JURNAL READING

Chronic endometritis and altered embryo implantation: a

unified pathophysiological theory from a literature
systematic review

Giovanni Buzzaccarini, Amerigo Vitagliano, Alessandra Andrisani, Carla Mariaflavia

Santarsiero, Rossana Cicinelli, Claudia Nardelli, Guido Ambrosini, Ettore Cicinelli

Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi

Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret
Rumah Sakit dr. Moewardi
Surakarta
2020
 LATAR BELAKANG
Latar Belakang

• Kronik endometriosis (CE) adalah temuan histeroskopi dan histologi terbanyak yang mempengaruhi
proses transfer embrio selama siklus IVF-ICSI. CE menggagu desualisasi dan implantasi. Meskipun
korelasi tersebut telah dikemukakan, namun belum ada penjelasan patofisiologi yang jelas. Oleh
karena ini, penelitian ini bertujuan untuk menyusun “systematic review” dari berbagai penelitian
yang menghubungkan pengaruh CE terhadap gangguan implantasi

Metode

• Dilakukan pencarian database elektronik, terkumpul 15 artikel

Hasil

• CE utamanya disebabkan oleh infeksi yang mengaktifkan sitokin spesifik dan leukosit untuk
menyiapkan uterus melawan noxa. Keadaan imunosupresi yang dibutuhkan untuk transfer embrio
semi-allogenic, berubah menjadi kondisi imunoreaktif yang menghambat implantasi embrio.
Vaskularisasi endometrium dipengaruhi densitas pembuluh darah yang irregular dan thrombosis
menurunkan cadangan “endometrial flow”. Kesalahan rambatan gelombang uterus mempengaruhi
kontrak embrio dengan desidua

Kesimpulan

• Kesimpulan utama, penelitian ini menunjukkan adanya hubungan CE dengan infertilitas.

Pemahaman patofisiologi ini dapat meningkatkan pengetahuan keberhasilan embrio transfer
 LATAR BELAKANG
CE adalah kelainan inflamasi persisten pada
endometrial lining, ditandai dengan edema
pada endometrial superfisial, densitas sel
stroma yang tinggi, disosiasi maturasi
antara epitel dengan stroma dan infiltrasi
“endometrial stromal plasmacytes” (ESPCs)
Sebagai bukti bahwa infeksi adalah etiologi
CE, beberapa penelitian menunjukkan
bahwa antibiotik spesifik dapat mengobati
CE pada banyak pasien
Patogenesis CE berhubungan dengan
peningkatan kuantitatif dan kualitatif
mikroba endometrial, terjadi proliferasi
abnormal berbagai jenis mikroorganisme,
terutama gram negatif dan bakteri
interselular seperti Enterococcus faecalis,
Mycoplasma, Ureaplasma, Chlamydia,
Escherichia coli, and Streptococcus spp.
CE ditemukan pada pasien dengan
infertilitas idiopatik dengan prevalensi 40.7
hingga 55.7%, kegagalan berulang IVF
13.95% hingga 57.55%, dan keguguran
berulang 42.9 hingga 56%)
 LATAR BELAKANG
Sebagian besar pasien dengan CE bersifat asimptomatik atau dengan
gangguan ringan seperti AUB, dyspareunia, pelvic discomfort, dan
leukorrhea

CE tidak dapat diidentifikasi dengan pemeriksaan USG karena

ketidakadaan petanda khas (markers)

CE terdiagnosis tidak sengaja pada saat workup gangguan ginekologi

lain seperti AUB, infertilitas atau PID

“Fluid hysteroscopy” memiliki peranan penting saat diagnosis CE, teknik

ini mengidentifikasi beberapa modifikasi endometrium yang khas untuk
CE seperti mikropolip fokal atau difus, edema stroma, hyperemia fokal,
gambaran “strawberry” dan bercak perdarahan endometrium
 LATAR BELAKANG
Gold standard untuk diagnosis CE adalah biopsi endometrial dengan
pemeriksaan histopatologi, dimana akan ditemukan marker berupa
plasma sel dalam stroma endometrium

