VITAMIN A

CALISTHA PRISKILA MARPAUNG

PO.62.31.3.18.250
Peran Vitamin A Pada Tulang dan
Perkembangan Embrio
 Efek Vitamin A Pada Metabolisme Tulang
• Gen pada reseptor retinoid seperti RARα, RARß, RARϒ, RXRß bukan RXRϒ) dan salah
satu dari retinoid selular mengikat protein (CRBP-1) sudah dibuktikan kepada
tulang kering tikus dewasa.
• Asam retinoic (dan juga semua trans atau 9-cis) melepaskan mRNA pada RARß dan
gen CRBP-1.
• Pengamatan ini menunjukkan bahwa, pada tulang, vitamin A digunakan melalui
reseptor nukleat oleh gen pengatur target, dan melewati CRBP-1 dengan mengatur
transportasi intraselular vitamin A.
• Efek pengatur vitamin A pada metabolisme tulang menunjukkan suatu kontradiksi.
• Oreffo at all. (1988) mengatakan bahwa retinol dan semua trans asam retinoat
menstimulasi resorpsi tulang melewati efek langsung pada osteoklas.
• Pada sisi yang lain, asam retinoat berperan sebagai penginduksi osteocalcin,
matriks Gla protein, dan protein morfogenetik tulang.
 Akibat Ketidakseimbangan Retinoid Selama
Pembentukan Embrio
• Semua asam retinoa dan juga asam retinoat 9-cis, 4-asam retinoat oxo-semua
trans dan 3,4-didehidro-semua trans asam retinoat, terlibat dalam pembentukan
pola, yaitu perkembangan embrio secara teratur dan spasial.
• Khususnya, retinoid endogenn berperan dalam perkembangan anterior-posterior
poros pusat tubuh dan perkembangan anggota tubuh.
• Konsentrasi asam retinoat dan nuklear reseptor retinoid pada perkembangan
embrio sangat teratur baik secara spasial maupun temporal.
• Pengobatan embrio dengan retinoid eksogen menghasilkan efek teratogenik,
sementara defisiensi vitamin A selama kehamilan mengakibatkan kematian janin
atau kelainan bawaan.
• Setelah pembentukan lapisan jaringan primer pada embriogenesis vertebrata
(gastrulasi), sumbu anterior-posterior dibentuk dengan formasi dari tabung saraf.
• Sel-sel krista neural kranial muncul dari otak belakang berkembang dan
berdiferensiasi untuk membentuk wajah, baik rahang, jaringan periokular, tulang
telinga, timus, septa jantung, dan arteri utamanya.
• banyak gangguan pembentukan yang diakibatkan oleh kelebihan asam
retinoat terjadi pada jaringan yang awalnya dapat dilihat pada
perkembangan tabung saraf.
• Gangguan pembentukan bisa saja timbul melalui induksi prematur
transkripsi gen oleh asam retinoat atau melalui kematian sel krista neural
dengan apoptosis.
• Abnormalitas sering ditemukan pada struktur kraniofasial, pusat sistem
saraf, jantung, dan timus.
• Perkembangan mata adalah organ yang paling sensitif ketika kekurangan
vitamin A. Mata bisa saja sepenuhnya tidak berfungsi atau diameter lensa
dapat berkurang dan sel lensa gagal memanjang dan membentuk sesuatu
yang diperlukan oleh serat kristal.
• Kerusakan kardiovaskular termasuk kegagalan penutupan septum
interventrikular pada jantung.
• Dalam sistem saraf pusat yang sedang berkembang, defisiensi vitamin A
menyebabkan ketidaklengkapan myelensephalon (bagian otak belakang
posterior) dan kegagalan tabung saraf untuk memperpanjang neurit ke
dalam sekelilingnya.
• Perkembangan pada paru-paru, diafragma, dan saluran urinogenital juga
terganggu yang sudah dilaporkan pada hewan.
• Kekurangan vitamin A cukup untuk menyebabkan kelainan morfologis pada
perkembangan embrio manusia dan jarang terjadi cacat fungsional, terutama
paru-paru.
• Ekspresi CRABP-1 mempengaruhi metabolisme asam retinoat dalam sitoplasma
pada diferensiasi sel induk embrionik; semakin tinggi tingkat CRABP-1, semakin
cepat metabolisme asam retinoat menjadi metabolisme tidak aktif.
• Asam retinoat yang tidak segera dimetabolisme bisa saja bergerak menuju
reseptor nuklear dan memulai aktivasi gen responsif yang mengarah kepada
diferensiasi.
