Bambang Sigit Riyanto, dr.

, SpPD-
KP
Tempat/Tanggal Lahir : Sleman, 3 November 1960
Email : bambangsigit_r@yahoo.com
Pekerjaan : KSM/Sub.Bag. Pulmonologi, Bag. Ilmu
Penyakit Dalam FK UGM/RSUP Dr. Sardjito,
Yogyakarta
Jabatan : Kepala KSM Paru RSUP Dr. Sardjito, Yogyakarta
Kepala Instalasi Rawat Jalan, RSUP Dr. Sardjito,
Yogyakarta

Bandung Integrated Respiratory Care IV | 16–18 September 2016

Panduan Tatalaksana TB,
MDR TB dan Laten TB
Bambang Sigit Riyanto
Divisi Respirologi dan Penyakit Kritis Paru,
Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK UGM/RSUP
DR Sardjito
 PENDAHULUAN
• Dari Global TB Report WHO 2015 : Indonesia peringkat ke2
penyumbang kasus TB didunia setelah India, dan negara dengan
prevalensi ke3 terbanyak setelah Afrika selatan dan Kambodia,
sehingga penting untuk mendapat perhatian yang serius
• Program eliminasi TB global telah dicanangkan dimana pada tahun
2035 ditargetkan tercapai :
1. penurunan kematian berturut-turut pada tahun 2020, 2025, 2030,
2035 sebesar 35%, 75%, 95%, 95%, disbanding data tahun 2015.
2. penurunan insidensi berturut-turut pada tahun 2020, 2025, 2030,
2035 sebesar 20%(<85/100.000), 50%(<55/100.000), 80%
(<20/100.000), 90%(<10/100.000).
3. tidak ada kejadian catastrfik pada tahun 2020, 2025, 2030, 2035.
Bagaimana target eliminasi TB tersebut dapat dicapai adalah
melalui penemuan dan pengobatan yang adekuat sesuai standar
internasional.(9)
 OAT Lini Pertama
Kategori-1 : 2(HRZE) / 4(HR)
Alternatif 2(HRZE)/4(HR)3
Paduan OAT ini diberikan untuk pasien baru:
• Pasien TB paru terkonfirmasi bakteriologis.
• Pasien TB paru terdiagnosis klinis
• Pasien TB ekstra paru
 OAT Lini Pertama
Kategori-1 : 2(HRZE) / 4(HR)
Alternatif 2(HRZE)/4(HR)3
Follow up : sputum BTA akhir bulan ke2, ke5, akhir
pengobatan
Tidak ada obat Sisipan pada gagal konversi pada akhir fase
intensif
Bila BTA masih positif pada bulan ke5, dinyatakan gagal dan
memulai kategori 2
 OAT Lini Pertama
Kategori -2: 2(HRZE)S / (HRZE) / 5(HR)3E3)
Paduan OAT ini diberikan untuk pasien BTA positif yang
pernah diobati sebelumnya (pengobatan ulang):
• Pasien kambuh
• Pasien gagal pada pengobatan dengan paduan OAT kategori
1 sebelumnya
• Pasien yang diobati kembali setelah putus berobat (lost to
follow-up)
Efek Samping OAT
Tata Laksana Efek Samping OAT
 Tata Laksana MDR TB
• Terapi MDR TB direkomendasikan untuk semua
tuberkulosis resisten rifampicin walaupun status
resistensi isoniazid belum dikonfirmasi

• Clarithromycin dan golongan makrolide lain tidak lagi

termasuk dalam regimen MDR TB
MDR-TB Prevalence

www.who.int/tb/data
 Regimen TB MDR
Pengobatan TB MDR diberikan minimal 20 bulan
dimana minimal 6 bulan fase intensif dengan paduan obat
pirazinamid, etambutol, kanamisin, levofloksasin,
etionamid, sikloserin dan dilanjutkan 18 bulan fase
lanjutan dengan paduan obat pirazinamid, etambutol,
levofloksasin, etionamid, sikloserin (6Z-(E)-Kn-Lfx-Eto-
Cs/18Z-(E)-Lfx-Eto-Cs). Etambutol dan pirazinamid dapat
diberikan namun tidak termasuk obat paduan standar, bila
telah terbukti resisten maka etambutol tidak diberikan.
Regimen Terapi Lebih Pendek
Terapi MDR TB selama 9-12 bulan
• Pasien dengan resisten rifampicin atau multidrug-
resistant TB yang sebelumnya belum pernah diterapi
dengan OAT lini kedua dan pada pasien yang tidak
resisten terhadap fluorokuinolon serta OAT injeksi lini
kedua
Regimen Terapi Lebih Pendek
Fase Inisial (4 bulan)
• 6 bulan jika tidak konversi
• Regimen: Gatifloxacin (atau Moxifloxacin),
Kanamycin, Prothionamide, Clofazimine, Isoniazid
dosis tinggi, Pyrazinamide, dan Ethambutol
Fase Lanjutan (5 bulan)
• Regimen: Gatifloxacin (atau Moxifloxacin),
Clofazimine, Etambutol, dan Pyrazinamide.
Regimen Terapi Lebih Pendek

