Protection against varicella with two doses of combined

measles-mumps-rubella-varicella vaccine or one dose of

monovalent varicella vaccine: 10-year follow-up of a phase
3 multicentre, observer-blind, randomised, controlled trial

Pembimbing : dr. Edi Pasaribu, Sp.A.M.Kes

Disusun oleh : Cornelia Tabita - 112018017

KEPANITERAAN KLINIK
ILMU KESEHATAN ANAK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS KRISTEN KRIDA WACANA
RUMAH SAKIT UMUM DAERAH TARAKAN
2021
Indentitas Research Article
Protection against varicella with two doses of combined measles-mumps-rubella-
Judul Jurnal varicella vaccine or one dose of monovalent varicella vaccine: 10-year follow-up of
a phase 3 multicentre, observer-blind, randomised, controlled trial

Michael Povey, Ouzama Henry, Marianne A Riise Bergsaker, Roman Chlibek, Susanna
Esposito, Carl-Erik Flodmark, Leif Gothefors, Sorin Man, Sven-Arne Silfverdal, Mária
Penulis Štefkovičová, Vytautas Usonis, Jacek Wysocki, Paul Gillard, Roman Prymula

Published Online February 11, 2019 http://dx.doi.org/10.1016/ S1473-3099(18)30716-3

Publikasi

2
ABSTRAK
Latar Belakang
• Durasi perlindungan yang diberikan vaksin varicella masih dirasa tidak jelas.
• Menilai efikasi vaksin yang sudah ada selama 10 tahun dari dua dosis pemberian kombinasi vaksin
campak-mumps-rubella-Varicella (MMRV), satu dosis vaksin hidup yang dilemahkan (live attenuated)
(V) yang diberikan setelah satu dosis vaksin MMR (MMR+V) dibandingkan dengan dua dosis MMR
(vaksin kontrol) untuk pencegahan varicella.

Metode
• Cohort
• Pengambilan sample : observer-blind, acak, dan terkontrol
• anak-anak usia 12-22 bulan dari Republik Ceko, Yunani, Italia, Lituania, Norwegia, Polandia,
Romania, Rusia, Slowakia, dan Swedia dikelompokkan secara acak menggunakan daftar acak
menggunakan komputer / computer-generated randomisation list (3:3:1) untuk memperoleh dua
dosis MMRV, satu dosis MMR dan satu dosis vaksin varicella, atau dua dosis MMR, dalam rentang
42 hari.
4
 Metode
• Kasus varicella terkonfirmasi dengan deteksi virus DNA, atau penilaian epidemiologi dan klinis, oleh
seorang komite data monitoring mandiri; keparahan penyakit dinilai>> skala Vazquez termodifikasi
(modified Vázquez scale)
• Menilai efikasi dan kemanjuran vaksin : pre protocol cohort dengan cox proportional hazards
regression , dengan tingkat kepercayaan atau CI: 95%
• Tujuan penelitian bersifat sekunder dan deskriptif

5
 Hasil
• 5803 anak usia 12-22 bulan >> 2279 anak dari kelompok MMRV, 2266 dari kelompok MMR + V, dan
744 dari kelompok MMR
• Efikasi vaksin terhadap semua varicella tadi 95,4% (95% CI 94,0–96,4) untuk MMRV dan 67,2%
(62,3–71,5) untuk MMR + V.
• Khasiat vaksin terhadap sedang atau varicella parah adalah 99 · 1% (97 · 9–99 · 6) untuk MMRV
dan 89,5% (86,1 – 92,1) untuk MMR + V.
• Efek samping serius dilaporkan oleh 290 (15%) dari 1961 anak dalam kelompok MMRV, 317 (16%)
tahun 1978 di MMR + V grup, dan 93 (15%) dari 641 di grup MMR

Interpretasi
Kemanjuran vaksin 10 tahun yang diamati, menunjukkan bahwa jadwal dua dosis vaksin varicella
memberikan perlindungan jangka panjang yang optimal untuk pencegahan varicella dengan menawarkan
perlindungan individu terhadap semua tingkat keparahan penyakit dan mengarah pada potensi penurunan
penularan
6
PENDAHULUAN
Fase 3a
5803 anak-anak berusia 12-22 bulan >> vaksinasi varicella selama tahun kedua kehidupan dengan
jarak 42 hari

