ANALGETIK NARKOTIK, AGONIS

DAN ANTAGONIS ANALGETIK

Dr. Pudjono, SU, Apt.

Oktober 2013
Analgetika adalah senyawa yang dapat menekan
fungsi saraf pusat secara selektif dengan
meningkatkan nilai ambang persepsi rasa sakit.

Analgetika digunakan untuk mengurangi rasa sakit

tanpa mempengaruhi kesadaran.
 CH3
N 17 Gugus N tersier

16
Cincin Piperidin
10 9
1 11 14
15 8
Cincin aromatik Cincin alisiklik tidak jenuh
2 13 7 R1
12
6
3 4 5 5 6 R2
HO O OH Gugus hidroksi
alkohol 4 N1 R4
Jembatan eter
Gugus hidroksi fenol R3 3 2

Turunan Morfin Turunan Fenilpiperidin

C2 H5

C=O
R1
N CH2-CH2-
C CH3 CH2 N
CH3
R2
Turunan Metadon Propilanilida
Analgetika narkotik dapat menekan fungsi sistem saraf pusat
secara selektif sehingga berguna untuk mengurangi rasa
sakit karena: penyakit kanker; serangan jantung akut;
sesudah operasi; kolik usus/ginjal.

Efek samping : euforia; ketergantungan fisik dan mental,

konstipasi, kontraksi pupil, nausea dan toleransi.
Penghentian pemberian obat secara tiba-tiba menyebabkan
sindrom abstinence atau gejala withdrawal.

Kelebihan dosis dpt menyebabkan kematian karena terjadi

depresi pernafasan.
Analgetika mempunyai karakteristik sebagai sebagai berikut :

a. Mempunyai suatu atom pusat (C atau N) yang

tidak mengikat atom H.
b. Pada atom pusat ini langsung mengikat cincin
aromatik
c. Suatu basa yang terikat pada atom pusat
dengan perantaraan 2 atom C. 
RESEPTOR OPIAT
Dua penta-peptida yang menyebabkan aktivitas
senyawa opioid, yakni:

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH ( Met-enkephalin) dan

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH ( Leu-enkephalin).
Umumnya , aksi opioid pada reseptor
mu-, delta-, dan kappa- pada neuron Receptor Location Effects
CNS menghasilkan: type

Analgesia melaluipembebasan
transmiter neural yang diturunkan.
Brain, Analgesia, respiratory
Kenaikan nilai ambang sakit
sehingga menurunkan
μ spinal depression, euphoria,
kesadaran otak dari sakit. cord addiction, ALL pain
messages blocked

Brain, Analgesia, sedation, all

κ spinal non-thermal pain
cord messages blocked

Brain Analgesia,
δ antidepression,
dependence
reseptor opioid delta sebagai reseptor OP1, reseptor
opioid kappa sebagai reseptor OP2 dan reseptor
opioid mu sebagai reseptor OP3.
Sampai sekarang morfin merupakan analgetika yang paling
kuat. Morfin diperoleh dari opium yang berasal dari getah
kering tan. Papaver somniferum. Opium mengandung
kurang lebih 30 alkaloida, antara lain : morfin, kodein,
noskapin, papaverin, tebain dan
narsein. Narsein tak begitu penting dalam pengobatan.
2 tipe yang penting dari opium yaitu tipe :
a. fenantren (morfin) yang mempunyai aksi pada
susunan saraf pusat
b. benzil isokinolin (papaverin) yang mempunyai aksi
sebagai antispasmodik otot polos.
TIPE / KERANGKA ALKALOID % ISI
OPIUM
Morfinan/Fenantren
Morfin 2-23 %
Kodein 0,3 – 3 %
Tebain 0,3 – 1,0 %

Benzilisokinolin
Papaverin 0,8 – 1,5 %
Noskapin
(=Narkotin) 2 – 12 %
Narsein 0,1 – 0,2 %
Mekanisme kerja :

