Physical Pharmacy II

Physicochemical Principles of
Drugs in relation to Dosage Form
Design
 Paracetamol dosage Forms
• 02-01-00678 Paracetamol 100mg/ml,or 60mg/0.6ml Drop 10581500
• 02-01-00679 Paracetamol 125mg/5ml, Elixir 34856500
• 02-01-00680 Paracetamol 250mg/5ml Syrup 13440500
• 02-01-00681 Paracetamol 125mg Suppository (infant) 36909000
• 02-01-00682 Paracetamol 250mg Suppository (child) 35422500
• 02-01-00683 Paracetamol 500mg Suppository 27057000
• 02-01-00684 Paracetamol 125mg + Phenobarb 10mg Suppository (infant)
36944500
• 02-01-00685 Paracetamol 250mg + Phenobarb 20mg . Suppository (child)
38358000
• 02-01-00686 Paracetamol 1g (I.V. , I.M. ) Injection 3326500
• 02-01-00687 Paracetamol 150mg/2ml Ampoule 1593500
• 02-01-00688 Paracetamol 500mg Tablet 800000000
• 02-01-00689 Paracetamol 350mg + Codeine phosphate10mg + Caffeine 50mg
Tablet 370379500
• 02-01-00690 Paracetamol 325mg + Meprobamate 135mg + Caffeine 65mg Tablet
84243000
• 02-01-00691 Paracetamol 500mg + Codeine phosphate 8mg Tablet 79508000
 Paracetamol (Acetaminophen)
• Slightly soluble in OH

water, soluble in
alcohol (1:10) and
NaOH
• A weak acid
• Susceptible to
hydrolysis due to the N
H C CH3
amide group in the
structure O
 Paracetamol
Problems:
1. How to formulate this slightly water
soluble compound in to a liquid dosage
form.
2. It certainly degrades in solution
(hydrolysis). How to control its rate of
degradation such that its concentration in
the dosage form remained > 95% for the
maximum of 5 years.
Solution 1, Solubility
Acid-base theory: Lowry – Bronsted
Asam : donor proton
Basa : akseptor proton

Exp 1: asam asetil salisilat (asetosal)

O O

O C CH 3 O C CH 3
+ H 2O + H 3O +
C OH C O-

O O
asam1 basa2 basa1 asam2
Exp 2: weak basic (benzocaine)

O O

H 2N C OC 2H 5 + H 2O + -
H 3N C OC 2H 5 + OH

basa1 asam1 asam2 basa2

Disosiasi senyawa asam dan basa lemah dapat
ditulis sbb:

HA + H2O A- + H3O+ (1)

B + H2O BH+ + OH- (2)

Derajat ionisasi suatu asam dinyatakan oleh:

 H 3O   A 
 
(3)
Ka 
 HA
 pKa = - log Ka (4)
pKa + pKb = pKw (7)
nilai pKw pada suhu 25oC adalah 14

Nilai pKa dan pKb merupakan alat paling mudah

untuk membandingkan kekuatan senyawa-
senyawa asam lemah dan basa lemah.
Berdasarkan nilai pKa suatu senyawa seorang
pharmacist dapat mengatur pH larutan yang
akan dibuatnya untuk menjamin kelarutan
maksimum senyawa tersebut di dalam air
(bentuk terion obat maksimum) atau kelarutan
maksimum dalam medium non polar (bentuk
tak-terion obat yang maksimum).
 pKa untuk membandingkan
kekuatan asam atau basa lemah
Secara umum tingkat keasaman dan kebasaan
suatu obat dapat digolongkan berdasarkan
nilai pKanya, yaitu:
• Nilai pKa < 2 : asam kuat; sama sekali tidak
bersifat basa dalam air
• Nilai pKa 4 – 6 : asam lemah; basa konyugasi
sangat lemah
• Nilai pKa 8 - 10: asam sangat lemah; basa
konyugasi lemah
• Nilai pKa > 12: basa konyugasi kuat; sama
sekali tidak bersifat asam dalam air
 Persamaan HENDERSON – HASSELBACH

Persamaan ini merupakan persamaan dasar

yang digunakan untuk :
• Memprediksi pengaruh pH larutan terhadap
derajat ionisasi
• Perhitungan-perhitungan yang melibatkan
asam-asam dan basa-basa lemah
• Menghitung pH larutan asam-asam dan basa-
basa lemah
• Menghitung pH dari larutan dapar atau buffer
Henderson-Hasselbach equation
A 

pH  pKa log 
HA 

 

%terionisa si  100
1 antilog pKa pH
 
 