• Semakin tinggi tingkat CRABP-1, semakin besar konsentrasi asam retinoat yang
dibutuhkan untuk memulai diferensiasi. Fungsi CRABP-1 pada sel induk embrionik
adalah untuk mengatur konsentrasi asam retinoat intraseluler. Fungsi ini sangat
penting dalam perkembangan embrio dimana kelebihan asam retinoat dapat
mengarah kepada teratogenesis.
 Perkembangan Anterior-Posterior Pada
Sumbu Pusat Tubuh
• Pembentukan pola di sepanjang poros anterior-posterior pusat ditentukan oleh
pola ekspresi gen hox dalam perkembangan embrio.
• Di dalam lokus hox pada kromosom, gen hox disusun dalam penurunan urutan
sensitivitas terhadap asam retinoat dengan arah 3- hingga 5’.
• Gen hox di ujung 3’ dari kluster diekspresikan sebelumnya dalam perkembangan
embrionik dan daerah posterior embrio. Urutan induksi akan sesuai dengan pola
ekspresi gen (anterior menuju posterior) dan akan dipengaruhi oleh konsentrasi
asam retinoat.
 Ekspresi Anggota Tubuh
• Tiga daerah kuncup tungkai yang berkembang telah diidentifikasi sangat
mempengaruhi perkembangan anggota tubuh, yaitu zona aktivasi polarisasi (ZPA),
punggungan ektodermis apikal (AER) dan perkembangan daerahnya.
• ZPA mengatur sumbu anterior-posterior, sedangkan AER diperlukan untuk
pembentukan struktur sepanjang anterior-posterior.
• Zona perkembangan menerima sinyal dari ZPA dan AER dan menerjemahkan
informasi ini menjadi identitas sel yang berbeda.
• Beberapa anggota dari pertumbuhan broblast (FGF) diekspresikan dalam AER dan
dapat dimulai proliferasi mesenkim pada tungkai normal perkembangan.
• Transplantasi mesenkim dari ZPA menghasilkan duplikasi tungkai bersama sumbu
anterior-posterior, properti yang disebut sebagai aktivitas polarisasi.
• Protein yang dilepaskan disebut sonic landak yang telah diidentifikasi sebagai
mediator polarisasi aktivitas pada puncak tungkai.
• Ekspresi sonic landak diatur oleh Hoxb-8, respon utama gen yang ekspresinya
diinduksi oleh asam retinoat.
• Ketika manik yang mengandung retinoat ditempatkan di anterior puncak tungkai,
dapat menyebabkan aktivitas polarisasi dengan menginduksi ZPA yang berdekatan
dengan manik. Efek ini disebabkan oleh ekspresi landak sonic yang diinduksi asam
retinoat, yang terlokalisasi dan tidak meluas di sekitar manik.
Vitamin A Dan Kanker
 Retinoid Dan Apoptosis
• Apoptosis diatur oleh proses kematian sel, yang melibatkan perubahan ekspresi
gen yang berbeda.
• Peran fisiologis apoptosis dalam pencegahan kanker adalah menghilangkan sel-sel
rusak DNA yang sebaliknya akan mereplikasi dan menyebabkan mutasi dan
kemungkinan kanker.
• Asam retinoat menginduksi apoptosis pada banyak jenis sel tumor dan karenanya
retinoid berpotensi untuk digunakan sebagai kemoterapi dan pencegahan kanker.
• Semua trans asam retinoat tampaknya menjadi agen yang paling efektif untuk
pengobatan semua jenis leukimia akut.
• Hubungan antara diferensiasi terminal dan apoptosis dapat memenuhi salah satu
dari:
- retinoid pertama kali menginduksi diferensiasi dan kemudian sel yang
berdiferensiasi mengalami apoptosis;
- retinoid menginduksi diferensiasi dan apoptosis bersamaan;
- retinoid menginduksi apoptosis dalam proses yang tidak tergantung pada
diferensiasi.
 Efek Anti Kanker
• Mayoritas kanker pada manusia muncul pada jaringan epitel yang bergantung
pada retinoid diferensiasi sel normal.
• Penghambatan karsinogen oleh retinoid diberbagai jaringan didokumentasikan.
• Retinoid menekan transformasi maligna sel dalam kultur terlepas dari apakah
transformasi diinduksi oleh radiasi ion atau oleh karsinogen kimia.
• Retinoid adalah inhibitor ester phorbol yang diinduksi oleh tumor.
• Studi lain menunjukkan hubungan antara defisiensi retinoid dan kanker.
• Administrasi farmakologik kronik retinoid dibatasi oleh potensi toksisitas.
• Pada manusia, epidemiologikal tubuh yang signifikan dengan asupan kaya
karotenoid buah-buahan dan sayuran dengan perlindungan dari beberapa jenis
kanker.
• Potensi penggunaan karoten untuk kemo kanker pada manusia tampaknya sangat
signifikan sebagai ß-karoten yang pada dasarnya tidak beracun.