Efek analgetika karena adanya pengikatan obat

dengan sisi reseptor khas pada sel dalam otak dan
spinal cord.
Rangsangan ini juga menimbulkan efek euphoria dan
perasaan mengantuk.
Menurut Beckett dan Casy, reseptor turunan morfin
mempunyai 3 sisi untuk menimbulkan aktivitas
analgetika, yaitu :
a. Struktur bidang datar yang mengikat cincin
aromatik obat melalui ikatan van der Waals.
b.Tempat anionik yang mampu berinteraksi dengan
pusat muatan positif obat
c. Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk
menampung bagian –CH2 dari proyeksi cincin
piperidin yang terletak di depan bidang yang
mengandung cincin aromatik dan pusat dasar.
 CH3
 
N 17 Gugus N tersier

16
Cincin Piperidin
10 9
1 11
Cincin aromatik 15 14 8
Cincin alisiklik tidak jenuh
2 13 7
12
6
3 4 5
HO O OH Gugus hidroksi alkohol

Jembatan eter
Gugus hidroksi fenol
Hubungan antara struktur dan aktivitas turunan morfin:

a. Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksi fenol akan

menurunkan aktivitas analgetik meningkatkan aktivitas
anti batuk dan meningkatkan efek kejang
b. Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus
hidroksil alcohol dengan halogen atau hidrogen dapat
meningkatkan aktivitas analgetik, meningkatkan efek
stimulan, tetapi juga meningkatkan toksisitasnya.
c. Pengubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi
8 menurunkan aktivitas analgetik secara drastis.
d. Pengubahan konfigurasi hidroksi pada C6 dapat
meningkatkan aktivitas analgetik.
e.Hidrogenasi ikatan rangkap C7-C8 dapat menghasilkan
efek yang sama atau lebih tinggi dibanding morfin.
f. Substitusi pada cincin aromatik akan mengurangi
aktivitas analgetik.
g. Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 akan
menurunkan aktivitas.
h. Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan
aktivitas.
i. Demetilisasi pada C17 dan perpanjangan rantai alifatik
yang terikat pada atom N dapat menurunkan aktivitas.
Adanya gugus alil pada atom N menyebabkan
senyawa bersifat antagonis kompetitif.
 
 Tabel : Hubungan struktur dan aktivitas turunan morfin.  

Gugus Modifikasi Nama obat Akt. analgetik

 
Morfin 100
Hidroksi Fenol -OH
-OCH3 Kodein 15
(+ antibatuk)
-OCH2CH3 Etilmorfin 10
(Dionin) (+kemosis)
 
Hidroksi Alkohol -OH
-OCH3 Heterokodein 500
- OC2H5 240
-OCOCH3 Asetilmorfin 420
=O Morfinon 37
 
Alisiklik tidak jenuh -CH = CH- -CH2-CH2- Dihidromorfin 120
 
Jembatan eter = C – O – CH- =C-OH H2C- 13
 
N-tersier N-CH3 N-H Normorfin 5
N-R antagonis morfin
(R= allil, propil,iso-
butil)
N+(CH3)3 1

(+efek kurare kuat)

N-CH2-CH2- C6H5 1400
 
Substitusi pada cincin -NH2 (pada posisi 2) aktivitas turun
aromatik - Cl / Br (pada posisi 1) 50
-CH3 (pada posisi 6 ) 280
 
 Alkaloid Isoquinolin N

Morfin diperoleh dari opium 1803 (Morpheus: gresk søvngud) Isoquinoline

HO O OH

Derivative of phenantrene

Analog morfin, terikat pada reseptor opiopeptida (endorfin / enkefalin)

S
O
HO
N N
N H
O
OH O NH
H H
O N N
O
H2 N O
HO O
OH
OH Met-enkefalin
Morfin Tyr N-terminal
OH hos opiopeptider
Naturally occuring and semisynth analgetic opioides
Morphine
Codeine
N
N also against cough
slow metabol. to morphine
HO O OH
O O OH
Small amounts in opium, semisynth from morphine

