Oktober 2013
Analgetika adalah senyawa yang dapat menekan
fungsi saraf pusat secara selektif dengan
meningkatkan nilai ambang persepsi rasa sakit.
16
Cincin Piperidin
10 9
1 11 14
15 8
Cincin aromatik Cincin alisiklik tidak jenuh
2 13 7 R1
12
6
3 4 5 5 6 R2
HO O OH Gugus hidroksi
alkohol 4 N1 R4
Jembatan eter
Gugus hidroksi fenol R3 3 2
C2 H5
C=O
R1
N CH2-CH2-
C CH3 CH2 N
CH3
R2
Turunan Metadon Propilanilida
Analgetika narkotik dapat menekan fungsi sistem saraf
pusat secara selektif sehingga berguna untuk
mengurangi rasa sakit karena: penyakit kanker;
serangan jantung akut; sesudah operasi; kolik
usus/ginjal.
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH ( Met-enkephalin)
dan
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH ( Leu-enkephalin).
Umumnya , aksi opioid pada
reseptor mu-, delta-, dan kappa- Receptor Location Effects
pada neuron CNS menghasilkan: type
Analgesia melaluipembebasan
transmiter neural yang
diturunkan.
Brain, Analgesia, respiratory
Kenaikan nilai ambang sakit
μ spinal depression, euphoria,
sehingga menurunkan cord addiction, ALL pain
kesadaran otak dari sakit.
messages blocked
Brain Analgesia,
δ antidepression,
dependence
reseptor opioid delta sebagai reseptor OP1,
reseptor opioid kappa sebagai reseptor OP2
dan reseptor opioid mu sebagai reseptor
OP3.
Sampai sekarang morfin merupakan analgetika yang
paling kuat. Morfin diperoleh dari opium yang
berasal dari getah kering tan. Papaver somniferum.
Opium mengandung kurang lebih 30 alkaloida,
antara lain : morfin, kodein, noskapin, papaverin,
tebain dan
narsein. Narsein tak begitu penting dalam
pengobatan.
2 tipe yang penting dari opium yaitu tipe :
a. fenantren (morfin) yang mempunyai aksi pada
susunan saraf pusat
b. benzil isokinolin (papaverin) yang mempunyai
aksi
sebagai antispasmodik otot polos.
TIPE / KERANGKA ALKALOID % ISI
OPIUM
Morfinan/Fenantren
Morfin 2-23 %
Kodein 0,3 – 3 %
Tebain 0,3 – 1,0 %
Benzilisokinolin
Papaverin 0,8 – 1,5 %
Noskapin
(=Narkotin) 2 – 12 %
Narsein 0,1 – 0,2 %
Mekanisme kerja :
16
Cincin Piperidin
10 9
1 11
Cincin aromatik 15 14 8
Cincin alisiklik tidak jenuh
2 13 7
12
6
3 4 5
HO O OH Gugus hidroksi alkohol
Jembatan eter
Gugus hidroksi fenol
Hubungan antara struktur dan aktivitas turunan morfin:
Morfin 100
Hidroksi Fenol -OH
-OCH3 Kodein 15
(+ antibatuk)
-OCH2CH3 Etilmorfin
10
(Dionin) (+kemosis)
Hidroksi Alkohol -OH
-OCH3 Heterokodein 500
- OC2H5 240
-OCOCH3 Asetilmorfin 420
=O Morfinon 37
Alisiklik tidak jenuh -CH = CH- -CH2-CH2- Dihidromorfin 120
Jembatan eter = C – O – CH- =C-OH H2C- 13
N-tersier N-CH3 N-H Normorfin
5
N-R antagonis morfin
(R= allil, propil,iso-
butil)
N+(CH3)3 1
HO O OH
Derivative of phenantrene
HO O OH O O OH H3C O O OH
CH3-I
I CH3
OH OH CH2
CH3 N
N N CH CH3
3 Hoffman
pKa=10.0 pKa ca 17 CH3-I elim
H3C O O OH H3C O O OH O
H3C O OH
Total synthetic analgetic opioides Model of morphine bound to
-reseptor
Anion
SAR - morphine N
OH
Must be tert N.
