Koagulan disorder

• Gangguan koagulasi terjadi jika jumlah platelet

menurun, fungsi platelet menurun atau
defisiensi faktor koagulan
• Proses koagulasi diinisiasi dari jalur ekstrinsik
(jaringan terbuka/terekspos karena ada luka)
dan jalur intrinsik (faktor 12 kontak dengan
membran subendotelial)
 mekanisme

• Kerusakan sel
endotelial→pengeluaran PGI2
(prostasiklin anti platelet)→aktivasi
kolagen, von Willebrand factor antiplatelet
(vWf) dengan berikatan dengan
reseptor platelet (GP Ia, GP
Ib)→memicu pelepasan ADP,
TXA2, DAN 5-HT (substansi
agregasi) dan masuk ke dalam Rivaroxaban,
apixaban
platelet yang lain dan menyebabkan
reseptor GP IIb/IIIa berikatan
dengan fibrinogen sehingga terjadi
degranulasi/pembekuan darah
• Degranulasi memicu aktivasi faktor
10a menyebabkan perubahan
Dabigatran
protombin jadi trombin→trombin
mengaktivasi perubahan fibrinogen
jadi fibrin
• Warfarin mempengaruhi faktor 2,7,9,10, dan
protein C dan S (faktor pembekuan darah
tergantung vit.K)
• Heparin mempengaruhi faktor 2,10
• Dabigatran mempengaruhi faktor 2a
• Rivaroxaban, apixaban, endoxaban (10a)
mempengaruhi faktor 10
• Enzim trombolitik, asam aminokaproat
mempengaruhi plasminogen
 Antikoagulan
• Mk: menghambat pembentukan fibrin
a) Indirect thrombin inhibitor
• Berikatan dengan antitrombin sehingga meningkatkan inaktivasi faktor 10a
• Antitrombin menghambat faktor 2a, 9a, dan 10a dengan membentuk ikatan
kompleks. Reaksi ini berlangsung lambat. Namun dengan adanya heparin
reaksinya jadi cepat.
• Obat: unfractioned heparin (UFH), High molecular Heparin (HMW), Low
molecular weight heparin (LMWH), fondaparinux (sintetis heparin yang
mengandung pentasakarida)
• Dosis UFH: inisial 80-100 unit/kg, lanjut infus 15-22 unit/kg/jam. Untuk
profilaksis: 5000 unit/8-12 jam.
• Dosis LMWH (enoxaparin): 2 x 30 mg atau 1 x 40 mg sc (BA dan waktu paruh
lebih tinggi jadi frekuensi pemberiannya lebih jarang dibanding UFH, WMH
• Fondaparinux diberikan sc 1 x 2,5 mg (waktu paruh 15 jam). Digunakan untuk
mencegah dan mengobati VTE
 Monitoring efek samping heparin
• Monitor Aptt untuk pasien yang diberikan UFH
Toksisitas
• Meningkatkan risiko perdarahan dan
menyebabkan stroke hemoragik
• UFH bisa menyebabkan trombositopenia
(kalau LMWH dan fondaparinux jarang terjadi)
• Penggunaan UFH jangka panjang dapat
menyebabkan osteoporosis
 Penanganan efek samping heparin
(perdarahan)
• Menghentikan obat
• Jika perdarahan masih terjadi, diberikan
protamin sulfat (100 unit heparin – 1 mg
protamin sulfat)
LMW kerjanya lebih
spesifik yaitu hanya
berikatan dengan
antitrombin dan
mendegradasi faktor 10a,
9a, dan 11 a (lebih efektif
UFH berikatan dengan
antitrombin dan trombin
 kontraindikasi

Heparin kontraindikasi dengan

• Heparin induced trombositopenia (HIT), hipersensitivitas, perdarahan
aktif, hemofilia, trombositopenia signifikan (trombositopenia masih
bisa diberikan heparin tapi dengan monitoring ketat), purpura, dan
hipertensi berat
• Perdarahan intrakranial
• Infeksi endokarditis
• TB aktif : karena sering muntah darah, bisa memperparah batuk
darahnya
• Tukak peptik, karsinoma viseral, aborsi