• Dua dosis vaksin kombinasi MMRV (kelompok MMRV)

• Satu dosis vaksin campak-gondong-rubela (MMR) lalu satu dosis vaksin varicella (kelompok V; MMR + V)
• Kontrol : 2 dosis vaksin MMR

Fase 3
Tingkat serangan :
tahun
• Vaksin kombinasi : 0,6 per 100 orang-tahun (37 peristiwa)
>> Kemanjuran vaksin terhadap varicella 94,9%
• MMR + V : 3,8 per 100 orang-tahun (243 peristiwa) >>
kemanjuran vaksin sebesar 65,4%
• Kelompok kontrol adalah 10,4 per 100 orang-tahun (201
peristiwa)

Fase 3 b FASE TINDAKLANJUT 10 TAHUN

8
Fase 3b
• Pada tahun ke 6 >>sebagian besar anak menunjukkan respons imun terhadap virus varicella zoster
>> berada di atas ambang batas untuk serokonversi.
• Kemanjuran vaksin untuk MMRV dua dosis >> 95,0% terhadap semua varicella dan 99,0% melawan
varicella sedang atau parah
• MMR + V adalah 67,0% terhadap semua varicella dan 90,3% melawan varicella sedang atau berat
• Kemanjuran vaksin yang diamati untuk perlindungan terhadap semua varicella pada tahun 3 dan 6
tindak lanjut mendukung penggunaan dua dosis MMRV dibandingkan dengan satu dosis MMR + V

9
METODE

Kriteria Inklusi
• Belum menerima vaksin MMR atau varicella,
atau keduanya
• Berada di rumah dengan setidaknya satu
saudara kandung dengan riwayat penyakit
varicella negatif dan vaksinasi
• Berada di tempat pengasuhan anak di mana
setidaknya terdapat satu anak tanpa riwayat
positif penyakit varicella dan vaksinasi
• Anak-yang bermain selama lebih dari 5
menit / minggu dengan anak-anak tanpa
riwayat positif varicella dan vaksinasi
• Terdaftar untuk menghadiri penitipan anak
dari usia 24 bulan.
• Semua orang tua dan wali memberi informasi
serta persetujuan tertulis untuk berpartisipasi
Kriteria
Eksklusi
• Adanya pelanggaran protokol
• Terdapat kondisi medis yang mendasar
• Terkena penyakit Varicella sebelum hari ke-84
• Tidak ada tindak lanjut setelah hari ke-84
• Seropositive atau status antibodi tidak
diketahui untuk sampel darah sebelum
vaksinasi.
• Ketidakpatuhan penjadwalan pengambilan
sampel darah
• Hilangnya data serological penting
11
12
Penilaian observer-blind, terkontrol Anak-anak >> usia 12-22 bulan yang dipilih secara acak

Penelitian dilakukan di Republic Ceko, Italia, Yunani, Lituania, Norwegia, Polandia,

Rumania, Rusia, Slowakia, dan Swedia

MMRV (Priorix-Tetra), GlaxoSmithKline [GSK]), MMR (Priorix, GSK), dan

varicella monovalen (V; Varilrix, GSK)
Vaksin yang dinilai
• Dua dosis MMRV pada hari 0 dan 42 (kelompok MMRV)
• Satu dosis MMR pada hari ke 0 dan satu dosis varicella vaksin pada hari ke 42
(kelompok MMR + V)
• Dua dosis vaksin MMR sebagai kontrol pada hari ke 0 dan 42
• Vaksin diberikan secara subkutan di deltoid lengan kiri anak

13
Hasil Fase b bersifat sekunder dan deskriptif

• Kemanjuran dua dosis vaksin MMRV atau satu dosis MMR + satu dosis vaksin varicella
dibandingkan dua dosis vaksin kontrol MMR melawan varicella pada 10 tahun setelah vaksinasi
dan untuk pencegahan varicella sesuai dengan tingkat keparahan kasus varicella
• Hasil imunogenisitas pada 10 tahun untuk menilai proporsi varicella seropositif virus zoster, titer
rata-rata geometris, dan konsentrasi rata-rata geometris dari antibodi virus varicella zoster

• Orang tua dan wali dihubungi melalui telepon sekali setiap 6 bulan
• Menilai anak mereka atau salah satu anggota rumah tangga mereka mengalami ruam atau
penyakit menyerupai varicella atau herpes zoster, dan mencatat deskripsi ruam

