Oktober 2013
Analgetika adalah senyawa yang dapat
menekan
fungsi saraf pusat secara selektif dengan
meningkatkan nilai ambang persepsi rasa
sakit.
16
Cincin Piperidin
10 9
1 11 14
15 8
Cincin aromatik Cincin alisiklik tidak jenuh
2 13 7 R1
12
6
3 4 5 5 6 R2
HO O OH Gugus hidroksi
alkohol 4 N1 R4
Jembatan eter
Gugus hidroksi fenol R3 3 2
C2 H5
C=O
R1
N CH2-CH2-
C CH3 CH2 N
CH3
R2
Turunan Metadon Propilanilida
Analgetika narkotik dapat menekan fungsi sistem
saraf pusat secara selektif sehingga berguna
untuk mengurangi rasa sakit karena: penyakit
kanker; serangan jantung akut; sesudah
operasi; kolik usus/ginjal.
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH ( Met-
enkephalin) dan
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH ( Leu-
enkephalin).
Umumnya , aksi opioid pada
reseptor mu-, delta-, dan Receptor Location Effects
kappa- pada neuron CNS type
menghasilkan:
Analgesia
melaluipembebasan
Brain, Analgesia, respiratory
transmiter neural yang
diturunkan. μ spinal depression, euphoria,
cord addiction, ALL pain
Kenaikan nilai ambang
sakit messages blocked
sehingga menurunkan
kesadaran otak dari Brain, Analgesia, sedation, all
sakit. κ spinal non-thermal pain
cord messages blocked
Brain Analgesia,
δ antidepression,
dependence
reseptor opioid delta sebagai reseptor
OP1, reseptor opioid kappa sebagai
reseptor OP2 dan reseptor opioid mu
sebagai reseptor OP3.
Sampai sekarang morfin merupakan analgetika
yang paling kuat. Morfin diperoleh dari opium
yang berasal dari getah kering tan. Papaver
somniferum. Opium mengandung kurang lebih
30 alkaloida, antara lain : morfin, kodein,
noskapin, papaverin, tebain dan
narsein. Narsein tak begitu penting dalam
pengobatan.
2 tipe yang penting dari opium yaitu tipe :
a. fenantren (morfin) yang mempunyai aksi
pada
susunan saraf pusat
b. benzil isokinolin (papaverin) yang
mempunyai aksi
sebagai antispasmodik otot polos.
TIPE / KERANGKA ALKALOID % ISI
OPIUM
Morfinan/Fenantren
Morfin 2-23 %
Kodein 0,3 – 3 %
Tebain 0,3 – 1,0 %
Benzilisokinolin
Papaverin 0,8 – 1,5 %
Noskapin
(=Narkotin) 2 – 12 %
Narsein 0,1 – 0,2 %
Mekanisme kerja :
16
Cincin Piperidin
10 9
1 11
Cincin aromatik 15 14 8
Cincin alisiklik tidak jenuh
2 13 7
12
6
3 4 5
HO O OH Gugus hidroksi alkohol
Jembatan eter
Gugus hidroksi fenol
Hubungan antara struktur dan aktivitas turunan morfin:
Morfin 100
Hidroksi Fenol -OH
-OCH3 Kodein 15
(+ antibatuk)
-OCH2CH3
Etilmorfin 10
(Dionin) (+kemosis)
Hidroksi Alkohol -OH
-OCH3 Heterokodein 500
- OC2H5 240
-OCOCH3 Asetilmorfin 420
=O Morfinon 37
Alisiklik tidak jenuh -CH = CH- -CH2-CH2- Dihidromorfin
120
Jembatan eter = C – O – CH- =C-OH H2C-
13
N-tersier N-CH3 N-H Normorfin 5
N-R antagonis morfin
(R= allil, propil,iso-
butil)
N+(CH3)3 1
(+efek kurare kuat)
N-CH2-CH2- C6H5 1400
Substitusi pada cincin -NH2 (pada posisi 2) aktivitas turun
aromatik - Cl / Br (pada posisi 1) 50
-CH3 (pada posisi 6 ) 280
Alkaloid Isoquinolin N
HO O OH
Derivative of phenantrene
HO O OH O O OH H3C O O OH
CH3-I
I CH3
OH OH CH2
CH3 N
N N CH CH3
3 Hoffman
pKa=10.0 pKa ca 17 CH3-I elim
H3C O O OH H3C O O OH O
H3C O OH
Total synthetic analgetic opioides Model of morphine bound to
-reseptor
Anion
SAR - morphine N
OH
Must be tert N.
