Notulensi

-Kelompok 4 BD-

(1). apa yg dimaksud dengan obat hit to
lead?
• Apakah ini metode atau istilah?
• Adakah contoh obat sehari2 atau yg
sering dikenal dipasaran hasil dr
penemuan obat hit to lead?
💥Pertanyaan kelompok 2💥
Jawaban
Hit to lead itu merupakan salah satu rangkaian dari
proses penemuan obat. Dimana untuk menemukan
obat ada 3 tahapan, yaitu tahap penemuan, tahap
optimisasi, dan tahap pengembangan. Hit to lead ini
berada pada tahapan optimisasi, yaitu merupakan
proses pengembangan hit menjadinlead
menggunakan sintesis kimia organik. Dilakukan
setelah validasi target, pengembangan assay, dan studi
skrining kinerja tingkat tinggi. Digunakan untuk
mencari senyawa menarik yang dapat menunjukan
efektivitas terapi yang menjanjikan
(2). fungsi prediksi metabolisme obat 
• untuk mengevaluasi toksisitas,
• pemilihan dan optimalisasi obat yang akan
dikembangkan,
• mengurangi sumber daya dan untuk sintesis. Jawaban
tapi fokus utama yang menjadi target sekarang celecoxib yang menunjukkan dengan
adalah pemilihan dan optimalisasi obat yang mengganti gugus metil dari gugus 4-
dikembangkan.
metilfenil dengan kelompok
trifluorometil benar benar
1. berikan salah satu contoh obat yang sudah memblokir metil hidroksilasi pleh
diteliti prediksi metabolismenya dalam cyp2c9 yang meningkatkan sifat
rangka untuk fungsi tersebut yaitu dalam metabolisme tanpa kehilangan
rangka optimalisasi, potensi dan selektivitas
2. jelaskan secara singkat pengembangan obat
tersebut!
💥Pertanyaan Kelompok
3💥
(1)
• Mengapa pada fase 1 sering
menyebabkan toksisitas maupun
interaksi obat?
• Apakah ada kaitannya dengan
aktivitas enzim CYP450?
• Jika ada, jelaskan bagaimana
mekanisme terjadinya ketoksisikan
pada fase tersebut.
Jawaban:
Pada metabolisme fase 1, enzim sitokrom P450 yang terutama
terdapat pada retikulum endoplasma hepatosit merupakan enzim
yang paling penting.Dalam retikulum endoplasma, elektron akan
ditransfer dari NADPH ke dalamsitokrom P450 membentuk NADPH-
sitokrom P450 yang bersama sitokrom P450 berinteraksi melakukan
oksidasi. Siklus oksidasi tersebut memerlukan sitokromP450,
sitokrom P450 reduktase, NADPH, dan molekul oksigen. Hasil proses
inimenghasilkan substrat teroksidasi, namun apabila proses ini
terganggu akanterbentuk anion superoksida atau hidrogen peroksida
yang bersifat toksin. Selain itu, toksisitas bisa terjadi karena pada
saat obat dimetabolisme obat menjadi metabolit reaktif yang
menyebabkan terjadinya toksisitas
(2).
Ada beberapa metode yang dapat digunakan
untuk menentukan regioselektivitas, seperti
• metode metabolisme camitro,
• docking, dan
• metode kombinasi.
Nah, jika diketahui bahwa metode docking
menjadi metode terbaik dalam menampilkan
senyawa yang berpontensi menghambat dan
menimbulkan interaksi pada obat-obatan
Untuk metode lain,
1. bagaimana fungsi aplikasinya?
2. bagaimana mengetahui metode yang
paling tepat untuk meprediksikan
metabolisme suatu senyawa obat yang
ingin diteliti?
3. faktor apa saja yg dipertimbangkan agar
metode tersebut tepat atau sesuai?
 Jawaban:
• jadi yang dipaparkan di ppt itu merupakan metode yang digunakan peneliti dalam jurnal tersebut.
• Prediksi stereoselektivitas itu kan berguna dalam penemuan obat terutama untuk proses hit to
lead. Nah penemuan obat sekarang banyak menggunakan teknik komputasi. pada teknik komputasi
ini banyak metode yang digunakan. antara lain:
• - mekanika kuantum dan mekanika molekur yang berfungsi untuk menghitung interaksi antara ligan
dan protein
• - metode penambatan molekular (docking) fungsinya untuk mengidentifikasi dan merancang
molekul kecil dan memprediksi interaksi pada sisi aktif selama proses penemuan obat
menggunakan metode mekanika kuantum dan mekanika molekular
• - simulasi dinamika molekular berfungsi untuk mensimulasi proses dinamika suatu molekul
kompleks yang terjadi pada sistem biologis.
• Untuk pemilihan metodenya juga tergantung dari tujuan penelitiannya apa. namun seringnya dalam
penelitian menggunakan metode kombinasi sehingga informasi yang didapatkan lebih banyak.
• contohnya kombinasi mekanika kuantum dan mekanika molekular yang sangat berguna untuk
menguraikan fenomena antarmuka.
Tambahan Penjelasan
AC
Penjelasan :
• Obat jika ingin berefek secara farmakologis dia harus berikatan (dengan reseptor), ketika dia
berikatan, dia otomatis melalui membran, otomatis harus hidrofobik, setelah berefek dia harus lepas
dan dieksresi, ketika dia tereksresi dia harus lebih polar dari sebelumnya, harus hidrofil.