Plasma sel adalah tipe leukosit yang dipecah dari Limfosit V dan
mensekresi immunoglobulin dan sel ini bertanggungjawab untuk
imunitas humoral

Pada beberapa penilitian, pewarnaan konvensional dengan

hematoxylin and eosin (H&E) tidak dapat memberikan gambaran
akurat tentang plasma sel karena mirip dengan fibroblast

Pemeriksaan pewarnaan dengan immunohistochemical CD138 dapat

mendeteksi plasma sel dan menjadi standard teknik diagnosisyang
direkomendasikan
 METODE
• Sistematik review mengenai patofisiologi CE
terhadap reproduksi
Jenis penelitian

• Menggunakan database eletronik :

ScienceDirect, MEDLINE, Scopus, Embase, the
Metode Cochrane Library, Clinicaltrials.gov, EU, Clinical
Trials Register, dan the World Health
pencarian Organization
• Index penelitian dari September 2019

• Didapatkan 419 penelitian, 41 fulltext dievaluasi

Sampel dan 26 di singkirkan
• 15 penelitian memenuhi kriteria inklusi
Penelitian
 METODE
KRITERIA INKLUSI KRITERIA EKSLUSI
• Seluruh penelitian tentang • Tipe lain inflamasi endometrium
patofisiologi CE dan infertilitas seperti akut, subakut, atau
• CE adalah inflamasi kronik endometritis tubercular
endometrium, didiagnosis • Tipe penelitian Reviews,
berdasarkan histopatologi systematic reviews dan meta-
ditemukannya 1 atau lebih pada analysis
stroma endometrium
• Tidak ada restriksi tahun publikasi
• Penelitian dalam Bahasa inggris
dengan fulltext dan memaparkan
kriteria inklusi dengan jelas
• Tipe penelitian primarily case-
control studies, cohort studies,
dan retrospective criteria
HASIL PENELITIAN
Metode pengambilan sampel
• 15 penelitian melakukan histeroskopi
• 1 penelitian melakukan swab vagina
• 9 penelitian melakukan biopsy dengan kuret Novak
• 2 penelitian melalukan kuret dengan Pipelle
• 1 penelitian dengan ‘blind’ biopsi endometrium

Waktu intervensi
• 1 penelitian, biopsi antara 10-5 hari post ovulasi
• 5 penelitian biopsi pada saat fase folikuler
• 2 penelitian biopsi saat fase sekresi
• 1 penelitian pada hari ke 7 dari LH surge
• 1 penelitian biopsi pada hari ke 6-8 LH surge
• 1 penelitian pada hari ke 6-12 post menstruasi
• 1 penelitian pada hari ke 8-12 post menstruasi
• 1 penelitian pada hari 7-8 setelah ovulasi
• 1 penelitian pada akhir fase sekretory
Pemeriksaan mikrobiologi
• 4 penelitian menggunakan kultur
• 1 penelitian evaluasi dengan USG TV
• 8 penelitian melakukan tes genetic dengan
RT-PCR
• 3 penelitian dengan immunohistokimia
• 3 penelitian dengan imunoassay
• 1 penelitian pemeriksaan serum
• 1 penelitian antibody dan flow cytometry
PEMBAHASAN
Karakteristik utama CE adalah inflamasi