• 4-6 Km-Mfx-Pto-Cfz-Z-Hhigh-dose-E / 5 Mfx-Cfz-

Z-E
• Km=Kanamycin; Mfx=Moxifloxacin;
Pto=Prothionamide; Cfz=Clofazimine;
Z=Pyrazinamide; Hhigh-dose= high-dose Isoniazid;
E=Ethambutol
• Exclusion criteria: 2nd line drug resistance,
extrapulmonary disease and pregnancy
 Subgroup Considerations

• RR-TB tanpa MDR-TB

Seluruh pasien baik anak-anak maupun dewasa dengan
TB resisten terhadap Rifampicin namun status
resistensi Isoniazid belum terkonfirmasi dapat diterapi
dengan regimen MDR-TB yang lebih pendek.
 Subgroup Considerations

• Resistensi tambahan terhadap MDR TB

Pada pasien yang terinfeksi dengan strain yang diketahui
atau diduga kuat menjadi resisten terhadap satu atau
lebih obat pada regimen MDR TB yang diperpendek
(misalnya Pirazinamid) dianjurkan untuk tidak
menggunakan regimen pendek sampai lebih banyak bukti
yang tersedia tentang kinerjanya dalam situasi seperti ini.
 Subgroup Considerations

• Pasien dengan HIV

Pasien dengan HIV perlu diberikan pertimbangan yang
sama dengan pasien dengan HIV seronegatif untuk
terapi dengan regimen MDR-TB yang lebih pendek
 Subgroup Considerations
• Wanita hamil
Kehamilan merupakan kriteria eksklusi pada terapi regimen MDR-TB
yang lebih pendek. Dua komponen regimen ini merupakan
kontraindikasi pada kehamilan (agen injeksi dan ethionamide (atau
prothionamide)). Sehingga pada wanita hamil direkomendasikan untuk
menggunakan regimen konvensional yang tidak bersifat teratogenik
 
• Penyakit ekstrapulmoner
Belum ada rekomendasi untuk kasus MDR-TB ekstrapulmoner
 Pilihan Obat
• 1 obat dari group A ( quinolon )
• 1 obat dari group B ( injectable )
• Paling tidak 2 obat dari group C ( core second line )
• 1 obat dari group D1 ( first line yang masih efektif )
• ………. Total 5 obat efektif
• Bila tidak memenuhi diambil obat dari D2 atau D3
 Tidak dapat memakai Regimen
Terapi Lebih Pendek
• terapi konvensional TB MDR
• Intensive phase
• Duration: Up to 8 months
• Composition: 4 or more second-line drugs
• Continuation phase
• Duration: 12 months or more
• Composition: 3 or more second-line drugs
 Fluorokuinolon

• Fluorokuinolon (levofloxacin dosis tinggi,

moxifloxacin, dan gatifloxacin) secara signifikan
dapat meningkatkan hasil terapi pada pasien dengan
resisten Rifampicin dan MDR-TB. Kelompok obat ini
merupakan regimen terpenting di dalam terapi MDR
TB
 Agen Injeksi Lini Kedua
• Amikacin, Capreomycin, atau Kanamycin
• Streptomycin tidak direkomendasikan namun
dapat digunakan jika ada kontraindikasi
terhadap ketiga agen
• Efek samping: hearing loss dan nefrotoksisitas
Ethionamide dan Prothionamide

