Antiepileptic Drugs

 Barbiturat
 Hidantoin
 Oxazolidindinon
 Suksinamida
 Benzodiazepin
 Asam Valproat
 Dibenzazepin
 Mekanisme Kerja
 Positive allosteric modulation of action of g-
aminobutyric acid (GABA) at GABAA receptor site -
benzodiazepine and barbiturat
 Phenobarbital, may also block voltage gated
Na+-channel
 5,5-dialkylbarbiturates, may also block Ca2+ T-
channel
 Oxazolidin-2,4-diones and suksinamida appear to
act via Ca2+ T-channel block
 Phenyl-substituted succinimide may also cause
some Na+-channel block
 The major mode of action for phenytoin,
carbamazepine, oxacarbazepine, valproic acid, and
felbamate is reported to be voltage-gated Na+-
channel blocker
 Antiepileptic General Structure
O
C C
NH NH O CH2 NH2 C

Barbiturates Hydantions Oxazolidinediones Succinimides Phenacemide Glutethimide

O
R1 R3
R2 C
H2N NH2
C C
O N O
Urea
H
 R1 dan R2 harus hidrokarbon
 Lower alkyls aktif terhadap petit mall dan tidak aktif terhadap kejang umum dan
kejang parsial
 Jika salah satu subsituen alkil hidrokarbon diganti dengan aril grup maka aktif
untuk Kejang umum/Grand Mall dan kejang parsial tetapi tidak aktif terhadap
petit mall
 Barbiturate Structures
R3 R1 R2
O
R1
Barbital H C2H5 C2H5 O
R3
5 6 1N
R2 N
4
3
2 Phenobarbital H C2H5
O N O
O N SNa
H H
Mephobarbital CH3 C2H5
Thiopental sodium
Secobarbital H

 Mengontrol epilepsi tetapi efeknya kurang selektif

 Mephobarbital adalah N dealkylated fenobarbital, merupakan prodrug
 Hydantoins

R1
R2 1. Struktur mirip dengan fenobarbital
NH
5 1
4 2
O 3 O
N
R3
Hydantoins

SAR of Hydantoins

Most of the clinically used drugs in this class possess bulky aromatic ring in
position C5 that confers usefulness in generalized seizures, partial seizures
and status epilepticus but not well for absence seizures
 Hydantoin Drugs
H
H3C N O
Fenitoin di metabolisme by p-hydroxylation dilanjutkan H
N
dengan konjugasi seperti fenobarbital. Mephenytoin N CH3
merupakan analog hidantoin dengan mephobarbital yang O O
uga merupakan prodrug. O
N
H Mephenytoin
Phenytoin
H
H N O
Ethoin merupakan dealkilasi dari obat aktif. In this case there is free
hydrogen at C5, which explains its very low potency N
CH3
O

Ethotoin

Fosphenytoin adalah ester fosfat dari fenitoin H

N O
O
N P ONa
O
O ONa

Fosphenytoin
 Oxazolidinedione
R1
R2
5 1
O Penggantian gugus N-H pada posisi 1 pada
4 2 hidantoin dengan atom Oksigen menghasilkan
O 3 O
N oxazolidine-2,4-dione system
R3
H 3C O O
Oxazolidinedione

H 3C N
Trimethadione digunakan pada petit mal. Tidak adanya subsitusi CH3
gugus bulki pada C5 menyebabkan obat ini sangat efektif pada O
keadaan petit mal dan tidak efektif terhadap serangan grand mal
Trimethadione
 Suksinamida
O R1
R2 Grup ini merupakan versi oxazolidindion yang
HO CH2
OH 2
3 4
5
kurang toksik karena penggantian “O” dengan
O 1 O
O N CH2
Succinic acid R3
Succinimides

O O H3C O
H3C H

N N H3C N
CH3 CH3 H
O O O
Ethosuccimide
Methsuccimide Phensuccimide
 Dibenzazepin
O

Struktur Dibenzazepines terkait dengan TCA.

Fungsi H2NCO disebut sebagai karbamoil atau
N N
karboksamida. Merupakan ureida karena ada
O NH2 O NH2
gugus N diatas ring
Carbamazepine Oxacarbazepine
 Valproic Acids
O O CH3

CH3 H3C O HO

OH ONa H3C CH3

CH3 H3C ONa O

H3C
Valproic acid Valproate sodium
Divalproex sodium

1. Ditemukan secara tidak sengaja

2. Asam valproik adalah cairan sehingga digunakan sebagai kapsul berisi
cairan
3. Divalproex Na adalah garam asam valproat semi solid.
  Turunan Lain-lain
a. Lamotrigin (Lamictal)
b. Gabapentin (Neurotin)

Gabapentin adalah GABA ditambah 5 karbon,membuat GABA lebih larut

lipid yang lebih baik penetrasi SSP. Tetapi bekerja melalui agonis GABA
NH2
O

Gaba Gabapentin OH
NH2
H
O

Pregabalin OH

c. Vigabatrin (Sabril)
d. Topiramat (Topomax)
 New Molecular Entity in 2009: Vigabatrin

 (±)-4-amino-5-hexenoic acid H2C

Sebuah analog GABA sebagai senyawa rasemat, dengan
OH
S-enansiomer . H2N

VIGABATRIN O
Kerjanya dengan menghambat enzin Transaminase GABA Sabril
(GABA-T). Enzim ini bertanggung jawab terhadap
metabolisme GABA blokade menyebabkan peningkatan
kadar GABA pada sistem saraf pusat.
Oleh karena itu, obat antiepilepsi diindikasikan sebagai
monoterapi untuk pasien anak 1 bulan sampai 2 tahun
dengan kejang infantil (IS) dan sebagai terapi tambahan
untuk pasien dewasa dengan refraktori kejang parsial
kompleks (CPS) yang tidak cukup merespon beberapa
alternatif perawatan.
 The Benzodiazepines (sedative-hypnotics)
2
N
1
9
O 10 D X3
1,4-benzodiazepine-4-oxide
1 N
N
8 2 9
A B 3 A B 4 H
7 8 N
N 4 6 N5 CH3
6 5 7 N
1' 1'
6' 6'
2' 2'
C 5'
C Cl N
5'
3' 3' O
4' 4'
5-Phenyl-1,4-benzodiazepine Annelated benzodiazepine

Chlordiazepoxide

1,4-benzodiazepine-2-one Annelated benzodiazepines

CH3 H3C N H3C N
O N CH3
H N N
N O
N O N N
N CH3
OH
Cl N
Cl N Cl N
Cl N Cl N

Cl
F Cl

Diazepam Lorazepam Flurazepam

Alprazolam
Triazolam