14
• Deskripsi termasuk durasi episode ruam
• Perkiraan harian jumlah lesi atau vesikula
• Pengukuran dari suhu tubuh harian selama periode ruam

Di catat oleh orangtua di transkrip kartu buku harian >>

format fomulir laporan kasus elektronik

Semua kasus ruam mirip varisela yang diidentifikasi >> Penilaian:

skala Vázquez yang dimodifikasi • Ruam (jumlah dan jenis lesi)
• Demam
• Komplikasi nyeri punggung atau
perut Penilaian subjektif peneliti dari
penyakit tersebut

PCR positif

15
HASIL
ANALISIS STATISTIK

17
18
19
20
21
Kelompok kemanjuran per protokol (fase a + b), selama median 9,8
tahun masa tindak lanjut, kontak dengan varicella atau herpes zoster,
atau keduanya, dilaporkan :
• 825 (36%) anak dalam kelompok MMRV
• 789 (35%) anak-anak di kelompok MMR + V
• 224 (30%) anak dalam MMR kelompok kontrol

Kasus varisela tercatat

Kemanjuran vaksin dari dua dosis MMRV • 76 (3%) anak-anak dalam kelompok MMRV
• 469 (21%) di MMR + V grup
• 352 (47%) di kontrol MMR kelompok

• Semua kasus varicella : 95,4% (95% CI 94,0–

96,4)
• Varicella sedang atau berat adalah 99,1% (97,9–
99,6)
Kemanjuran kelompok MMR + V • Semua kasus tadi sebesar 67,2% (62,3–71,5)
• Varicella sedang atau berat sebesar 89,5% (86,1-92,1)

22
Persentase anak-anak dengan
(A) Kasus varicella terkonfirmasi
(B). Efikasi vaksin terhadap semua varicella
(C). dan jumlah kasus varicella per tahun dalam
kelompok masing-masing protokol untuk efikasi.
MMRV= vaksin campak-gondong-rubela-varicella.
MMR+V= vaksin varicella yang dilemahkan setelah
MMR (campak-gondong-rubela). MMR= vaksin
campak-gondong-rubela.

23
 10 tahun >> proporsi anak seropositif adalah 99,6% pada kelompok
MMRV dua dosis dan 98,4% pada kelompok satu dosis kelompok MMR +
V

MMRV dan grup MMR + V, konsentrasi rata-rata geometris untuk antibodi virus varicella
zoster meningkat secara bertahap dari 1–10 tahun tindak lanjut, dan pada 10 tahun, rata-
rata geometris konsentrasi serupa pada kedua kelompok, dan 16 kali lebih tinggi dari
ambang batas untuk seropositif

• Kelompok kontrol MMR, 8 · 4% anak-anak tidak positif terhadap antibodi virus varicella zoster pada 1
tahun
• Proporsi anak seropositif pada tahun ke 2, 4, 6, 8, dan 10 adalah 13,6%, 30,2%, 55,1%, 66,7%, dan
73,0%.

24
 Pada fase a, 57% anak-anak dalam kelompok MMRV, 45% di kelompok MMR + V,

“
dan 40% pada kelompok MMR dilaporkan demam minimal 38 ° C dalam 15 hari
sejak dosis pertama

fase b, setidaknya ada satu efek samping yang serius dilaporkan oleh 290 (15%) anak
dalam MMRV, 317 (16%) di grup MMR + V, dan 93 (15%) di grup MMR.

Tidak ada efek samping serius yang dilaporkan pada fase b

dianggap terkait vaksin, dan tidak ada berakibat fatal

Fase a + b Kohort yang divaksinasi :

• 6 kasus herpes zoster yang dikonfirmasi (4 anak di kelompok MMR + V dan 2 anak dalam kelompok
MMR)
• 5 anak dinyatakan positif virus tipe liar dan yang lainnya negatif oleh PCR (lampiran).