• Menyebabkan gangguan gastrointestinal

• Jika dikombinasikan dengan PAS dapat
menyebabkan hipotiroid
 Agen Injeksi Lini Kedua
• Cycloserine
Efek samping neuropsikiatrik
• Linezolid
Trombositopenia, anemia, neuropati perifer, asidosis
laktat, dan neuropati optik
TatalaksanaTB
Pada
Kondisi Khusus
 TB pada HIV
• Semua pasien TB dengan HIV ataupasien TB yang
tinggal di lingkungan dengan prevalens HIV tinggi,
pengobatan TB fase awal dan fase lanjutan harus
diberikan setiap hari (Rekomendasi A)
• Untuk pasien yang tidak mungkin diberikan setiap
hari, pemberian 3 kali seminggu merupakan alternatif
(Rekomendasi B)
 TB pada Gagal Ginjal
• Stadium 1 : Klirens kreatinin dan fungsi normal namun terdapat kelainan
traktus urinarius seperti ginjal polikistik dan struktur abnormal
• Stadium 2 : Klirens kreatinin 60-90 ml/menit
• Stadium 3 : Klirens kreatinin 30-60 ml/menit
• Stadium 4 : Klirens kreatinin 15-30 ml/menit
• Stadium 5 : Klirens kreatinin <15 ml/menit dengan atau tanpa dialisis
 TB pada Gagal Ginjal
• yang Dosis direkomendasikan untuk pasien dewasa dengan penurunan
fungsi ginjal dan untuk pasien dewasa dengan hemodialisis Obat
• Perubahan pd Frekuensi?
• Dosis & Frekuensi yang disarankan pada pasien dengan klirenskreatinin< 30
ml/mnt atau pada pasien dialysis
• Isoniazid Tidak ada perubahan
• 300 mg sekalisehari atau
• 900 mg 3x/minggu
 TB pada Gagal Ginjal
•  Rifampin Tidak ada perubahan 600 mg sekalisehari
atau 600 mg 3x/minggu
• Perubahan pd Frekuensi?
• Dosis & Frekuensi yang disarankan pada pasien dengan
klirenskreatinin< 30 ml/mnt atau pada pasien dialysis
•  Pyrazinamide 25-35 mg/kg per dosis 3x/minggu (tidak setiap
hari)
•  Ethambutol 15-25 mg/kg per dosis 3x/minggu (tidak setiap
hari)
 TB pada Penyakit Hati Kronis

•   Dua obat hepatotoksik - 9 bulan isoniazid + rifampisin + etambutol

- 2 bulan isoniazid + rifampisin + etambutol + streptomisin diikuti 6 bulan
isoniazid + rifampisin
- 6-9 bulan rifampisin + pirazinamid + etambutol
• Satu obat hepatotoksik
- 2 bulan isoniazid, etambutol, streptomisin diikuti 10 bulan
isoniazid+etambutol
• Tanpat obat hepatotoksik - 18-24 bulan streptomisin, etambutol,
fluorokuinolon
 TB pada Diabetes Melitus
• Paduan OAT pada prinsipnya sama dengan TB tanpa DM, dengan
syarat kadar gula darah terkontrol
• Apabila kadar gula darah tidak terkontrol, maka lama pengobatan
dapat dilanjutkan sampai 9 bulan
• Hati-hati dengan penggunaan etambutol, karena efek samping
etambutol pada mata; sedangkan pasien DM sering mengalami
komplikasi kelainan pada mata
• Perlu diperhatikan penggunaan rifampisin karena akan mengurangi
efektivitas obat oral antidiabetes (sulfonil urea) sehingga dosisnya
perlu ditingkatkan
 TB pada Kehamilan
• Isoniazid (Kategori Kehamilan A),suppl B6 50mg/hari
• Rifampisin (Kategori Kehamilan C) , ibu diberi vit K
10mg/hari, dan bayi setelah lahir
• Etambutol (Kategori Kehamilan A)
• Pirazinamid (Kategori Kehamilan belum tersedia)…bila
tanpa PZA maka OAT 9 bulan RHE
• Streptomisin (Kategori Kehamilan belum tersedia)
• Fluorokuinolon (Kategori Kehamilan B3)
MDR-TB Pada
Kondisi Khusus
Antituberculosis Drugs
Algorithm MDR-TB treatment
Standardized Category 4 regimen
instructions (adult)
Antituberculosis
Dose
MDR-TB treatment in Special Conditions

• MDR-TB in HIV patients

• MDR-TB in Renal Failure
• MDR-TB in Chronic Liver Disease
• MDR-TB in Pregnancy
• MDR-TB in DM Patients
 MDR TB in HIV patients

• Antiretroviral Therapy is not an excuse to postpone

MDR TB treatment
• If patients haven’t started ART yet, start MDR TB
regimen fisrt, if tolerated, ART can be initated.
• Chosen ART regimen in MDR-TB is AZT-3TC-EFZ.
• Continue therapy if patients have started ART.
Outbreaks MDR-TB in HIV Patient

Charles DW et al, JID 2007:196 (Suppl 1)

