NEOPLASMA

Mata Kuliah :
Basic Mechanism of Disease

Prof. Dr. Syarifuddin Wahid, PhD, SpPA, DFM

Bagian Patologi Anatomi

Fak. Kedokteran Univ. Hasanuddin.
.

.
TEORI ASAL NEOPLASIA

tumor

Monoclonal Polyclonal
Origin Origin
 .

.
Kecepatan Pertumbuhan
Karsinoma Lambung
Jml Sel
10 10cm
0,2cm
10

23 30 40 PD

1-4th 14-21th 1,5-8th

Doubling Time of Human Gastric
Carcinoma In Vivo (Kultur)
State of No of Doubling Ref.
Cancer Cases Time
Early 15 2-3yrs Kawai,
Kohli
Metastases 3 0,6-2mo Fujita,
Kohli
Advanced 4 2-10mo Kohli
Sel Normal Mutasi Sel Kanker
• Mutasi : Nonlethal genetic (DNA)
damage.
• Mutasi dicegah melalui mekanisme
“DNA Repair” dan “Apoptosis”.
• Mutasi tetap terjadi
(k.l. 1 mutasi/1000 mitosis)
Sel Normal Mutasi Sel Kanker
• Tumor : monoclonal origin
• Perlu lebih dari satu mutasi untuk
menjadi sel kanker Karsinogenesis:
multistep process (level gen dan
penotipe).
• Disebabkan oleh paparan
karsinogen kimia atau radiasi dan
infeksi virus.
 SIFAT SEL KANKER
(Akibat mutasi bertahap )
•Sediakan sendiri “growth signal”
•Tidak sensitif terhadap “growth
inhibitory signals”
•Menghindar dari apoptosis.
•“Replicative potensial” tak
terbatas.
•Diikuti oleh “angiogenesis”
•Mampu invasi dan metastases.
Self-suffieciency in Growth Signal
• Gen yang memicu pertumbuhan
otonom sel kanker : oncogene.
• Oncogene berasal dari gen normal
(protooncogene) yang bermutasi.
• Mutasi cukup pada satu allel gen
saja (bersifat dominan)
• Produk oncogene: oncoproteins
Protooncogene mutasi oncogene
MYC Protooncogene MYC oncogene
MYC protein
DNA
cell cycle jalan
MYC prot stop MYC prot terus
Pertumbuhan stop Pertumbuhan
terus
Normal Neoplasma
 Insensitivity to growth
inhibitory signals.
• Tumor Supressor Gene protein
penghambat pertumbuhan (Cell Cycle
parkir di G0/cegah G1 S)
• Mutasi Tumor Supressor Gene
pertumbuhan tak punya rem
neoplasma
Mutation of Tumor Supressor Gene
• Mengenai kedua allel gen (minimal ada
dua mutasi): bersifar resessive
• Mutasi I : Mengenai satu gen
lokus gen heterozygous (satu gen normal,
satu gen bermutasi).
• Mutasi II : gen normal mutasi
homozygous (kedua gen bermutasi)
Neoplasma
RETINOBLASTOMA (RB) GENE
RB RB homozygous (Normal)
mutasi I
RB rb heterozygous(N& M)
mutasi II
homozygous/loss of
rb rb heterozygosity
(Retinoblastoma)
Adenomatous Polyposis Coli
(APC) Gene.
APC apc lahir dgn ribuan adeno-
matous polyps di kolon
Mutasi
apc apc adenoma (tumor jinak)
Mutasi
apc apc’ colonic cancers (t.ganas)
 TP53 Gene (dulu P53)
“stress” pada sel (anoksia, ekspressi
onkogen , dan DNA damage)

Gen TP53 terpicu

Stop cell cycle perbaiki DNA
apoptosis
Mutasi/karsinogenesis dicegah
 Evation of Apoptosis
• DNA repair gagal sel dieksekusi mati
(apoptosis) tidak terjadi mutasi.
• Eksekusi sudah diputuskan oleh TP53
tetapi “algojo” tak mampu melakukan
tugasnya (evation).
• Hukuman mati gagal sel dengan DNA
damage mitosis cikal bakal sel kanker.
Development of sustained
angiogensis
• Prolifersi sel membentuk jaringan
tumor memerlukan makanan/O2
(memerlukan vaskularissi)
• Hanya sel tumor yang dapat
memicu terbentuknya p.darah baru
(angiogenesis) dapat berkembang
dan metastases
Angiogenesis by Tumor Cells.
Tumor cells
other cells
Angiogenic fact. Antiangiogenic fact
Angiogenesis
Vascularization Endothelial cells