• Gangguan hati dan ginjal: gangguan hati mudah terjadi perdarahan
karena sebagian besar faktor pembekuan darah diproduksi di hati
(albumin, 1, 5, 2, 7, vit. K)
Warfarin dan antikoagulan kumarin lain
• Mk: mengganggu faktor pembekuan darah di hati dengan
menghambat vit. K epoxida reductase (mengubah vit. K epoksida
menjadi vit. K → menghasilkan trombin, faktor 7, 9, 10)
• Digunakan untuk mencegah dan mengobati komplikasi
tromboemboli dan infark miokard : dosis inisial 2-5 mg/hari
(penyesuaian dosis berdasarkan fungsi hati, fungsi jantung, status
nutrisi, risiko perdarahan). Dosis pemelihararaan: 2-10 mg
(disesuaikan dengan nilai INR)
• Untuk pasien geriatri: dosis inisial 5 mg. dosis pemeliharaan 2-5
mg/hari
• Durasi terapi untuk DVT, Infark miokard dengan trombus : 3 bulan
• KI untuk pasien hipoalbumin, karena warfarin mudah berikatan
dengan albumin
Interaksi obat
 Penangan efek samping warfarin
• Hentikan obat dan berikan parenteral vitamin
K, FFP, rekombinan faktor VIIa (rFVIIa)
• Waktu paruh warfarin panjang (36 jam)
sehingga pemberian dosis tunggal vit K atau
rFVIIa tidak cukup
 Direct trombin inhibitor
• MK: menghambat trombin dengan berikatan dengan
trombin sehingga menghambat proses pembentukan
bekuan darah (fibrin)
• Obat: argatroban, dabigatran (oral direct trombin
inhibitor)
• Untuk pencegahan stroke dan emboli sistemik pada
atrial fibrilasi non-valvular: 2 x 150 mg (untuk pasien
dengan klirens kreatinin > 30 ml/menit)
• Jika kreatinin menurun 15-30 ml/menit, dosisnya 2 x
75 mg
• Profilaksis VTE karena operasi penggantian panggul
atau lutut
• dosis inisial 110 mg 1-4 jam setelah operasi. Jika
dabigatran tidak diberikan pada hari yang sama saat
operasi, dosis inisial 220 mg setelah homeostatis
tercapai. Dosis pemeliharaan 220 mg/hari selama 10-
14 hari
• Untuk DVT: diberikan 5 hari setelah pemberian
antikoagulan parenteral, 2 x 150 mg
• Mengurangi risiko VTE
 Evaluasi dan penangan efek samping
antitrombin
• Monitor PTT, trombin time
• Idarucixumab berikatan dengan dabigatran
dan membalikkan/menghentikan efek
antikoagulan. Diberikan 5 g IV. Jika perdarahan
masih ada bisa diberikan dosis kedua
 Direct oral faktor XA inhibitor
• Contoh obat: rivaroxaban, apixaban, dan edoxaban
• Mk: berikatan dan menghambat faktor Xa bebas dan faktor Xa yang terikat dengan
clotting kompleks
• Onset, dan t1/2 pendek
• Untuk pencegahan VTE karena operasi penggantian panggul atau lutut
• Pencegahan stroke pada pasien atrial fibrilasi\
Dosis:
• DVT: 15 mg/hari oral selama 21 hari
• Trombosis vena superfisial, simtomatik akut: 10 mg/hari selama 45 hari
• AF Non-valvular (buat mencegah stroke dan emboli sistemik): 20 mg/hari saat makan
malam
• Sindrom koroner akut: 2 x 2,5 mg oral, diberikan kombinasi dengan aspirin dosis rendah
dan clopidogrel
• Trombositopenia diindduksi heparin: 2 x 15 mg dengan makanan selama 21 hari atau
sampai jumlah platelet normal
 Agen Trombolitik
• Yang paling umum adalah salah satu bentuk endogen
aktivator plasminogen jaringan (t-PA: alteplase,tenecteplase
dan reteplase) atau protein yang disintesis oleh
streptokokus (streptokinase).
• Semua diberikan iv.
