PENARGETAN

RESEPTOR TYROSIN
KINASE PADA
KANKER LAMBUNG
PENARGETAN RESEPTOR TYROSIN
KINASE PADA CA LAMBUNG
Kelompok 4

Titik Angraini (202001214P)

Yeni Rosalina (202001215P)
Yansi Donna (202001216P)
Lina Yulianawaty S (202001217P)
Deka Wahyu K (202001218P)
 Pendahuluan
• Kanker lambung adalah penyebab utama kematian kedua di seluruh dunia
yang disebabkan kurangnya terapi yang efektif pada stadium lanjut.
• Kebanyakan pasien biasanya didiagnosis setelah kanker berkembang ke
stadium lanjut. Bahkan setelah resection bedah, tumor akan muncul
kembali dan menyebabkan waktu hidup yang singkat.
• Oleh karena itu, dibutuhkan perawatan medis yang lebih efektif untuk
pasien kanker lambung stadium lanjut.
 Reseptor Tirosin Kinase (RTKs)
• RTK adalah glikoprotein transmembran yang diaktifkan dengan mengikat ligan yg
sejenis, sehingga terjadi fosforilasi tirosin pada reseptor.
• Sebagai regulator dari proliferasi, diferensiasi,dan metastasis
• Aktif pada kanker lambung stadium lanjut (AGC)
• Untuk memberikan efek terapi yang maksimal dirancang dengan uji klinis melalui
kombinasi dari obat-obatan konvensional dan terapi penargetan molekuler.
• Terdiri dari ligan yang mengikat domain ekstraseluler reseptor HER2 dengan
mengidentifikasi (mengenali) subfamili dari RTK, domain transmembran dan
motif kinase tirosin, dan aktivasi kinase ini berperan dalam pengendalian proses
dasar seperti pertumbuhan, diferensiasi, adhesi, migrasi dan apoptosis.
 Berikut tabel tentang dasar molekuler yang mendasari jalur RTK dan
meringkas hasil saat percobaan fase klinis III (Tabel 1) dan kelanjutan uji
klinis yang menargetkan RTK pada pasien kanker lambung
 Reseptor Tirosin Kinase Inhnitor
• Saat ini, RTK inhibitor telah divalidasi melalui uji klinis
• Trastuzumab merupakan inhibitor yang menargetkan antibodi
ErbB2
• Trastuzumab mulai digunakan setelah merilis hasil efikasi yang
menjanjikan dari Trastuzumab for Gastric Cancer (TOGA) trial.
 RTKS in cellular signaling
• Aktivasi RTK terjadi melalui dimerisasi induksi ligan dengan
dua proses utama yang dibantu oleh tirosin autofosforilasi.
• Secara umum, aktivasi RTK terjadi melalui dimerisasi induksi
ligan, yang mana ligan bivalen dan dua molekul reseptor yang
membentuk kompleks dimer. dua proses utama yang diperlukan
utuk aktivasi RTK adalah (1) peningkatan aktivitas katalitik
intrinsik dan (2) mengubah sisi aktif pengikat untuk mengikat
protein.
 RTKs IN GASTRIC CANCER
• RTK terdiri dari 58 famili kinase dan karakteristik masing-masing kinase
ditandai dengan ikatan ligan domain ekstraselulernya yang kemudian
digunakan untuk mengenali subfamili dari RTK, domain transmembran
dan motif tirosin kinase.
• Berdasarkan kinase-kinase tersebut, RTK yang telah diketahui terbagi
menjadi 21 famili, seperti EGFR, VEGFR dan FGFR yang ditandai
dengan kesamaan struktur dan potensi dimerisasi pada kanker lambung.
PDGF dan PDGFR juga terlibat dalam pertumbuhan kanker lambung
Inhibitor dan inaktivator dari RTK dapat
dilihat pada diagram berikut :
Di antara inhibitor RTK tersebut, antbodi monoklonal, seperti cetuximab
dan panitumumab, trastuzumab dan fugituzumab secara langsung
mengikat pada RTK dan menghambat sinyalnya.