How to start ART co-treatment in an MDR-TB
patient
 IRIS Management
• IRIS, syndrome that occurs when TB symptoms become worse
in the first two to eight weeks of ART.
• Immune system is starting to work again, and it does not mean
that the ART is not working.
• If IRIS occurs, use non-steroidal anti-inflammatories such as
ibuprofen.
• Corticosteroids can be used to suppress IRIS in severe cases.
• Give prednisone 0.5 mg/kg for up to 21 days.
 MDR-TB in Liver Disease

• Tuberculosis therapy in patients with liver disorder often becomes a

problem in treatment as TB drugs are able to produce liver function
disturbance
• End stage liver disease patients and life-threatening deterioration, do avoid
all hepatotoxic drugs and it is recommended to choose Levofloxacin,
EMB, Aminoglycocide, and Cycloserine if necessary.
• It is needed to be underlined that INH and PZA are the most common anti-
tuberculosis drugs that cause hepatotoxicity.
• Second-line of anti-tuberculosis drugs have less hepatotoxicity effect

(Survival Guideline, 2011)

 MDR-TB in Liver Disease

• Isoniazid, rifampicin and pyrazinamide associated with

hepatotoxicity.
• Pyrazinamide is the most hepatotoxic of the three first-line drugs.
• Ethionamide, prothionamide and PAS can also be hepatotoxic,
although less so than any of the first-line drugs.
• Hepatitis occurs rarely with fluoroquinolones.
• Hepatotoxic reactions to anti-TB drugs may be more common in
these patients and should be anticipated.
 MDR-TB in Liver Disease

• Patients with chronic liver disease should not receive pyrazinamide.

• Patient with TB may have concurrent acute hepatitis that is unrelated to TB
or anti-TB treatment; and here clinical judgment becomes necessary.
• In some cases, it is possible to defer anti-TB treatment until the acute
hepatitis has been resolved.
• Viral hepatitis should be treated if medically indicated and treatment can
occur during drug-resistant TB treatment.
 MDR-TB in Liver Disease
Drug Effects on Liver
Isoniazid (INH) INH is the most common cause of hepatitis. In person with normal liver function,the
hepatotoxic effect is usually reversible when drug administration is stopped when
symptoms of liver disorder arises. Liver toxicity increases when it is administered with
Rifampicin.

Rifampin (RIF) RIF often causes cholestatic icterus and increases liver toxicity effect of INH
Pyrazinamide (PZA) PZA causes some hepatotoxicity episodes less often than INH but sometimes in more
severe degree and longer period despite of anti-tuberculosis drugs withdrawal.PZA causes
the most severe liver disorder.
Etionamid Etionamind and Paraaminosalicilate (PAS) also have hepatotoxicity effect
PAS
Fluoroquinolones Some fluoroquinolone like Ciprofloxaxin and Moxifloxacin are also related to liver
damage. Travafloxacin is related to severe liver damage.
Etambutol, Rarely cause liver damage
Aminoglycoside,
Cycloserine,
Levofloxacin
 MDR TB in pregnancy
• Pregnancy is not a contraindication to treatment MDR TB.
• Starting therapy drug resistance in trimesters 2 or as soon as possible if the
patient's condition is very bad.
• Most majority of teratogenic effects of TB drugs appeared in the first
trimester, therapy may be delayed until the second trimester.
• Avoid injection drug.
• Aminoglycosides not used as a regimen in patients with pregnancy  fetal
hearing development.
• Capreomycin may also have the same risk associated ototoxicity
• Ethionamide increase the risk of nausea and vomiting and has teratogenic
effects
Management in pregnancy
 General principles
• Consider Benefits and risks of treatment
• Treat with three or four second-line anti-TB
drugs plus pyrazinamide
• Avoid injectable agents
• Avoid ethionamide
• Consider termination of pregnancy if the
mother’s life is compromised
 TB Drugs in Pregnancy

Rohilla, et al, Case Report Multidrug-Resistant Tuberculosis during Pregnancy: Two Case Reports and Review of the Literature, Case Reports in
Obstetrics and Gynecology Volume 2016, Article ID 1536281,
 TB Drugs in Pregnancy

• ‘Safe drugs’
• Isoniazid, rifampicin, ethambutol, PZA
• Unclear
• Fluoroquinolones, cycloserine/terizidone, PAS
• Avoid if possible
• Injectables, ethionamide/prothionamide
Treatment outcome for and current status of
women with multidrug resistant tuberculosis