• Mekanisme kerja: plasmin bersifat endogen enzim
fibrinolitik yang mendegradasi gumpalan dengan
membelah fibrin menjadi fragmen. Enzim trombolitik
mengkatalisis konversi plasminogen menjadi plasmin
 Tissue plasminogen activator
• Enzim yang secara langsung mengubah plasminogen
menjadi plasmin. Ia memiliki sedikit aktivitas kecuali terikat
pada fibrin.
• Pada tingkat farmakologis t-PA yang digunakan dalam terapi
trombolitik, spesifisitas bekuan hilang.
• Alteplase adalah aktivator plasminogen manusia
rekombinan
 Streptokinase
• Streptokinase adalah protein (tetapi bukan enzim itu sendiri) yang disintesis
streptokokus yang dikombinasikan dengan proaktivator plasminogen.
• Kompleks enzimatik ini mengkatalisis konversi plasminogen tidak aktif menjadi
plasmin aktif.
• Urokinase adalah enzim manusia yang disintesis oleh ginjal yang secara langsung
mengubah plasminogen ke plasmin aktif. Plasmin sendiri tidak dapat digunakan
karena secara alami inhibitor yang terjadi (antiplasmins) dalam plasma mencegah
efeknya.
• Tidak adanya inhibitor untuk urokinase dan kompleks streptokinase-proactivator
penggunaannya diizinkan secara klinis.
• Plasmin yang dibentuk di dalam trombus oleh aktivator ini dilindungi dari
antiplasmin plasma; ini memungkinkannya untuk melisiskan trombus dari dalam.
 Dosis dan Indikasi
Pemberian obat fibrinolitik secara IV diindikasikan untuk kasus:
• emboli paru dengan ketidakstabilan hemodinamik,
• trombosis vena dalam yang parah seperti sindrom vena caval superior, dan
tromboflebitis naik dari vena iliofemoral dengan edema ekstremitas bawah yang
parah.
• Obat ini juga diberikan secara intra-arteri, terutama untuk penyakit pembuluh
darah perifer.
• Streptokinase diberikan melalui infus intravena dengan dosis awal 250.000 unit,
diikuti oleh 100.000 unit / jam selama 24-72 jam.
• Pasien dengan antibodi antistreptokokus dapat mengalami demam, reaksi alergi,
dan resistensi terapeutik.
• Urokinase membutuhkan dosis muatan 300.000 unit yang diberikan selama 10
menit dan dosis pemeliharaan 300.000 unit / jam selama 12 jam.
• Alteplase (t-PA) diberikan sebagai bolus 15 mg diikuti oleh 0,75 mg / kg (sampai 50
mg) selama 30 menit dan kemudian 0,5 mg / kg (sampai 35 mg) selama 60 menit.
 Obat Antiplatelet
• Fungsi trombosit diatur oleh tiga kategori zat:
a. Kelompok pertama terdiri dari agen yang dihasilkan di luar trombosit yang berinteraksi
dengan reseptor membran trombosit, misalnya katekolamin, kolagen, trombin, dan
prostasiklin.
b. Kategori kedua mengandung agen yang dihasilkan di dalam platelet yang berinteraksi dengan
reseptor membran, misalnya ADP, prostaglandin D2, prostaglandin E, dan serotonin.
c. Kelompok ketiga terdiri dari agen yang dihasilkan di dalam trombosit yang bekerja di dalam
trombosit, misalnya, endoperoksida prostaglandin dan tromboksan A2, nukleotida siklik
cAMP dan cGMP, dan ion kalsium.
Dari daftar agen ini, beberapa target obat penghambat trombosit yang telah teridentifikasi:
• penghambatan sintesis prostaglandin (aspirin),
• penghambatan agregasi platelet yang diinduksi ADP (clopidogrel, prasugrel, ticlopidine), dan
• blokade reseptor glikoprotein IIb / IIIa (GP IIb / IIIa) pada trombosit (abciximab, tirofiban, dan
eptifibatide).
• Dipiridamol dan cilostazol adalah obat antiplatelet tambahan.