25
DISKUSI
“
Fase 3b

Tindak lanjut jangka panjang >> fase 3a

Penelitian terkontrol dari anak-anak yang ditugaskan secara acak

2 dosis MMRV, 1 dosis MMR + 1 dosis vaksin varicella, atau 2 dosis

kontrol MMR

Tujuan : melihat manfaat jangka panjang vaksin untuk pencegahan

varicella dan persistensi antibodi virus varicella zoster

27
 Kunjungan terakhir : 15 Desember 2016

“
Khasiat vaksin 2 dosis MMRV terhadap semua (kemungkinan dan dikonfirmasi)
kasus varicella adalah 95,4%, dibandingkan dengan 67,2% dengan 1 dosis
vaksin varicella

3 tahun tindak lanjut 10 Tahun

Kemanjuran

2 dosis MMRV >> 94,9% dan 1 dosis vaksin varicella 65,4%

Perlindungan jangka panjang yang optimal

untuk pencegahan semua varicella

MMRV mencegah varicella sedang atau berat pada

99,1% dan MMR + V pada 89,5% 28
 Fase a, perkiraan kemanjuran vaksin mendukung penggunaan jadwal MMRV dua dosis
pendek di atas jadwal MMR + V dosis tunggal.

“ Tidak diketahui apakah vaksin menawarkan perlindungan jangka panjang atau

menunda munculnya penyakit sedang atau berat

Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa ada kasus varicella tingkat keparahan
yang lebih ringan untuk anak-anak yang divaksinasi daripada yang mereka yang tidak
divaksinasi

Kelompok MMRV dan MMR + V >> selama 3 tahun pertama masa tindak lanjut, tingkat varicella yang
terjadi adalah 0,6 per 100 orang-tahun dan 3,8 per 100 orang-tahun, dan selama 10 tahun masa tindak
lanjut adalah 0,4 per 100 orang-tahun dan 2,8 per 100 orang-tahun

29
Kasus Keparahan

“
Fase a Fase b
Kasus indikasi penyakit ringan pada kelompok Penyakit ringan pada kelompok MMRV pada angka 5,0
MMRV pada angka 4,8 (SD 1,5) dan MMR + V (2,4) dan kelompok MMR + V pada 5,1 (2,2)
grup pada 5,5

Kontrol MMR penyakit sedang pada angka 8,1 Kelompok kontrol MMR >> empat penyakit
(2,9) sedang sebesar 7,2 (3,2)

Anak-anak yang divaksinasi terhadap varicella di kedua tahun kehidupan, kasus lebih ringan
daripada kasus anak-anak yang tidak divaksinasi, dan tingkat dan keparahan penyakit varicella tidak
meningkat seiring waktu sejak vaksinasi hingga 10 tahun.

30
“
Gambar : Persistensi antibodi virus Varicella zoster dalam kelompok persisten masing-masing
protokol.
MMRV= vaksin campak-gondong-rubela-varicella. MMR+V= vaksin varicella yang
dilemahkan setelah MMR (campak-gondong-rubela). MMR= vaksin campak-gondong-rubela.

31
 USA (1996-2005) era vaksinasi varicella satu dosis >> kasus varicella menurun sekitar

“
90%, rawat inap untuk varicella menurun sebesar 88%, dan kematian akibat penyakit
varicella menurun lebih dari 65%.

• Penurunan lebih lanjut dalam kejadian varicella dan yang terkait rawat inap telah diamati
sejak beralih ke pemberian dua dosis pada tahun 2006.
• Proporsi kasus varicella dilaporkan pada anak-anak dengan gangguan kekebalan juga
menurun secara signifikan dalam era dua dosis jika dibandingkan dengan era satu dosis.

Varicella biasanya dianggap penyakit ringan pada anak-anak >> merupakan beban ekonomi akibat
terganggunya aktivitas anak, produktivitas kerja orang tua dan wali yang menurun, dan penggunaan
perawatan layanan kesehatan.

32
 KESIMPULAN

“
•

•
Penelitian ini adalah yang pertama kali membandingkan vaksin varicella dengan
kelompok kontrol dalam kelompok anak-anak dari usia seragam di mana penularan
virus varicella zoster bersifat endemi.
Konsisten dengan kemanjuran vaksin dari dua dosis MMRV dan satu dosis MMR +
satu dosis varicella vaksin pada 2 tahun pasca vaksinasi.
Pemberian MMRV dua dosis memberikan perlindungan optimal terhadap semua
tingkat keparahan penyakit varicella pada 10 tahun

33
 Referensi
 Jumlah 34 referensi
 2001 (1), 2002 (3), 2007
(3), 2008 (5), 2010 (2),
2011 (3), 2012 (1),
2014(4),2015 (4), 2017
(5), 2018 (3)