Implantasi adalah hasil interaksi kompleks antara blastokista

dan endometrium

CE menghalangi endometrium untuk mengalami implantasi

melalui 2 cara :
• Inflamasi CE disebabkan oleh infeksi. Berbagai
mikroorganisme dideteksi dan antibiotik memberikan
keberhasilan IVF. Infeksi menyebabkan terjadinya sekresi
sitokin dan kemokin menginduksi leukosit dan terjadi
autophagy
• CE menyebabkan terjadinya kontraksi uterus dan gangguan
vaskularisasi endometrium
 INFEKSI DAN AUTOIMUN
Penelitian oleh Cicinelli et al.(2008) melakukan penelitian mengenai
mikororganisme pada CE dengan histeroskopi, histologi dan kultur
endometrium – vagina menunjukkan bahwa :
1. CE berhubungan dengan adanya bakteria, streptococcus (27.9%),
bakteri flora normal usus (Enterococcus faecalis dan Escherichia coli)
(25.5%), Ureaplasma urealyticum (10.0%) dan Chlamydia (2.7%)
2. Kultur endometrium, vagina dan endocervix ditemukan Streptococcus,
Staphylococcus, E. faecalis, dan U. urealyticum lebih tinggi pada vagina
dibandingkan endometrium
3. Pada endometrium ditemukan Staphylococcus lebih tinggi disbanding
vagina dan endocevix, Chlamydia ditemukan pada kultur
endometrium dan endocervical, Ureaplasma dan jamur juga
terdeteksi di vagina
 Infeksi dapat meyebabkan
inflamasi melalui interaksi
Lipopolisakarida adalah
antara produk microbial
Peningkatan partikel pada membran
terhadap interleukin-1β
mikroorganisme pathogen luar bakteri gram negatif
(IL-1β), interleukin-6 (IL-6)
dan penurunan yang berikatan dengan
dan tumor necrosis factor-
mikroorganisme protektif toll-like receptor 4,
α (TNF-α), toll-like
dapat menyebabkan memicu reaksi sitokin dan
receptors (TLRs), IL-1
kerusakan uterus menyebabkan terjadinya
receptor (IL-1R), IL-6
CE
receptor (IL-6R), dan TNF
receptor (TNFR)
 DISREGULASI SITOKIN
1. CE menurunkan ekspresi IL-11, ditemukan adanya miR-124-3p yang bersifat modulator
negative bagi IL-11. IL-11 berikatan IL-11R alpha, membantu invasi trophoblast dengan
menginduksi ekspresi mRNA molekul adhesi epithelial endometrium. IL-11 berperan
dalam desidualisasi stroma sel endometrium dan vaskularisasi endometrium dengan
melalui angiogenesis dan atau remodeling vascularisasi maternal
2. CE menurunkan regulasi CCL-4. CCL-4 adalah kemokin bagi natural killer (NK) cells dan
makrofag yang berperan dalam implantasi, memproduksi faktor angiogenik sperti
vascular endothelial growth factor (VEGF) yang menyebabkan remodeling arteri spiralis
selama implantasi. Penurunan CCL-4 menyebabkan NK uterus merekrut plasma NK sel
3. CE meningkatkan regulasi IGFBP-1, IGFBP-1 adalah modulator invasi trophoblas yang
meredam interaksi antara embryo dan desidua.
4. CE menurunkan regulasi IGF-1 melalui peran miR-27a-3p, IGF-1 memediasi efek estrogen
pada proliferasi endometrium. Pada CE ditemukan korelasi negatif pada rasion miR-27a-
3p dan IGF-1
5. CE meningkatkan regulasi BCL-2 dan BAX. BCL-2 menghambat CASP-8, gen pro apoptotis
dan berperan dalam desidualisasi endometrium. Ekspresi BCL-2 yang meningkat
menyebabkan apoptosis meningkat.
6. CE meningkatkan ekspresi selectin E pada mikrovaskular endometrium.
Selectin E normalnya tidak ditemukan pada mikrovaskular. Selectin E di
stimulasi oleh IL1b, TNF-a, dan lipopolisakarida. Selectin E berperan
dalam migrasi tropoblas pada arteri spiralis desidua
7. CE meningkatkan ekspresi CXCL13 pada mikrovaskular endometrium.
Normalnya CXCL13 tidak ditemukan pada mikrovaskular endometrium
namun distimulasi oleh lipopolisakarida, CXCL13 mengaktivasi sel B pada
endometrium dan menyebabkan inflamasi
8. CE meningkatkan ekspresi CXCL1 pada kelenjar epitel endometrium,
CXCL1 distimulasi oleh lipopolisakarida dan menyebabkan sel B stroma
menginvasi kelenjar epithelial
9. CE meningkatkan ekspresi IL-17 dan menurunkan ekspresi IL-10 dan TGF-
β1. IL-10 dan TGF-β1 adalah modulator antiinflamasi yang menekan
aktivasi uNK
Pada wanita dengan CE ditemukan adanya sitokin Th17 yang
mengaktifkan inflamasi, proliferasi sel dan proses apoptosis

CE meningkatkan ekspresi BCL-2 dan BAX. Menyebabkan

ketidakseimbangan gen pro dan antiapoptosis.