cavity
N-CH3: agonist
N-R (3-4 C, unsat. or ring): antagonist HO O O H
N-R (large): agonist: Ph-CH2CH2 10X more active enn -CH3 Nalokson N
Antidote Lipophilic area
N
CH3 OH increase (often)activity H-bind acceptor
HO O OH
N
HO O OH
OH
O
Ether bridge not neccesary
Morfin OH
Petidin (Meperidin)
Ketodur®,Ketorax® Fenantyl Ketobemidon
Fenantyl®, Leptanal® Ketodur®,Ketorax®
N
(anestetica) Ketogan ®
O
O N
N
N
in vivo O O
OH
HN Moscow theatre
O
O
CNS eksitering
N Dekstropropoksyfen Metadon
OH Aporex®
O N
N
Morfin OH
O O
O
-Agonist
analgetc, not euphoria,
(+) most active
Buprenorfin Long duration
less adict. than M.
Temgesic®, Subutex® Good oral availabil.
CH3
N
HO
N
O
O
O HO O OH
O
NH2 O
CO2H NH HO O
NH O N
HO OH HO
OH O O
O
Tyr
HO OH OH Noskapin O
OH
Norlaudanosoline (not analgetic, O
not adiction)
CH3 CH3
CH3 N N
N
HO O OH O
O O OH O OH
Kodein Morfin
Etylmorfin
Cosylan®
CH3 CH3
N N
Hydrokon Folkodin
Hydrokon® Tuxi®
O O O OH
O O
O N
1. Morfin
berlebihan
Abdominal cramps
Muscle spasms
Hyperirritability
Lacrimation
Tremor
Increased heart rate
Increased blood
pressure
2. Kodein
Kodein diperoleh dari hasil metilasi gugus OH fenol
morfin. Efek analgetik lemah tapi mempunyai efek
anti batuk yang kuat.
Kecenderungan kecanduan lebih rendah dibanding
morfin dan tidak menimbulkan depresi pernafasan.
Dalam sediaan sebagai garam HCl, fosfat dan sulfat.
Obat terikat oleh protein plasma 7-25 %. Kadar plasma
tertinggi dicapai dalam 0,5 – 1,5 jam setelah pemberian
oral, dengan waktu paro plasma 2 – 4 jam.
Dosis oral analgetik : 30 mg, 4 kali sehari.
Dosis oral anti batuk : 5 – 10 mg , 4 kali sehari.
3. Heroin
Heroin diperoleh dengan cara asetilasi kedua gugus
hidroksi dari morfin.
Efek analgetik dan euforianya lebih tinggi dibanding
morfin.
Kecenderungan addiksinya lebih cepat dan efek
sampingnya jauh lebih besar dari morfin.
Heroin sering disalah gunakan sehingga dikatagorikan
sebagai obat terlarang.
4. Apomorfin Hidroklorida
R3
3. Loperamid HCl (Imodium)
C - C2H5
C*
N(CH3)2
CH2-CH(CH3)
Struktur dan Aktivitas Turunan Metadon
Pada tahun 1945 Ehrhart, Bockmuhl dan Schaumann
telah mensintesis analgetika metadon dan
mengujinya secara farmakologik. Kerja analgetik
ini ditemukan secara kebetulan. Metadon bersifat
optis-aktif dan biasanya digunakan dalam bentuk
garam HCl. Meskipun tidak mempunyai cincin
piperidin, tetapi turunan metadon dapat
membentuk cincin bila dalam larutan atau cairan
tubuh karena ada daya tarik menarik antara basa
N dengan gugus karbonil
O
C - C2H5
C
N(CH3)2
CH2-CH(CH3)
Contoh obat :
1. Metadon
HO
Tramadol
1. Tramadol ( Tramal , Seminac )
Merupakan analgetik kuat dengan aktivitas 0,1 –
0,2 kali dari morfin. Meskipun efeknya melalui
reseptor opiat, tetapi efek depresi pernafasan dan
kemungkinan resiko addiksi relatif kecil. Senyawa ini
diabsorbsi dalam saluran cerna 90 % dengan masa
kerja 4 – 6 jam.
Dosis : 50 mg , 1 kali sehari