cavity
N-CH3: agonist
N-R (3-4 C, unsat. or ring): antagonist HO O O H
N-R (large): agonist: Ph-CH2CH2 10X more active enn -CH3 Nalokson N
Antidote Lipophilic area
N
CH3 OH increase (often)activity H-bind acceptor
HO O OH
N
HO O OH
OH
O
Ether bridge not neccesary
Morfin OH
Petidin (Meperidin)
Ketodur®,Ketorax® Fenantyl Ketobemidon
Fenantyl®, Leptanal® Ketodur®,Ketorax®
N
(anestetica) Ketogan ®
O
O N
N
N
in vivo O O
OH
HN Moscow theatre
O
O
CNS eksitering
N Dekstropropoksyfen Metadon
OH Aporex®
O N
N
Morfin OH
O O
O
-Agonist
analgetc, not euphoria,
(+) most active
Buprenorfin Long duration
less adict. than M.
Temgesic®, Subutex® Good oral availabil.
CH3
N
HO
N
O
O
O HO O OH
O
NH2 O
CO2H NH HO O
NH O N
HO OH HO
OH O O
O
Tyr
HO OH OH Noskapin O
OH
Norlaudanosoline (not analgetic, O
not adiction)
CH3 CH3
CH3 N N
N
HO O OH O
O O OH O OH
Kodein Morfin
Etylmorfin
Cosylan®
CH3 CH3
N N
Hydrokon Folkodin
Hydrokon® Tuxi®
O O O OH
O O
O N
1. Morfin
berlebihan
Abdominal
cramps
Muscle spasms
Hyperirritability
Lacrimation
Tremor
Increased heart
rate
Increased blood
pressure
2. Kodein
Kodein diperoleh dari hasil metilasi gugus OH fenol
morfin. Efek analgetik lemah tapi mempunyai efek
anti batuk yang kuat.
Kecenderungan kecanduan lebih rendah dibanding
morfin dan tidak menimbulkan depresi pernafasan.
Dalam sediaan sebagai garam HCl, fosfat dan sulfat.
Obat terikat oleh protein plasma 7-25 %. Kadar
plasma
tertinggi dicapai dalam 0,5 – 1,5 jam setelah
pemberian oral, dengan waktu paro plasma 2 – 4
jam.
Dosis oral analgetik : 30 mg, 4 kali sehari.
Dosis oral anti batuk : 5 – 10 mg , 4 kali sehari.
3. Heroin
Heroin diperoleh dengan cara asetilasi kedua
gugus hidroksi dari morfin.
Efek analgetik dan euforianya lebih tinggi
dibanding morfin.
Kecenderungan addiksinya lebih cepat dan efek
sampingnya jauh lebih besar dari morfin.
Heroin sering disalah gunakan sehingga
dikatagorikan sebagai obat terlarang.
4. Apomorfin Hidroklorida
R3
3. Loperamid HCl (Imodium)
C - C2H5
C*
N(CH3)2
CH2-CH(CH3)
Struktur dan Aktivitas Turunan Metadon
Pada tahun 1945 Ehrhart, Bockmuhl dan
Schaumann telah mensintesis analgetika
metadon dan mengujinya secara farmakologik.
Kerja analgetik ini ditemukan secara kebetulan.
Metadon bersifat optis-aktif dan biasanya
digunakan dalam bentuk garam HCl. Meskipun
tidak mempunyai cincin piperidin, tetapi turunan
metadon dapat membentuk cincin bila dalam
larutan atau cairan tubuh karena ada daya tarik
menarik antara basa N dengan gugus karbonil
O
C - C2H5
C
N(CH3)2
CH2-CH(CH3)
Contoh obat :
1. Metadon
HO
Tramadol
1. Tramadol ( Tramal , Seminac )
Merupakan analgetik kuat dengan aktivitas 0,1 –
0,2 kali dari morfin. Meskipun efeknya melalui
reseptor opiat, tetapi efek depresi pernafasan dan
kemungkinan resiko addiksi relatif kecil. Senyawa ini
diabsorbsi dalam saluran cerna 90 % dengan masa
kerja 4 – 6 jam.
Dosis : 50 mg , 1 kali sehari