Pasien anti-apoptosis menyebabkan proliferasi endometrium yang

menyebabkan formasi mikropolips dan makropolips

Inflamasi kronik adalah predisposisi endometrial carsinogenesis

CE berhubungan dengan pengeluaran sitokin pro-inflamasi dan

mediator onkogenik seperti nitric oxide (NO), cytokines (IL-1β, IL-2,
IL-6, and TNF-α), growth factor, dan kemokin. Mediator ini
menyebabkan inflamasi endometrium dan tumorigenesis
 INFILTRASI LEUKOSIT
• Inflamasi pada CE merupakan respon sel B. Pada CE terdapat densitas
tinggi Ig pada stroma endometrium. Ig yang tinggi densitas yaitu IgM+,
IgA1+, IgA2+, IgG1+, dan IgG2+. IgG2+ adalah Ig paling dominan yang
dihasilkan akibat respon antigen polisakarida pada infeksi dan
menyebabkan infiltrasi plasmasit endometrium
• Pada CE, saat fase sekresi, endometrium menunjukkan rendahnya kadar
uNK cell (CD56+ CD16- dan CD56brightCD16-). uNK sel mengekspresikan
glycodelin dan galectin-1, tetraspanins, integrins, lectin-like receptors, dan
reseptor inhibitor kehamilan dengan menyebabkan lingkungan
imunosupresi maternal-fetal
• Pada CE terjadi peningkatkan presentasi CD3+ yang meregulasi sel Tregg
sebagai imunomodulator Th1/Th2 dan Th17. sel Treg memproduksi TGF-β
dan IL-10 sebagai mediator thropoblas paternal. Ketidakseimbangan sel T
menyebabkan gangguan vaskularisasi dan desidualisasi
 KONTRAKSI UTERUS
• Gelombang kontraksi uterus terjadidalam 3 pola
– fundus ke cervix (anterograde),
– cervix ke fundus (retrograde)
– opposing (gelombang terjadi pada fundus dan cervix dan bertemu pada
bagian tengah uterus)
• Endometrial Wave (EW) berasal dari Junctional zone (JZ) zona diantara
endometrium dan myometrium menyebabkan perubahan pada ketebalan JZ
sehingga mengganggu kontraksi
• Proses inflamasi kronik pada CE menyebabkan gangguan fungsi pada JZ,
terjadinya penumpukan leukosit dan faktor parakrin menyebabkan kontraksi
berlebihan pada endometrium
• Pinto et al. (2015) menyebutkan
– Pada CE, EW 3,3x lebih rendah terjadi kontraksi retrograde pada periovulasi
dibandingkan non CE uterus
– Pada CE, EW fase midluteal merangsang aktifitas anterograde atau
retrograde pada 20% of cases pada non CE
 PERUBAHAN VASKULARISASI
Perubahan vaskularisasi pada CE di teliti oleh Carvalho (2013)
1. Tingginya densitas vaskular dengan proliferasi endometrium dan
penebalan vascular oleh hyaline menyebabkan oklusi lumen
2. Penebalan hyaline pada dinding vascular menyebabkan oklusi lumen
3. Peningkatan densitas vascular dengan proliferasi dan penebalan endotel
4. Peningkatan densitas vascular dengan proliferasi dan penebalan endotel
berhubungan dengan thrombosis pembuluh darah
5. Penebalan dinding hyaline vascular menyebabkan oklusi lumen dan
thrombosis mikrovaskular
6. Peningkatan densitas vascular dengan proliferasi dan pembengkakan
akibat penebalamn hyaline dinding vascular dengan oklusi lumen dan
thrombosis mikrovaskular
7. Peningkatan densitas vascular dengan proliferasi endotel berhubungan
dengan penebalan dinding hyaline dan oklusi lumen dengan degenerasi
fibrinoid
8. Trombosis mikrovaskular
 PERUBAHAN VASKULARISASI
Derajat perubahan vaskularisasi pada CE di teliti oleh Carvalho (2013)
1. Tingginya densitas vaskular dengan proliferasi endometrium dan
penebalan vascular oleh hyaline menyebabkan oklusi lumen
2. Penebalan hyaline pada dinding vascular menyebabkan oklusi lumen
3. Peningkatan densitas vascular dengan proliferasi dan penebalan endotel
4. Peningkatan densitas vascular dengan proliferasi dan penebalan endotel
berhubungan dengan thrombosis pembuluh darah
5. Penebalan dinding hyaline vascular menyebabkan oklusi lumen dan
thrombosis mikrovaskular
6. Peningkatan densitas vascular dengan proliferasi dan pembengkakan
akibat penebalamn hyaline dinding vascular dengan oklusi lumen dan
thrombosis mikrovaskular
7. Peningkatan densitas vascular dengan proliferasi endotel berhubungan
dengan penebalan dinding hyaline dan oklusi lumen dengan degenerasi
fibrinoid
8. Trombosis mikrovaskular
 GANGGUAN DESIDUALISASI
Penelitian oleh Wu (2017) dan Mishra (2008) menunjukkan bahwa :
1. PRL dan IGFBP-1 sebagai markes desidualisasi menurun pada CE.
Penurunan ekspresi PRL berhubungan dengan keguguran spontan. PRL
berperan pada proses implantasi dan sebagai inhibitor IL-2 dan stimulasi
sitokin seperti TNFa. Sitokin mensensitasi ESCs hingga Fas mediator
apoptosis
2. Konsentrasi PRL dan IGFBP-1 lebih rendah pada CE vs non CE
3. Penurunan PRL, IGFBP-1 dan ekspresi mRNA lebih rendah pada CE
4. ESCs, ekspresi ERα dan ERβ (estrogen receptors α dan β), PRA dan PRB
(progesterone receptors A dan B) lebih tinggi pada CE
5. Desidualisasi ESCs meningkat pada CE ditunjukkan dengan peningkatan
Ki-67 sebagai marker proliferasi sel