Bevacizumab juga mengikat faktor pertumbuhan endotel vaskuler (VEGF)
dan menghambat jalur sinyal VEGFR.
Gefinitib dan erlonitib bersaing untuk mengikat ATP pada domain EGFR di
tirosin kinase dan lapatinib memblok fosforilasi dari HER-1 dan HER-2.
Sorafenib menghambat enzim RAF kinase dan VEGFR-2/PDGFR-beta
signaling cascade.
Sunitinib juga memblok VEGFR-2/PDGFR-beta dan c-kit.
Selain itu, GSK089 menghambat c-Met dan memblok jalur sinyalnya.
• Perubahan dan mutasi dari RTK telah teridentifikasi pada
kanker lambung.
• Dengan menunjukkan bahwa perubahan druggable pada
RTK terjadi sekitar 37% pada pasien penderita kanker
lambung
• Selanjutnya, status amplifikasi RTK terbukti menjadi
penanda independen buruk pada pasien penderita kanker
lambung menurut analisis multivariasi Cox, dan hasil ini
merupakan independen dari ketidakstabilan kromosom.
• Pada kanker lambung, kombinasi dari reseptor tirosin kinase (Axl dan Mer)
berkorelasi terbalik dengan prognosis pasien. Penghambatan RTK ini dapat
memberikan target yang potensial untuk AGC.
• Dalam penelitian terbaru tingkat EGFR, ErbB2, FGFR1, FGFR2, insulin R
dan EphA4 meningkat pada jaringan penderita kanker lambung
dibandingkan dengan mukosa normal sesuai dengan protein array.
• Selain itu, ErbB2 merupakan yang paling aktif pada penderita kanker
lambung lalu diikuti oleh MKN45, MKN74, MKN1 dan MKN7. Penelitian
ini menunjukkan uji klinis untuk modalitas yang baru dibentuk terkait dengan
ekspresi gen RTK pada kanker lambung.
• Sejumlah besar obat molekuler RTK yang ditargetkan untuk
menghambat angiogenesis serta secara khusus menghambat reseptor
faktor pertumbuhan epidermal manusia, reseptor faktor pertumbuhan
turunan platelet dan reseptor c-MET.
• Berikut hasil uji klinis yang menargetkan Receptor Tyrosin Kinase
pada pasien kanker lambung :
• Penargetan HER-2
• Penargetan EGFR
• Penargetan antara HER-2 DAN EGFR
• Penargetan VEGFR
• Penargetan antara VEGFR dan PDGFR
• Penargetan RTK lainnya dan Penargetan antara Her2 Dan
Vegf
 1. Penargetan HER-2
• HER-2 (ErbB2) adalah anggota dari ErbB2 / kelompok HER
• Uji penargetan HER-2 menjadi uji yang paling sukses untuk pengobatan kanker
lambung stadium lanjut (AGC).
• Namun, efek HER-2 pada prognosis (peristiwa/penyakit yg akan terjadi) dari AGC
masih kontroversial.
• Pada pasien HER-2 positif menggunakan sistem penilaian Imunohistokimia (IHC) yang
memiliki hasil superior ketika diobati dengan kemoterapi konvensional dengan
trastuzumab (inhibitor), yang secara selektif mengikat HER-2 dan menghambat jalur
signal.
• Langkah utama dalam pengujian efektivitas trastuzumab pada pasien AGC
yaitu dengan mengkombinasikan antara trastuzumab dengan cis plantin
dan docetaxel (obat kemoterapi) dan menunjukkan respon radiologis yang
diamati pada pasien HER2 positif kanker lambung metastasis atau pasien
karsinoma persimpangan gastroesophageal .
• Ditemukan pula hasil dalam peningkatan respons kelangsungan hidup.
 2. Penargetan EGFR
• Ekspresi yang dihasilkan dari jalur sinyal EGFR (Epidermal Growth
Factor Receptor) adalah Faktor prognostik yang buruk.
• Salah satu antibodi monoklonal yang dapat menghambat jalur sinyal
EGFR yaitu Cetuximab.
• Cetuximab merupakan Tyrosin Kinase Inhibitor (TKI) yang biasa
digunakan untuk pengobatan kanker metastatik kolorektal, kanker paru-
paru, kanker kepala dan leher.
