gangguan saluran cerna (mual, muntah, diare) ; saraf (vertigo, bingung, sakit
kepala, ataksia).
Biguanide
 Biguanide
NH NH

H2N N NH2
H
biguanide
log P = -0,75

• Obat hipoglikemik oral golongan biguanida bekerja langsung pada hati (hepar),
menurunkan produksi glukosa hati. Senyawa-senyawa golongan biguanida
tidak merangsang sekresi insulin, dan hampir tidak pernah menyebabkan
hipoglikemia.
• Satu-satunya senyawa biguanida yang masih dipakai sebagai obat
hipoglikemik oral saat ini adalah metformin. Metformin masih banyak dipakai
di beberapa negara termasuk Indonesia, karena frekuensi terjadinya asidosis
laktat cukup sedikit asal dosis tidak melebihi 1700 mg/hari dan tidak ada
gangguan fungsi ginjal dan hati.
 Contoh Obatnya
1. Metformin H
N N NH2

NH NH
metformin
log P = 0,15

• Metformin mempunyai t ½ : 1,5 - 3 jam, tak terikat protein plasma, tidak

dimetabolisme, dan dieksresi oleh ginjal sebagai senyawa aktif.

• Kerjanya pada glukoneogenesis dihati, metformin di duga mengganggu

ambilan asam laktat oleh hati.

• Pada pasien insufisiensi ginjal dapat terjadi akumulasi Metformin, sehingga

meningkatkan risiko Asidosis Laktat

• Jarang berinteraksi dengan obat lain dan tak menimbulkan resistensi

 Lanjutan

2. Buformin

khasiat 5x lebih dari Metformin, sifatnya banyak kesamaan dengan

metformin, t ½ lebih kurang 3 jam, dieksresi utuh melalui ginjal.

3. Fenformin

khasiat 20 x lebih dari metformin tetapi lebih toksik; resorpsi perlahan &
tidak lengkap, dihati mengalami Biotransformasi, dieksresi melalui ginjal
 Kontra Indikasi

• Sediaan biguanida tidak boleh diberikan pada penderita gangguan fungsi hepar,
gangguan fungsi ginjal, penyakit jantung kongesif dan wanita hamil. Pada
keadaan gawat juga sebaiknya tidak diberikan biguanida.
 Efek Samping

• Efek samping yang sering terjadi adalah nausea, muntah, kadang-kadang diare,
dan dapat menyebabkan asidosis laktat
Meglitinide
 Meglitinide
CH3 O

H3C O OH

N O
H

N CH3

log P = 5,19

• Kinetik : Mula kerja obat sangat cepat dengan konsentrasi dan efek puncak +1
jam setelah pemberian, klirens dihati dan t ½ plasma 1 jam masa kerjannya
singkat (4-5 jam).

• Derifat sekret agoginsulin yang baru ini oleh FDA (1998) disetujui untuk
penggunaan klinis (dikenal sebagai Repaglinide).

• Merupakan indikasi: untuk mengontrol perjalanan glukosa pasca–prandial.

Obat ini digunakan obat tepat sebelum makan kemudian akan makan.
TIAZOLIDINEDI
ONE
 TIAZOLIDINEDIONE

S
O

N
H O
thiazolidinedione
log P = -0,28

• Preparat yang beredar dipasaran Rosiglitazone & Proglitazon disetujui

digunakan pada tahun 1999 disetujui digunakan pada DM Tipe 2 sebagai
monoterapi atau dikombinasi dengan Biguanide;

• Troglitazone terbukti berhubungan dengan terjadinya kerusakan hati

idiosinkratis yang rendah tetapi bermakna.

• Merupakan OAD baru ini dikenalkan dengan kerja meningkatkan sensivitas

insulin terhadap jaringan sasaran.
 PENGHAMBAT
GLUCOSIDASE –
ALFA
 PENGHAMBAT
GLUCOSIDASE – ALFA

• Merupakan penghambat kompetitif glukosidase usus dan memodulasi

pencernaan pasca prandial dan absorpsi zat tepung disakarida.
• Sasaran Acarbose & Miglitol adalah Glucosidase–A (Sucrase, Maltase,
Glycoamylase, Dextranase, dan isomaltase) hanya miglitol & memiliki sedikit
efek pada amylase :
A hanya pada Acarbose atau glukosidase
B hanya miglitol)
• Akibat klinis pada hambatan enzim, meminimalkan Pencernaan pada usus
bagian atas dan menunda Pencernaan (dan juga absorpsi) zat tepung dan
Disakarida yang masuk pada usus kecil bagian distal Sehingga menurunkan
glikemik setelah makan Sebanyak 45 - 60 mg/dl, dan menciptakan suatu efek
Hemat insulin.