HKSA

Oleh : Alvan Febrian Shalas, M. Farm., Apt

 HANYA < 0,01 %
LOLOS UNTUK
PEMASARAN

HANYA < 0,1 % LOLOS

DRUG
SAMPAI TAHAP UJI KLINIS
CANDIDATES
PADA MANUSIA

¾ TIDAK SAMPAI PADA

UJI KLINIS krn MASALAH
FARMAKOKINETIKA pd
HEWAN COBA

12-15 Thn; 600-800 JUTA US$

 DRUG
CANDIDATES DRUG
MEMBUTUHKAN PENDEKATAN yg
LEBIH RASIONAL

QSAR
HKSA
“QUANTITATIVE STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP”
“HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIFITAS”
 QSAR
Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA)  bagian
penting bidang ilmu Kimia Medisinal dalam usaha
mendapatkan obat baru dengan :
a. aktivitas lebih besar,
b. lebih selektif,
c. toksisitas atau efek samping lebih rendah,
d. kenyamanan yang lebih besar,
e. lebih ekonomis  faktor coba‑coba ditekan sekecil
mungkin  jalur sintesis menjadi lebih pendek.
 QSAR
“QSAR BERDASARKAN FAKTA BAHWA SIFAT
BIOLOGIS DARI SEBUAH SENYAWA MERUPAKAN
FUNGSI DARI SIFAT FISIKA-KIMIANYA”

SIFAT ELEKTRONIK

SIFAT LIPOFILIK

SIFAT STERIK
 PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT ELEKTRONIK

HAMMET :
“efek elektronik (yaitu efek induktif dan
resonansi) dapat digunakan untuk mengestimasi
kecepatan dan kesetimbangan reaksi kimia”
 PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT ELEKTRONIK

Jika X merupakan “GUGUS PENARIK ELEKTRON”

• Konstanta kesetimbangan reaksi (Ka) ↑ (reaksi bergeser ke kanan),
disebabkan meningkatnya kekuatan asam gugus karboksilat
• Konstanta laju reaksi (k) ↑, disebabkan stabilisasi muatan negatif pada
transition state sehingga menurunkan energi aktivasi
• Semakin besar kekuatan penarik elektron maka semakin besar pula
peningkatan Ka dan k
• GUGUS PENDONOR ELEKTRON memiliki efek yang berkebalikan dari
gugus penarik elektron
 PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT ELEKTRONIK

LINEAR FREE-ENERGY RELATIONSHIP (LFER)

 PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT ELEKTRONIK
THE HAMMET EQUATION

Log k/ko = ρσ

k = laju reaksi senyawa dengan subtituen X

ko = laju reaksi senyawa induk
ρ = (slope) menyatakan sensitivitas reaksi terhadap subtituen,
semakin besar nilainya (baik + maupun -), berarti lebih tinggi
sensitivitasnya
σ = Parameter elektronik hammet, jika bernilai (+)  Penarik
Elektron
jika bernilai (-)  Pendonor Elektron
 PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT ELEKTRONIK
 PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT LIPOFILIK

HANSCH :
“Terdapat hubungan linear (LFER) antara
lipofilitas dan aktifitas biologis”
 PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT LIPOFILIK

SITE of
DRUG ACTION

LIPOFILI
K HIDROFILIK
 PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT LIPOFILIK

HANSCH mengembangkan sebuah model membran 1-oktanol

dalam air untuk dapat mendeterminasi lipofilitas senyawa. 1-oktanol
mewakili membran lipofil, sedangkan air mewakili lingkungan
hidrofil yang harus dilalui obat untuk mencapai site of action.

P = Koefisien Partisi
α = Derajat Disosiasi senyawa dalam air
 PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT LIPOFILIK

COLLANDER
“ Laju pergerakan senyawa organik melalui materi selular adalah
proporsional dengan logaritma dari koefisien partisi pada sistem
lemak dan air.

HANSCH et al :

Log 1/C = Logaritma Potensi Relatif Obat (Aktifitas Biologis)

P = Koefisien Partisi
 PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT LIPOFILIK
Semakin besar nilai P :
• Interaksi dengan membran lipofil semakin besar
• Interaksi dengan fase air semakin kecil
Log Po = Logaritma
koefisien partisi optimum
 PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT LIPOFILIK
Untuk meramalkan lipofilitas dari sebuah molekul, harus diketahui
terlebih dahulu lipofilitas subtituen dan atom

π = Tetapan lipofilik substituen

Px = Koefisien Partisi senyawa dengan substituen X
PH = Koefisien Partisi senyawa induk
 PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT LIPOFILIK
CONTOH :
 PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT STERIK

“Sifat Sterik mempengaruhi reaksi antara dua

molekul (Obat dan Reseptor Obat). Tetapan Sterik
obat diukur berdasarkan sifat meruah gugus-gugus
dan efek gugus pada kontak obat dengan reseptor”
 PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT STERIK
1. Tetapan Sterik Taft (Es)