34
 PICO

Patients/Population
• Anak-anak

Intervention
• Pemberian vaksin Varicella

Comparison
• Pemberian 2 dosis MMRV, 1 dosis MMR + 1 dosis vaksin varicella,
atau 2 dosis kontrol MMR
Outcome
• Penurunan kasus dan penurunan tingkat keparahan varicella dengan
pemberian vaksin 35
 CRITICAL
APPRAISAL
Judul
• 32 kata (>15 kata)
• tanpa adanya penyingkatan kata
yang tidak diketahui

Peneliti
• Sesuai bidang penelitian

37
Abstrak :
• 422 kata (>250 kata)
• Mencakup IMRAD
(Introduction, method, result,
discussion)
• Informatif

38
 Isi Article
 Abstrak
 Pendahuluan
 Metode
 Hasil
 Pembahasan
 Kesimpulan

39
 Validity
Apakah penelitian tersebut membahas
pertanyaan yang jelas terfokus?
Ya, pada penelitian tersebut membahas
sesuai dengan fokusnya yaitu menilai efek
perlindungan terhadap varicella dengan
menggunakan dua dosis vaksin MMRV dan
satu dosis vaksin varicella monovalent
dalam kurun waktu 10 tahun
Apakah penulis menggunakan
artikel yang tepat?
Ya, penulis mengambil artikel
yang tepat dengan mengambil
dari sumber Medline, PubMed,
Engl J Med, Int J Infect Dis
40

Apakah semua studi yang relevan dan
penting sudah terinklusi?
• Belum menerima vaksin MMR atau varicella, atau
keduanya
• Berada di rumah dengan setidaknya satu saudara
kandung dengan riwayat penyakit varicella negatif
dan vaksinasi
• Berada di tempat pengasuhan anak di mana
setidaknya terdapat satu anak tanpa riwayat positif
penyakit varicella dan vaksinasi
• Anak-yang bermain selama lebih dari 5 menit /
minggu dengan anak-anak tanpa riwayat positif
varicella dan vaksinasi
• Terdaftar untuk menghadiri penitipan anak dari
usia 24 bulan.
• Semua orang tua dan wali memberi informasi serta
persetujuan tertulis untuk berpartisipasi
41
Apakah penulis artikel sudah cukup menilai Ya, didasarkan dengan membandingkan data
kualitas dari artikel yang masuk inklusi dari penelitian sebelumnya yang dilakukan
tersebut? oleh PubMed tahun 2018 dan dengan jumlah
subjek yang diteliti tidak sedikit

42
 Importance
1. Apa saja hasil keseluruhan dari penelitian 2. Apakah penelitian ini penting?
tersebut?
 Ya, sebab penelitian ini menyelidiki tentang
Keefektivan penggunan vaksin dari
dua dosis MMRV perbandingan perlindungan terhadap penyakit
• Semua kasus varicella : 95,4% (95%
varicella pada anak yang diberikan 2 dosis
CI 94,0–96,4)
• Varicella sedang atau berat adalah vaksin MMRV dan 1 dosisi vaksin varicella
99,1% (97,9–99,6)
monovalent.

Keefektivan penggunan vaksin dari 1
dosis MMR + V
• Semua kasus tadi sebesar 67,2%
(62,3–71,5)
• Varicella sedang atau berat sebesar
89,5% (86,1-92,1)
 Tidak ada efek harmful atau morbiditas yang
terjadi pada penelitian
 Penelitian secara umum dapat diterima,
karena kasus varicella masih sering terjadi

43
 Applicable

1. Apakah hasil tersebut dapat digunakan pada penduduk setempat ?

Ya, Dapat digunakan sebagai pencegahan dan pengendalian penyakit varicella, serta
penelitian ini dapat digunakan dalam praktek karena bisa diperoleh di fasilitas kesehatan.

2. Apakah pasien Anda sangat berbeda dari subjek yang diteliti sehingga hasilnya
mungkin tidak dapat digunakan pada pasien anda?
⦿ Tidak berbeda, sehingga penelitian ini bisa di aplikasikan pada lingkungan saya.

3. Apakah lingkungan Anda sangat berbeda dari yang ada dalam penelitian sehingga
metodenya tidak dapat digunakan pada lingkungan anda?
⦿ Tidak berbeda, sehingga penelitian ini bisa di aplikasikan pada lingkungan saya

44
Thanks!

45