%terionisa si  100
1 antilog pHpKw pKb
 
Grafik antara % ionisasi versus pH
menggambarkan betapa derajat
ionisasi dapat digeser-geser dengan
mengubah pH larutan. Juga dapat
dilihat dengan mudah kelarutan dari
senyawa asam atau basa lemah
didalam air pada berbagai pH.
• Untuk asam lemah:
• pada pH >>> pKa, ionisasi mencapai 100%
• pada pH <<< pKa, ionisasi mencapai 0%
• Untuk basa lemah:
• pada pH >>> pKa, ionisasi mencapai 0%
• pada pH <<< pKa, ionisasi mencapai 100%

• Pada titik dimana pH larutan = pKa senyawa

obat, maka baik asam lemah maupun basa
lemah berada dalam proporsi: 50%
terionisasi dan 50% tak terion.
 Back to Paracetamol
• pKa paracetamol = OH
9,9
• Find out the right pH
for maximum and
minimum solubility of
paracetamol
• Plot the ionisation N
profile for PCT based H C CH3
on its pKa
O
 Notes
Berdasarkan tabel, PCT (pKa=9,9) sebagai asam
lemah. Akan larut maksimal pada larutan
dengan pH 11,9 (99,9% terion) dan paling
minimum larut pada pH 7,9 (99,9% bentuk
molekul). Secara teoritik sediaan larutan untuk
PCT nilai pH nya adalah 11,9.
Perlu diingat pH fisiologis tubuh ??
Faktor lain yang jadi penentu adalah kestabilan
PCT pada pH tersebut.
 Nilai pKa dari beberapa senyawa obat

• Acetaminophen: 9,9
• Aspirin : 3,5
• Ascorbic acid: 4,2 & 11,6
• Atropine: 9,7
• Barbital : 7,8
• Benzoic acid: 4,2
• Benzocaine : 2,8
 Polyprotic compounds

• H3PO4 + H2O H2PO4- + H3O+ pKa1=2,12

• H2PO4- + H2O HPO42- + H3O+ pKa2= 7,21

• HPO42- + H2O PO43- + H3O+ pKa3=12,68

Pilokarpina (basa diprotik)

H 3 C-H 2C CH 2 CH 3

N
H
H

O N
O
 Senyawa amfoter
Contoh: glisin, pada pH 3 - 9 berada sebagai +NH3-CH2-
COO- dalam larutan. Dapat bereaksi sebagai asam yaitu
:
+ NH3CH2COO- + H2O + NH3CH2COOH + OH-

Sebagai basa:
+NH CH COO- + H O NH2CH2COO- + H3O+
3 2 2

Pada pH tertentu di dalam larutan, disebut dengan titik

isoelektrik, kedua ionisasi terjadi sampai pada tingkat
yang sama sehingga larutan mengandung jumlah
ekivalen dari : NH2 CH2 COO- dan +NH3 CH2 COOH
 Amoxycillin Dosage Forms
• 02-01-00810 Amoxycillin as trihydrate 250mg Capsule 611992000
• 02-01-00811 Amoxycillin as trihydrate 500mg Capsule 421348000
• 02-01-00812 Amoxycillin as trihydrate 125mg/5ml Syrup 28653000
• 02-01-00813 Amoxycillin as trihydrate 250mg/5ml Syrup 25536000
• 02-01-00814 Amoxycillin as trihydrate 50mg/ml Drop 2132500
• 02-01-00815 Amoxycillin as sodium 250mg per Vial 22138000
• 02-01-00816 Amoxycillin as sodium 500mg per Vial. 32262500
• 02-01-00817 Amoxycillin as sodium 1gm I.V,I.M. Injection 23625000
• 02-01-00818 Amoxycillin as trihydrate 250mg + Clavulanic acid as potassium salt
125mg Tablet 106664000
• 02-01-00819 Amoxycillin as trihydrate 500mg+ Clavulanic acid as potassium salt
125mg Tablet 141268500
• 02-01-00820
• Amoxycillin as trihydrate 125mg + Clavulanic acid as potassium salt 31.25mg/5ml
• Suspension 7981500
• 02-01-00821
• Amoxycillin as trihydrate 250mg+ Clavulanic acid as potassium salt 62.5mg/5ml
 Physicochemical properties of
amoxicillin