• Uji kemoterapi dengan penambahan cetuximab menunjukkan tidak
satupun dari kelompok pengobatan yang menujukkan hasil survival yang
baik. Tidak ada manfaat klinis yang terkait dengan cetuximab.
• Selain cetuximab, antibodi monoklonal yang dapat menarget EGFR yaitu
Panitumumab yang digunakan dalam pengobatan AGC, dan hasilnya
pasien yang belum lama tresebut tidak memberikan kemajuan pada
penyakit kanker esofagogastrik.
• Gefitinib dan erlotinib yang merupakan penghambat EGFR tidak
menujukkan hasil yang memuaskan dalam terapi pada pasien kanker
lambung, hanya menunjukkan hasil yang efektif pada penderita kanker
gastrogasrik.
3. Penargetan antara HER-2 DAN EGFR
• Lapatinib merupakan reseptor inhibitor tirosin kinase yang
menghambat HER-2 dan EGFR.
• Untuk mengetahui efektifitas lapatinib dalam mengobati pasien
AGC dilakukan 2 percobaan yaitu
• lapatinib di erbb2 (her-2)- kanker lambung dikombinasikan
dengan kapesitabin dan oksaliplatin.
• lapatinib dikombinasikan dengan paclitaxel.
 4. Penargetan VEGFR
• Bevacizumab adalah antibody monoklonal yang menghambat faktor
pertumbuhan endothelium vaskuler-A (VEGF-A)
• Pemeriksaan dari bevacizumab dengan kemoterapi dapat diaplikasikan pada
pasien AGC. Percobaan ini dilakukan untuk mengevaluasi efektivitas dari
penambahan bevacizumab dari terapi kapesitabin-cisplatin untuk kanker
lambung stadium lanjut (AGC).
• Dalam percobaan, capesitabin dan bevacizumab diberikan hingga penyakit
itu berkembang atau dapat menimbulkan toksisitas.
5. Penargetan antara VEGFR dan PDGFR
• Sorafenib dan sunitinib adalah reseptor tirosin kinase yang dapat
menghambat angiogenesis dengan menargetkan VEGFR, PDGFR dan
jalur sinyal lainnya.
• Pengujian dilakukan untuk menilai kombinasi dari oxaliplatin dan
sorafenib sebagai terapi kedua untuk AGC setelah pengobatan dengan
cisplatin dan fluoropyrimidine terapi pertama.
• Kombinasi dari oxaliplatin dan sorafenib pada pasien AGC sebelumnya
diobati dengan cisplatin dan fluoropyrimidine muncul aman. Namun, hasil
ini tidak mendukung pada terapi kedua.
• Mekanisme kerja dari sunitinib yaitu menekan PDGFR dan
VEGFR.
• Sunitinib digunakan sebagai pengobatan untuk pasien AGC dan
menghasilkan respon parsial, tidak memiliki nilai klinis yang
memadai sebagai pengobatan AGC.
• Sunitinib bila digunakan untuk kemoterapi dapat menyebabkan
tumbuhnya tumor lainnya.
6. Penargetan RTK lainnya dan Penargetan
antara Her2 Dan VEGF
• Kombinasikan dari HER-2 dan VEGF membawa penghambatan
pertumbuhan yang lebih besar di HER-2 overexpressing
xenografts kanker lambung.
• Hasil ini menunjukkan bahwa terapi kombinasi baru
menggunakan inhibitor HER-2 dan VEGF mungkin merupakan
pendekatan baru untuk pengobatan HER-2 pada pasien AGC.
 Kesimpulan
• Keefektifan inhibitor RTK telah dikembangkan beberapa tahun
dan kegunaannya berpotensi dapat meningkatkan data praklinis
kanker lambung serta menunjukkan efektivitasnya.
• Trastuzumab, sebuah inhibitor ERBB2, telah disetujui untuk
terapi kanker lambung. Hasil uji klinik trastuzumab disetujui
sebagai first line treatment pada pasien positif human epidermal
growth factor receptor 2.
TERIMAKASIH