Palacios et al, Clin Infect Dis 2009:48; 1413-9

 Management in pregnancy
• Woman being treated for MDR-TB
• Avoid pregnancy
• Continue the same MDR-TB treatment
• Stop MDR-TB treatment when pregnant
• Adjust treatment for pregnancy
• Terminate pregnancy
• Woman is pregnant and diagnosed with MDR-TB
• Start normal MDR-TB treatment
• Start a pregnancy adjusted MDR-TB treatment
• Delay starting treatment
• Terminate pregnancy
Clinical Infectious Diseases 2003; 36:996–1003
Clinical Infectious Diseases 2003; 36:996–1003
 Breast feeding
• Generally should be encouraged
• Most drugs cross in small
concentrations
• Injectables will not get into the
neonate
• Give pyridoxine to infant
 MDR TB in Renal
Insufficiency
• Renal insufficiency caused by long standing TB
infection itself or previous use of aminoglycosides is
not uncommon.
• Great care should be taken in the administration of
second-line drugs in patients with renal insufficiency
• The dosing is based on the patient’s creatinine
clearance, which is an estimate of the glomerular
filtration rate or renal function.
Influencing factor tuberculosis treatment
in renal failure
• Drugs pharmacokinetics, especially drugs proportion excreted
by the kidneys and their clearance by dialysis  These factors
may affect the serum levels of drugs therefore their toxicity.
• The severity of toxicity anticipated by an escaladation of serum
drug levels and the possibility of alternative efficient drugs for
the healing of tuberculosis patients.
• Coexistence of diverse pathologies with the possibility of an
interaction between various drugs that may affect
antituberculous therapy.
Mimi et al, Tuberculosis and Chronic Renal Failure; Therapy Patterns. Current Health Sciences
Journal Vol. 37, No. 2, 2011
 MDR TB in Diabetes Mellitus
• Diabetic patients with MDR TB have poor prognosis.
• Diabetes Mellitus will produce side effects of anti-tuberculosis
drugs, especially renal disorder and peripheral neuropathy.
• Diabetes must be well managed during MDR TB therapy.
• Oral Hypoglycemic Drug is not a contraindication for during
MDR TB treatment
• Etionamide or Proteinamide might make it more difficult to
control insulin dose.
• Creatinine and Potassium level must be observed weekly within
first month of therapy then at least once a month afterward.
 Side effect of Therapy
Side effects Suspected Drugs Management Comment
Nefrotoxicity Streptomycin, Kanamycin,  Stop treatment Diabetes Mellitus and Renal Failure
Amikacin, Capreomycyn  Capreomycin can be used if are not contraindications to anti-
aminoglycoside becomes the chosen tuberculosis drugs administration but
injection therapy more strict monitoring and
 Find other causes (NSAIDS, Diabetic management are needed as this
Nephropathy, CHF, Obstructive patient have increased risk for renal
Uropathy, etc) failure
 Serum creatinine and electrolyte
evaluation every 1-2 weeks
 Drug dose adjustment based on
creatinine clearance

Peripheral Neuropathy Cyclosporine, Linezolid, INH,  Nutritional status and vitamin
Streptomycin, Kanamycin, deficiency correction, pyridoxin
Capreomycin, Floroquinolone addition to maximal dose (200
mg/day)
 Drug dose adjustment to the severity
of side effect
 NSAIDs, acetaminophen,or trycyclic
antidepressant addition
Patient with Diabetes Mellitus has
got chronic complication of
neuropathy and it will get more
severe with anti MDR TB
administration. But this is not a
contraindication and drug
withdrawal is barely done.

Dysglycemia and Gatifloxacin, Ethionamide/  Stop Gatifloxacin and change it to the -

hyperglycemia prothionamide new generation of Fluoroquinolone,
such as Moxifloxacin
 Treat Diabetes. Good glycemic control
is very important in MDR TB
management
 Monitoring in Diabetic Patient
with MDR TB
Creatinine Serum To identify renal insufficiency or nephropathy due to
chronic complication of diabetes or other causes. Routine
monitoring is done monthly and can be more strict if renal
toxicity is suspected

Potassium Serum Prior to treatment and routinely once a month

TB LATEN
 TB Laten
• Orang dengan risiko tinggi terpapar pasien TB
• Orang yang berasal dari daerah endemic TB
• Orang yang bekerja di pelayanan kesehatan yang
mengobati pasien TB
 Terapi TB Laten
• Isoniazid selama 6 bulan atau
• Isoniazid selama 9 bulan atau
• Isoniazid selama 3 bulan ditambah rifapentine setiap
minggu atau
• Isoniazid selama 3-4 bulan ditambah rifampicin
• Rifampicin selama 3-4 bulan
 Program PPINH
• Tidak terbukti TB
• Sudah mendapatkan ART 2 bulan
• Isoniazid selama 6 bulan.
Thank you