• Makannya cyp 450 macam2, tergantung obatnya apa, setiap subtipe cyp hanya bisa memetabolisme
struktur obat tertentu, si cyp ini ada di fase I, pada fase I cyp yang akan memetabolisme, tapi dia
baru menjadi bentuk intermediet, kalau dia sederhana, sudah polar, dia bisa langsung dieksresikan,
kecuali yang kompleks, dia melalui fase 2 dulu. Nah, kebanyakan obat melalui fase 2 dulu.
Uji komputasi melihat struktur secara 3
dimensi.
• Obat masuk ke sisi aktif dan berikatan. Obat berikatan terlebih dulu pada sisi aktif enzim
baru akan dimetabolisme. Metabolit yang dihasilkan dari metabolisme itu ada 3:

1. Menjadi LEBIH AKTIF, dari prodrug yang tidak memberikan efek mjd drug, biasanya
senyawa narkotika, cont: kodein dll.

2. Menjadi REAKTIF, ketika metabolitnya menjadi reaktif, bisa nempel di DNA, oksidasi
reaktif, akhirnya DNA bermutasi, karena bermutasi maka akan menyebabkan penyakit,
kanker dll.

3. Menjadi INAKTIF, non-polar, kemudian dapat dieksresikan dari tubuh

BD
Penjelasan :
• cyp sama obat akan berikatan, bentuknya kan tadi yang kayak gunung, yang 3 dimensinya itu nanti ada
di paper, seperti protein, alfa helix, itu adalah gugus aktif yang ada di protein, hit to lead itukan senyawa
yang masuk dalam tubuh yang berikatan dengan protein dalam tubuh kita, itu namanya gugus fungsi
atau farmakofor yang berpengaruh. Jika kita ingin membuat senyawa yang lebih baik, secara komputasi,
senyawanya bisa gerak sendiri, misal arginin dengan isoleusin bergerak, berproses, nempel nggak dia?
kalau tidak berarti senyawa ini tidak bisa untuk memetabolisme obat tersebut, jika tidak bisa maka
perlu dimodifikasi.

• Ada suatu senyawa namanya ap2009 berkhasiat sebagai analgesik, masuk ke penemuan 9penelitian)
Indonesia dari dosen UGM, itu merupakan contoh senyawa yang dimulai dari proses hit to lead.