Perubahan tersebut mengakibatkan rendahnya kadar estrogen dan

progesterone sehingga mengganggu proses desidualisasi
GANGGUAN AUTOFAGI
- Autofagi adalah mekanisme lisosom yang dimediasi protein degradasi untuk
mempertahankan homeostasis selular
- Autofagi di induksi dan dimodulasi oleh reaksi inflamasi, modulasi sel Tregg,
meningkatkan kadar protein 1A/ 1B-light chain 3 (LC3-II protein) dan
menurunkan kadar mTORC1
- LC3-II adalah protein larut pada jaringan mamalia terdiri atas 2 bentuk yaitu
sitolisi dari LC3-I dan lipid phosphatidylethanolamineconjugated dari LC3-II
yang insersi pada lapisan membrane dalam dan luar autophagosome.
Increased numbers of
- Peningkatan LC3 mengindikasikan adanya peningkatan aktivitas autofagi. LC3
meningkatkan fagositosis dan perusakan sel endometrial
• mTOR adalah regulator metabolism selular dan berperan sebagai modulator
negative autofagi sel
• mTOR menghasilkan signal dari lingkungan ke nukleus sel untuk mencegah
terjadinya metabolism sel, proliferasi dan autofagi
 KESIMPULAN
• Patofisiologi terjadinya CE berhubungan dengan kegagalan implantasi
• CE berpengaruh pada fertilitas wanita melalui mekanisme kompleks,
dimulai dengan mikroorganisme pathogen pada endometrium yang
menyebabkan terjadinya inflamasi dan efek sekunder.
• Efek tersebut adalah munculnya sitokin inflamasi abnormal dan ekspresi
leukosit yang mengganggu system imun dan endometrium
• Terjadi perubahan permeabilitas vascular endometrium sehingga terjadi
kegagalan viabilitas embrio dan invasi tropoblas
• Gangguan kontraksi uterus pada fase midluteal dapat menghambat
fertilisasi invivo dan terjadi migrasi embrio transuterine sebelum
implantasi
• Autofagi menyebabkan kerusakan sel endometrium dan desidualisasi pada
wanita dengan CE
TERIMAKASIH