 Aspirin
• Prostaglandin tromboksan A2 adalah produk arakidonat yang menyebabkan
platelet berubah bentuk, melepaskan granulnya, dan membentuk agregat.
• Obat yang berlawanan dengan jalur ini mengganggu agregasi platelet in vitro
dan memperpanjang waktu perdarahan in vivo.
• Aspirin menghambat sintesis tromboksan A2 dengan asetilasi ireversibel dari
enzim siklooksigenase.
• Penggunaan klinis:
Aspirin digunakan untuk mencegah infark pada orang atau infark miokard,
hingga mencegah TIA, stroke ishemik dan kejadian thrombosis.
• Dosis:
ACS, Infark miokard: awal 162-325 mg, pemeliharaan 81-325 mg sekali sehari,
bila digunakan dengan ticagrelor dosis aspirin yang dianjurkan adalah 81 mg /
hari.
• Ticlopidine, clopidogrel, dan prasugrel mengurangi agregasi platelet dengan menghambat jalur
ADP platelet.
• Obat-obat ini secara irreversible memblokir reseptor ADP P2Y12 pada platelet. Tidak seperti
aspirin, obat ini tidak berpengaruh pada metabolisme prostaglandin.
• Penggunaan ticlopidine, clopidogrel, atau prasugrel untuk mencegah trombosis sekarang
dianggap sebagai praktik standar pada pasien yang menjalani pemasangan stent koroner.
• Ticlopidine disetujui untuk pencegahan stroke pada pasien dengan riwayat serangan iskemik
transien (TIA) atau stroke trombotik, dan dalam kombinasi dengan aspirin untuk pencegahan
stent coroner trombosis.
• Efek samping dari tiklopidin termasuk mual, dispepsia, dan diare hingga 20% pasien,
perdarahan pada 5%, dan yang paling serius leukopenia pada 1%.
• Leukopenia dideteksi dengan pemantauan rutin jumlah sel darah putih selama 3 bulan
pertama pengobatan.
• Dosis ticlopidine adalah 250 mg dua kali sehari secara oral. Karena profil efek samping yang
signifikan, penggunaan tiklopidin atau pencegahan stroke harus dibatasi pada mereka yang
tidak toleran atau telah gagal terapi aspirin.
• Dosis ticlopidine kurang dari 500 mg / hari mungkin efektif dengan lebih sedikit dampak buruk.
 Clopidogrel
• Clopidogrel disetujui untuk pasien dengan:
angina tidak stabil atau infark miokard akut non-ST-elevasi (NSTEMI) dalam kombinasi
dengan aspirin; atau pasien dengan ST-elevation myocardial infarction (STEMI); atau
infark miokard baru,stroke, atau penyakit arteri perifer yang sudah lama.
• Dosis:
• Untuk NSTEMI, dosisnya adalah 300 mg dosis muatan secara oral diikuti oleh 75 mg
clopidogrel setiap hari, dengan dosis aspirin harian 75–325 mg.
• Untuk pasien dengan STEMI, dosisnya adalah 75 mg clopidogrel per oral setiap hari,
sehubungan dengan aspirin seperti di atas;
• untuk infark miokard baru, stroke, atau penyakit pembuluh darah perifer, dosisnya
75 mg / hari.
• Efek antitrombotik dari clopidogrel bergantung pada dosis; dalam 5 jam setelah
dosis muatan oral 300 mg, 80% aktivitas platelet akan dihambat.
• Dosis pemeliharaan clopidogrel adalah 75 mg / hari, yang mencapai penghambatan
platelet maksimum.
• Durasi efek antiplatelet adalah 7-10 hari.
 Efek Samping
• Clopidogrel memiliki efek samping yang lebih sedikit dari
tiklopidin dan jarang berhubungan dengan neutropenia.
Trombotik trombositopenia purpura telah melaporkan.
Karena efek sampingnya yang lebih besar Profil dan
persyaratan dosis, clopidogrel lebih banyak disarankan dari
tiklopidin.
 Prasugrel
• Prasugrel, mirip dengan clopidogrel, disetujui untuk pasien
dengan sindrom akut koroner.
• Obat diberikan secara oral 60 mg, dosis muatan dan kemudian
10 mg / hari dengan kombinasi dengan aspirin seperti yang
dijelaskan untuk clopidogrel.