Taft menggunakan konstanta laju reaksi hidrolisis berkatalis

asam dari metil etanoat tersubstitusi-α, karena laju
hidrolisisnya dipengaruhi hampir sepenuhnya oleh sifat sterik
molekulnya
 PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT STERIK
1. Tetapan Sterik Taft (Es)
 PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT STERIK
2. Refraksi Molar (MR)

Refraksi Molar mengukur volume sunyawa dan potensinya untuk

terpolarisasi

M = Bobot Molekul
p = kerapatan molekul
n = Indeks refraksi
 PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT STERIK
2. Refraksi Molar (MR)

 Semakin besar nilai MR dari suatu gugus, maka semakin

meruah sifat sterik gugus tersebut
 HKSA HANSCH

DRUG
ACTION
TRANSPORT OBAT IKATAN ANTARA
PADA SITE of OBAT DAN TARGET
ACTION SITE

• Parameter Lipofilik • Parameter Elektronik

( P ; π ; dll) ( σ ; dll)
• Parameter Sterik
(Es ; MR ; dll)
 HKSA HANSCH
“Aktifitas Biologis dari obat dapat dihubungkan dengan
parameter kimia-fisika melalui hubungan matematis
sederhana”
Hansch Equation:

Log 1/C : Aktifitas Biologis

k1 ; k2 ; k3 ; k4 : Tetapan (didapat dari proses perhitungan regresi)
 HKSA HANSCH

Hansch Equation dapat digunakan untuk

mendapatkan informasi tentang parameter kimia-
fisika apakah yang mempengaruhi mekanisme kerja
obat, sekaligus memprediksi aktifitas senyawa yang
akan disintesis
 HKSA HANSCH
Contoh :

• Nilai tetapan σ pada persamaan diatas relatif lebih kecil daripada nilai
tetapan π
• Parameter elektronik tidaklah memberikan pengaruh yang signifikan
terhadap aktifitas biologis obat
• Parameter yang berpengaruh terhadap aktifitas biologis obat adalah
lipofilitas
 HKSA HANSCH
Kriteria Statistik :
• r (Koefisien korelasi) : menunjukkan tingkat hubungan antara data
aktivitas biologis pengamatan percobaan dengan data hasil
perhitungan berdasarkan persamaan yang diperoleh melalui
perhitungan regresi. Nilainya berkisar antara 0-1. semakin besar
nilai r menunjukkan hubungan yang semakin baik. Dalam
penelitian HKSA harus dicoba dicapai nilai r > 0,9
• r2 : menunjukkan berapa % aktifitas biologis yang dapat
dijelaskan hubungannya dengan parameter kimia-fisika yang
digunakan
• F : menunjukkan kemaknaan hubungan bila dihubungkan dengan
tabel F. Makin besar nilai F, berarti makin besar derajat
kemaknaan hubungan, semakin kecil kemungkinan hubungan
tersebut merupakan kebetulan.
 HKSA HANSCH
Kriteria Statistik :
• s (Simpangan Baku) : menunjukkan nilai variasi kesalahan dalam
percobaan
 HKSA DE NOVO FREE-WILSON

“Respon Biologis merupakan sumbangan aktifitas

dari gugus-gugus substituen terhadap aktifitas
biologis senyawa induk”

Log 1/C = ΣAn . Bn + µ

Log 1/C = Aktifitas Biologis

ΣAn . Bn = Total sumbangan aktivitas dari n substituen dalam n zona thd aktifitas
senyawa induk
µ = Aktifitas biologis senyawa induk
 HKSA DE NOVO FREE-WILSON
• Jumlah senyawa yg disintesis merupakan hasil kali
jumlah substituen pada tiap-tiap zona senyawa induk.
Misal : modifikasi struktur senyawa induk dengan 3 zona dan
2 macam substituen, maka jumlah senyawa yang
dapat disintesis adalah : 2 x 2 x 2 = 8
• Jumlah minimal senyawa yg dapat disintesis (N) adalah :

N = 1+ Σj (ni – 1)

j : Jumlah kedudukan substituen (zona)

ni : jumlah substituen pada kedudukan i
HKSA DE NOVO FREE-WILSON

Misal : modifikasi struktur senyawa induk dengan 3 zona

dan 2 macam substituen, maka jumlah senyawa yang dapat
disintesis adalah : 2 x 2 x 2 = 8

Jumlah minimal senyawa yg dapat disintesis adalah :

N = 1 + (2 – 1) + (2 – 1) + (2 – 1)
=4
HKSA DE NOVO FREE-WILSON
Sumbangan tiap-tiap gugus terhadap aktifitas senyawa induk
dihitung menggunakan perhitungan statistik multiregresi linear
dengan bantuan program QSAR. Dan dapat dianalisa :
• Senyawa sintesis manakah yang memiliki aktivitas paling
tinggi
• Gugus/substituen apa dan pada zona yang mana yang
meberikan sumbangan peningkatan aktifitas pada senyawa
induk
• Substitusi gugus apa dan pada zona mana yang memberikan
penurunan aktifitas pada senyawa induk
 

SELAMAT BELAJAR !!