Nutrients/O2 growth factors

proliferation of tumor cells
Ability to Invade and Metastases
Ekstracellular Matrix (ECM)
[collagens, glycoproteins & proteoglycans]

Interstitiel connective tissue ( )

basement membrans
( )
Proses invasi sel tumor ke dalam
ECM 4 steps:
1. Sel tumor melepaskan diri dari sel
tumor didekatnya (loosening of
intracellular junctions).
2. Sel tumor tertanam dalam
komponen matriks (attachment).
3. ECM dirusak (degradation)
4. Sel tumor bermigrasi (migration)
INVASI dan METASTASES
Invasi : Sel Tumor tembus mem-
brana basalis masuk ke ECM.
Metastases : Sel Tumor selanjutnya
dari ECM menembus dinding
pembuluh limpe kelenjar limpe,
atau menembus p.darah organ
lain (hati, paru dan otak).
Genomic Instability Malignancy
• DNA damage setiap saat bisa terjadi
(dampak lingkungan).
• DNA damage mutasi gen selama
DNA repair bekerja baik (Stabil).
• DNA damage mutasi gen jika
DNA repair gagal (Tidak Stabil)
• DNA repair gagal jika terjadi
mutasi gen pengkode peotein DNA
Repair.
 Hereditary Nonpolyposis
ColonCarsinoma (HNPCC)
Missmatch repair genes

Inherited mutation

Acquired mutation
Allowing
Mutation of TGF-B & BAX genes
HNPCC
 Inherited Mutation of DNA
Repair Genes and Cancer Risk
Inherited Mutation Cancer Risk
of DNA Repair Genes
DNA mismatch repair HNPCC
Nucleotid excision Skin Cancer
repair.
BRCA1 & BRCA2 Breast Ca.
Molekular Basis of Multistep
Carsinogenesis
Neoplasma hasil dari“multiple mutations”.
• Studi epidemiologi: age associated
increased in cancers.
• Tiap perubahan sel (mutasi) melahirkan
“crucial steps” progres sel normal
menjadi sel kanker.
 Tumor progression and
Heterogenity
• Walaupun awalnya Monoclonal tetapi
dalam perkembangnya (tumor progression)
sel-sel tumor menjadi berbeda satu dengan
yang lain (heterogenity).
• Diantara jenis2 mutasi gen yang dapat
terjadi pada karsinogenesis, urutan mutasi
tidak sama pada semua sel sel tumor
heterogen.
 Heterogenitas Sel Tumor
1. Nonantigenik : Tidak memiliki antigen
di permukaannya lolos dari respon imun
tubuh.(negative selection)
2. Invasive : Mampu invasi
3. Metastatic : Mampu metastasis
4. Kebutuhan “growth factor”: Yang
paling sedikit kebutuhannya yang akan
lolos (positive selection)
Karyotypic Change in Tumors
Kerusakan gen (mutasi) dapat terlihat
(nyata atau halus) pada karyotype.
(Karakteristik khromosom pada sel
atau individu).
Kelainan berupa balanced
translocation, deletions dan gene
amplifications.
Balanced Translocation
Gen bertukaran tempat dengan gen lain
dari Chromosome (Ch) yang berbeda:
1. Translokasi Ch. 22 dan 9
(Philadelphia Ch)
Chronic Myelogenous Leucemia.
2. Translokasi Ch 8 dan 14
Burkitt lymphoma
 Deletion
(sebagian chromosome hilang)
1. Deletion of ch 13q14:
Retinoblastoma
2. Deletion of ch 17p, 5q, 18q:
Colorectal Cancers.
3. Deletion of ch. 3p:
Small Cell Lung Carcinoma
 Gene Amplification
Karyotyping:
• Homogenous-Staining Region (HSR)
• Double Minutes
Amplification of N-MYC gene
pada Ch. 2p:
Neuroblastoma
CHEMICAL CARCINOGENS
• Sangat bervariasi (natural atau sintetik)
• Ada yang bekerja langsung (direct acting)
ada yang perlu di metabolisme dulu baru
aktip sebagai karsinogen (Indirect acting)
• Direct acting carsinogen elektropilik
yang sangat reaktif bereaksi dengan atom
yang kaya elektron pada DNA, RNA, dan
protein seluler
CHEMICAL CARCINOGENS
• Efek karsinogen sejumlah bahan
kimia diperhebat oleh bahan kimia
lain yang sebenarnya tidak memiliki
efek karsinogen (promoters).
• Beberapa karsinogen kimia bekerja
bersama denga karsinogen lain (virus
atau radiasi).
VIRAL CARCINOGEN
TUMOR IMMUNOLOGY