TEXT BOOK READING

APOPTOSIS DI NEUROLOGI

Oleh : Mohamad Fakih

Moderator : Dr. dr. Retnaningsih, Sp. S(K)-KIC

 Apoptosis

Definisi Apoptosis

Apoptosis adalah kematian sel terprogram intrinsik yang

memastikan perkembangan yang baik dengan
mempertahankan homeostasis jaringan dan pemeliharaan
organisme melalui eliminasi sel yang tidak diinginkan atau
terinveksi virus
• Jalur pensinyalan reseptor Fas menggunakan motif protein sitoplasmik yang
disebut dengan death domain (DD) pada reseptor dan adaptor protein
tertentu.

• Bukti terbaru menunjukkan bahwa caspase-8 membelah Bid, keluarga protein

Bcl-2 yang mengatur integritas mitokondria dalam pola yang kemudian
mengaktivasi kaskade apoptosis
Kaskade apoptosis: pemicu, regulator, dan efektor (pengeksekusi).

Berbagai pemicu baik patologis maupun fisiologis (mis. selama

perkembangan normal) dapat mengaktivasi apoptosis.
Berbagai regulator termasuk faktor-faktor yang dapat mengurangi atau
mengamplifikasi sinyal apoptosis, serta sebagai perantara merupakan
partisipan penting dalam jalur apoptosis (mis. p53).
Pengeksekusi menunjukkan bahwa kematian sel ireversibe.
• Mekanisme Apoptosis
 • Apoptosis vs Nekrosis
Apoptosis
kematian sel terpilih secara evolusi yang
terjadi secara aktif, metabolik, dan tersandi
genetik
terjadi di bawah kondisi fisiologis atau
patologis
ditandai dengan blebbing membran,
kromatin tampak sangat terkondensasi serta
aktivasi proses endonukleolitik,
pemecahnya DNA kromosom secara
sekuensial. sel akan menyusut dan
mengalami kondensasi menjadi beberapa
'badan apoptosis' yang terikat pada
membran kecil dan cenderung menjadi
target fagositosi
Mekanisme ini meminimalisir inflamasi
jaringan, menghindari kerusakan sel-sel
tetangga, dan secara efisien mendegradasi
DNA inang (atau virus)
Nekrosis
kematian sel secara pasif, katabolik,
patologis
diperkirakan tidak akan pernah terjadi
dalam kondisi fisiologis
ditandai dengan pembengkakan
mitokondria, pecahnya membran sel dini,
dispersi kromatin, dan destruksi dini
struktur utuh sel
umumnya terjadi sebagai akibat respons
terhadap faktor toksik eksternal seperti
peradangan, iskemik
Selama apoptosis, pengurangan
volume sel, perubahan nukleus
dengan kondensasi kromatin,
marginasi dan fragmentasis diikuti
oleh blebbing dan pecahnya sel yang
intak dan membran nuclear.

Nekrosis ditandai dengan

penambahan volume sel diikuti oleh
pembesaran organel sel termasuk
nukleus, hilangnya integritas
membrane dan pelepasan isi seluler
seperti hydrolase yang mempengaruhi
sel tetangga sehingga menyebabkan
reaksi inflamasi di jaringan sekitarnya
Kelainan dan pathogenesis apoptosis
 Apoptosis dan Iskemik Otak Akut pada Stroke Iskemik

• Stroke iskemik penyakit neurologi yang terjadi karena

tersumbatnya aliran darah ke jaringan otak, disebabkan oleh
sumbatan thrombus atau embolus atau perdarahan karena
rupturnya pembuluh darah, sehingga mengurangi pemberian
oksigen dan glukosa.

• Bekurangnya nutrisi tersebut memicu “kaskade iskemik”,

sebuah seri patofisiologi seperti kurangnya energi,
eksitotoksisitas, stress oksidatif, inflamasi dan apoptosis yang
akhirnya menyebabkan kematian neuron.
• ABI dan kaskade iskemik

Kaskade iskemik di penumbra menyebabkan trauma jaringan

neuron progresif setelah onset ABI.

Penumbra iskemik adalah area jaringan yang tidak bergitu

terdampak di sekitar inti, yang aliran darahnya berkurang
tidak terlalu besar, sehingga membuat penumbra menjadi
zona jaringan aktif secara metabolik tetapi pasif secara
fungsional dan elektrik.

ABI disertai hilangnya glukosa dan oksigen, perubahan

metabolik dan akumulasi produk acid di jaringan otak.
• Menyebabkan terganggunya aktivitas rantai
transport elektron mitokondria, yang menyebabkan
penurunan cepat konsentrasi adenosine triphosphate
(ATP).

• Kejadian pertama yang terjadi pada ABI adalah

terganggunya homeostasis energi dan pompa ion
karena berkurangnya ATP yang menyebabkan
peningkatan ion natrium (Na+), kalsium (Ca2+),
dan kalium (K+) intraseluler.
• Redistribusi ion-ion ini melewati membran plasma
menyebabkan depolarisasi neuron, sehingga terjadi
pelepasan neurotransmitter yang berlebihan, khususnya
glutamat. Glutamat kemudian menginduksi Ca2+
intraseluler berlebihan di neuron karena aktivasi
reseptornya yang berlebihan pula, sehingga memicu
beberapa konsekuensi , seperti terbentuknya radikal bebas,
aktivasi transisi permeabilitas mitokondria dan
eksitotoksisitas neuron.

• Perubahan pada homeostasis seluler ini dapat memicu

nekrosis maupun apoptosis.
• Hubungan antara apoptosis dan ABI
• Bukti menunjukkan bahwa p53, supresor tumor dan faktor
transkripsi, berperan dalam kaskade iskemik dan kerusakan
neuron setelahnya. p53 meningkat dengan cepat pada jaringan
otak iskemik yang menginisiasi apoptosis melalui transkripsi
gen pro-apoptosis seperti BH-3 only protein B-cell lymphoma
2 (Bcl-2) associated X protein (BAX), p53-upregulated
modulator of apoptosis (PUMA), dan NADPH oxidase
activator (NOXA).

• PUMA adalah mediator utama apoptosis dan dapat menjadi

target kunci untuk terapi post-stroke, menunjukkan perannya
dalam supresi tumor, yang dibuktikan dengan gangguan
apoptosis melalui p53 di PUMA tikus.
• Mekanisme Intrinsik Apoptosis pada Iskemik
Otak
• Mekanisme Ekstrinsik Apoptosis pada
Iskemik Otak
• P53 menjadi target yang menjanjikan untuk terapi stroke karena
temuan bahwa p53 knock-out transgenic mengurangi vulnerabilitas
otak terhadap iskemia.

• Tikus heterozigot lebih terlindungi daripada tikus homozigot karena

tidak ada gen p53, tetapi perlindungan lebih besar didapatkan dari
penurunan ekspresi p53, yang sesuai dengan beberapa aksi
bermanfaat p53 dan efek dosis gen.

• Selain itu, p53 mengaktivasi agen anti-apoptosis pada model tikus

dengan iskemik global transien, dimana apoptosis terjadi pada area
I neuron hippocampus (CA1) setelah translokasi mitokondria p53
dan interaksinya dengan Bcl-extra-large (Bcl-xL), yang
menyebabkan pelepasan cyt c.
 Terimakasih dokter.
Mohon arahan dan bimbingannya dokter.