• Namun, data yang diperoleh dari studi eksperimental menggunakan tikus tidak
dapat diekstrapolasi manusia karena kemampuan hewat yang terbatas untuk
menyerap karoten sebagai molekul utuh dan oleh metabolisme yang cepat dari
setiap karotenoid yang diserap.
 Karotenoid Sebagai Antioksidan Biologi

• Efek antikarsinogenk karotenoid, setidaknya sebagian aktivitas antioksidan

keduanya disebabkan oleh dua sifat utama karotenoid:
1. Kemampuan untuk memerangkap radikal bebas peroxyl yang terlibat dalam
peroksidasi lipid; dan
2. Kemampuan untuk menonaktifkan oksigen dengan pendinginan fisik.
• Luas sistem ikatan rangkap dua karotenoid terkonjugasi penting untuk kedua sifat
ini tetapi aktivitas provitamin A tidak relevan.
Defisiensi Vitamin A Dan Toksisitas
 Defisiensi
• Efek klinis kekurangan vitamin A pada orang dewasa biasanya hanya terlihat pada
orang yang dietnya telah ditentukan.
• Tanda awal defisiensi vitamin A adalah kesulitan untuk melihat pada malam hari
yang disebabkan oleh jumlah yang tidak mencukupi ungu visual di retina.
• Dalam hal yang lebih lanjut, sel-sel epitel kulit dan lendir selaput yang melapisi
pernapasan, saluran pencernaan, dan saluran urinogenital berhenti berdiferensiasi
dan kehilangan fungsi sekretori.
• Sel yang tidak berdiferensiasi digepengkan dan bermultiplikasi seiring peningkatan
laju, sel-sel menumpuk satu sama lain dan permukaan menjadi keratin.
• Kondisi ini dapat menimbulkan kerontokan rambut dan kulit kering. Kurangnya
pelindung lendir di mukosa yang terkena mengarah ke peningkatan peningkatan
kerentanan terhadap infeksi.
• Xerophtalmia, suatu penyakit yang mempengaruhi anak-anak, mengarah kepada
keratinisasi konjungtiva yang kemudian menyebar ke kornea yang menyebabkan
ulserasi.
• Keratomalacia yang tidak diobati akan mengarah kepada kebutaan permanen.
 Toksisitas
• Asupan pembentuk vitamin A yang berlebihan menghasilkan gejala toksisitas, baik
akut maupun kronis.
• Dalam kondisi lain, toksisitas ditimbulkan dari konsumsi suplemen dan bukan dari
konsumsi makanan biasa.
• Satu-satunya yang mengandung cukup vitamin A hingga menginduksi toksisitas
pada manusia adalah hati binatang bagian atas rantai makanan panjang, seperti
ikan laut besar dan karnivora.
• Toksisitas akut dihasilkan dari konsumsi makanan atau beberapa dosis vitamin A,
biasanya lebih dari 100 kali konsumsi. Dosis seperti ini menghasilkan berbagai
gejala toksik seperti muntah, sakit kepala parah, pusing, pandangan kabur,
koordinasi otot dan rasa yang tidak enak. Tanda ini biasanya temporal dan
menghilang dalam beberapa hari.
• Pada hipervitaminosis A akut, kelebihan retinol beredar dalam aliran darah dan
tidak terikat pada pengikatan RBP, dan retinol yang tidak terikat mengganggu
integritas membran sel.
• Toksisitas kronis diakibatkan oleh konsumsi berulang selama beberapa minggu
hingga bertahun-tahun dengan dosis berlebihan pada vitamin A yang biasanya
lebih dari 10 kali lipat asupan yang dianjurkan.
• Tanda-tanda toksik adalah sakit kepala, sakit tulang dan sendi, rambut rontok,
hidung berdarah, bibir berdarah, dan kulit pecah mengelupas.
• Setelah menghentikan dosis, sebagian besar pasien pulih sepenuhnya dari
toksisitas. Dosis yang lama pada akhirnya dapat menyebabkan sirosis hati.
• Akibat paling serius dari kelebihan asupan vitamin A adalah sifat teratogenitasnya.
Resorpsi janin, aborsi, dan janin atau bayi cacat adalah efek teratogenik yang paling
serius.
• Asam retinoid, baik sintesis dan alami lebih kuat teratogennya dibandingkan retinol
dan esternya.
• Karoten dalam makanan tidak diketahui beracun, kondisi jinak yang dithkan ketika
tertelan dalam jumlah besar.
• Hiperkarotenosis, adalah suatu kondisi jinak yang ditandai dengan menguningnya
kulit seperti jaundice yang dapat ditimbulkan karena mengonsumsi makanan kaya
akan karoten.
TERIMAKASIH