H S
OH C CONH CH CH C(CH3)2
NH2
CO N CH COOH

• Sparingly soluble in water

• Susceptible to hydrolysis
• pKa = 2.4 (carboxyl); 7.4 (amine); 9.6 (phenol)
 Ampicillin Dosage Forms
• 02-01-00824 Ampicillin as trihydrate 250mg Capsule 482961500
• 02-01-00825 Ampicillin as trihydrate 500mg Capsule 264060500
• 02-01-00826 Ampicillin as trihydrate 125mg/5ml Syrup 21175000
• 02-01-00827 Ampicillin as trihydrate 250mg/5ml , Syrup 13483000
• 02-01-00828 Ampicillin as trihydrate 100mg/ml(20ml) Drop 1615500
• 02-01-00829 Ampicillin as sodium 250mg per Vial 39663500
• 02-01-00830 Ampicillin as sodium 500mg I.V.I.M. per Vial 77466500
• 02-01-00831 Ampicillin (as sodium salt) 250mg + Cloxacillin (as sodium salt) 250mg
Vial 106927500
• 02-01-00832 Ampicillin 500mg+ Cloxacillin 500mg inj I.V.,I.M. Vial 55138000
• 02-01-00833 Ampicillin as trihydrate 125mg+ Cloxacillin as sodium 125mg /5ml susp
3072500
• 02-01-00834 Ampicillin as trihydrate 250mg+Flucloxacillin as sodium 250mg/Capsule
4056500
• 02-01-00835 Ampicillin as trihydrate 125mg /5ml+Flucloxacillin as megnesium 125mg
Syrup 800000
• 02-01-00836 Ampicillin as sodium 250mg+Flucloxacillin as sodium 250mg/Vial
3876000
 Physicochemical properties of
ampicillin
S
H C(CH3)2
C CONHCH CH

CO N CHCOOH
NH2

• Water soluble and stable to acid

• Susceptible to alkaline hydrolysis
• pKa = 2.7 (carboxyl); 7.3 (amine)
 Multivitamins preparations
• Vitamin B1 5mg,Vit. B2 5mg,Vit. B6 0.5mg,Vit. B12 5mcg,Vit.
C100mg,Nicotinamide
• 20mg,Calcium pantothenate 5mg,Vit. A 10000 units,Vit. D2 1000 units,Vit. E
1mg,Inositol
• 5mg Capsule 52576500
• 02-01-01563
• Vitamin B1 5mg,Vit. B2 2mg,Vit. B6 6mg,Vit.B12 6mcg,Vit
C50mg,Nicotinamide 20mg,Ca.
• Pantoth. 6mg,Vit. A 5000 IU,Vit.D 500 IU/5ml Syrup 9607000
• 02-01-01564
• Vitamin A 5000 units,Vit. B1 2.5mg, Vit.B2 0.5mg,Vit B6 1mg, Vit. B12
2.5mcg,Vit.C
• 37.5mcg,Vit. E 1.5mg,Vit.D2 1000 units,Nicotinanide 5mg/ml Drop 3951500
• 02-01-01565 Vitamin B1 200mg + Vit.B6 50mg + Vit.B12 1000mcg Tablet
34619000
 Multivit (contd)
• Vit. C 1000mg +Vit. B1 40mg +Vit. B2 40mg
+Vit.B6 40mg +Vit. PP200mg +calcium
• pantothenate 200mg+Vit.A 60000 I.U +Vit .D
8000 I.U /100ml Syrup 2510000
• 02-01-01568
• Vitamin A (as palmitate) 5000 I.U + Vit. D 500
I.U + Vit.b, 5mg + Vit. B2 2mg + Vit.B6 6mg+
• Vit.B12 6mcg+Vit. C 50mg+ Nicotinamide
20mg+Calc.Pantothenate 6mg/5ml Syrup
3217000
 Topical corticosteroid prep
• 02-01-01954 Betamethasone as valerate 0.1% Ointment 8882500
• 02-01-01955 Betamethasone as valerate 0.1% Cream, 8233500
• 02-01-01956 Betamethasone as valerate 0.1% Lotion 1707500
• 02-01-01957 Betamethason as dipropionate 0.1% Cream 1362500
• 02-01-01958 Betamethason as dipropionate 0.1% Ointment 800000
• 02-01-01959 Betamethasone as dipropionate 0.05% + Salicylic acid 2%
Lotion 1154000
• 02-01-01960 Betamethasone as valerate 0.1% Scalp Application 1176500
• 02-01-01961 Betamethasone as valerate 0.1% + Clioquinol 3% Cream,
1582500
• 02-01-01962 Betamethasone as valerate 0.1%+Clioquinol 3% Ointment
1515000
• 02-01-01963 Betamethasone as valerate 0.1%+Gentamycin as sulphate
0.1% Ointment 2746000
• 02-01-01964 Betamethasone as valerate 0.1% + Gentamycin as sulphate
0.1% Cream 3080500
 (contd)
• 02-01-01993 Hydrocortisone acetate 1% Cream,
3414500
• 02-01-01994 Hydrocortisone 2.5% Cream. 2850000
• 02-01-01995 Hydrocortisone 0.25% + Clemizole
hexachlorophen sulphate 2.5% Ointment 800000
• 02-01-01996 Isoconazole nitrate 10mg+Diflucortolone
valerate 1mg/g cream 800000
• 02-01-01997 Miconazole nitrate 20mg + Hydrocortison
10mg/1gm Cream 800000
• 02-01-01998 Triamcinolone acetonide 0.1% + Econazole
nitrate 1% Cream 800000
• 02-01-01999 Triamcinolone 0.1% Skin Ointment
2140000