• Risiko perdarahan mayor dan minor meningkat dengan
prasugrel.
• Prasugrel dikontraindikasikan pada pasien dengan riwayat TIA
atau stroke karena peningkatan risiko perdarahan.
• Berbeda dengan clopidogrel, status genotipe sitokrom P450
fakto yang tidak penting dalam farmakologi prasugrel.
 Ticagrelol
• Jenis inhibitor ADP yang lebih baru
(cyclopentyl triazolopyrimidine)
dan juga disetujui untuk
penggunaan oral dalam kombinasi
dengan aspirin pada pasien dengan
sindrom koroner akut.
• Cangrelor adalah inhibitor P2Y12
parenteral yang disetujui untuk
penggunaan IV dalam intervensi
koroner pada pasien tanpa ADP
P2Y 12 sebelumnya.
• Reseptor platelet GP IIb / IIIa (integrin
aIIbß3) berfungsi sebagai reseptor
terutama untuk fibrinogen dan
vitronektin tetapi juga untuk fibronektin
dan faktor von Willebrand.
• Antagonis GP IIb / IIIa digunakan pada
pasien dengan sindrom koroner akut.
• Contoh: Abciximab, Eptifibatide,
Tirofiban
• Karena waktu paruhnya yang pendek,
mereka harus diberikan melalui infus
secara kontinu.
 Antiplatelet Tambahan-Directed
Drug
• Cilostazol adalah inhibitor fosfodiesterase yang meningkatkan
vasodilatasi dan penghambatan agregasi platelet.
• Cilostazol digunakan terutama untuk mengobati klaudikasio
intermiten.
• Dipyridamole adalah vasodilator yang juga menghambat fungsi
platelet dengan menghambat serapan adenosin dan aktivitas cGMP
phosphodiesterase.
 Obat Untuk Gangguan
Pendarahan
Vitamin K:
• Pembekuan darah yang tidak adekuat dapat terjadi akibat defisiensi vit K, kesalahan sintesis
faktor pembekuan yang ditentukan secara genetik (hemofilia), trombositopenia
• Vitamin K adalah zat yang larut dalam lemak yang ditemukan terutama pada sayuran berdaun
hijau.
• Onset efek tertunda selama 6 jam tetapi efeknya selesai dalam 24 jam saat mengobati depresi
aktivitas protrombin yang disebabkan oleh kelebihan warfarin atau defisiensi vitamin K.
• Pemberian vitamin K1 intravena harus lambat, karena infus cepat menghasilkan dispnea, nyeri
dada dan punggung dan bahkan kematian.
• Vitamin K saat ini diberikan kepada semua bayi baru lahir untuk mencegah penyakit
hemoragik akibat defisiensi vitamin K1, yang umum terjadi pada bayi prematur.
Agen antiplasmin
• Berguna untuk pencegahan atau pengelolaan episode perdarahan akut pada pasien hemofilia
• Asam Traneksamat: menghambat fibrinolisis dengan menghambat avtivasi plasminogen
 Inhibitor Fibrinolitik: Asam
Aminokaproat
• Asam aminokaproat, yang secara kimiawi mirip dengan asam amino lisin,
adalah penghambat sintetis fibrinolisis. Ini secara kompetitif menghambat
aktivasi plasminogen dan cepat diserap secara oral dan dibersihkan dari
tubuh oleh ginjal.
• Asam traneksamat adalah analog dari asam aminocaproic dan memiliki
kesamaan properti. Ini diberikan secara oral dengan dosis muatan 15 mg / kg
diikuti oleh 30 mg / kg setiap 6 jam.
• Efek samping obat meliputi: trombosis intravaskular dari penghambatan
aktivator plasminogen, hipotensi, miopati, ketidaknyamanan perut, diarrhea
dan stuffiness nasal.
• Obat tidak boleh digunakan pada pasien dengan koagulasi intravaskular
diseminata (DIC) atau perdarahan genitourinari pada saluran atas, (ginjal dan
ureter) karena berpotensi untuk pembekuan yang berlebihan.