CH3 CH3 CH3

N N H3C CH3 N
N OH
Base H3C
Ph

HO O OH O O OH H3C O O OH

CH3-I
I CH3
OH OH CH2
CH3 N
N N CH CH3
3 Hoffman
pKa=10.0 pKa ca 17 CH3-I elim

H3C O O OH H3C O O OH O
H3C O OH
 Total synthetic analgetic opioides Model of morphine bound to
-reseptor
Anion
SAR - morphine N
OH
Must be tert N.
cavity
N-CH3: agonist
N-R (3-4 C, unsat. or ring): antagonist HO O O H
N-R (large): agonist: Ph-CH2CH2 10X more active enn -CH3 Nalokson N
Antidote Lipophilic area

N
CH3 OH increase (often)activity H-bind acceptor

HO O OH
N
HO O OH
OH

O
Ether bridge not neccesary
Morfin OH

Petidin (Meperidin)
Ketodur®,Ketorax® Fenantyl Ketobemidon
Fenantyl®, Leptanal® Ketodur®,Ketorax®
N
(anestetica) Ketogan ®
O
O N
N
N
in vivo O O

OH
HN Moscow theatre
O
O
CNS eksitering
 N Dekstropropoksyfen Metadon
OH Aporex®
O N
N
Morfin OH
O O

O
-Agonist
analgetc, not euphoria,
(+) most active
Buprenorfin Long duration
less adict. than M.
Temgesic®, Subutex® Good oral availabil.

CH3
N
HO

N
O
O
O HO O OH
O

OH Less active -agonist

More potent than M. (pain)

N N
Partiell -agonist:
Antagonister high doses
Naloxon effects (dysfori etc) O O in vivo O
O O O HO O O

Heroin bether -agonist than morphine

increased BBB penetration
bad -agonist
 Naturally occuring and antitussiva opioides
O Papaverine
Biosynthetic routes in Papaver somniferum O
N (against spasms)
O

NH2 O

CO2H NH HO O
NH O N
HO OH HO
OH O O
O
Tyr
HO OH OH Noskapin O
OH
Norlaudanosoline (not analgetic, O
not adiction)

CH3 CH3 CH3

N N N

H3C O O O CH3 H3C O O OH HO O OH

Thebaine Codeine Morfin

CH3 CH3
CH3 N N
N

HO O OH O
O O OH O OH

Kodein Morfin
Etylmorfin
Cosylan®

CH3 CH3
N N
Hydrokon Folkodin
Hydrokon® Tuxi®
O O O OH
O O
O N
 1. Morfin

Alkaloida ini pertama kali diisolasi oleh Serturner dan

Derasne (1803). Merupakan basa dari tanaman yang
pertama kali dikenal dan diisolasi.
Morfin diperoleh dari buah opium, Papaver somniferum,
resin yang diperoleh dengan menusuk polong yang
belum masak, atau dari jerami buah opium.
Dalam opium kadar morfinnya beragam dari 5 – 20 %.
Alkaloida bebas berupa kristal seperti jarum putih, levo
rotatori, tidak berbau, mempunyai rasa pahit.
Hampir tidak larut dalam air (1:5000), eter (1:6250)
atau kloroform (1:1220). Agak larut dalam alkohol
(1:210). Karena adanya gugus fenolat, mudah larut
dalam hidroksida, logam alkali atau alkali tanah.
Morfin merupakan analgetik yang poten, terhadap
segala penyakit, tetapi mudah menyebabkan addiksi.
Morfin dapat mengendalikan nyeri yang disebabkan luka
yang serius, neoplasma, migrain, radang selaput dada,
kolik pada ginjal dan empedu, dan berbagai penyebab lain.
Sediaan berupa garam HCl atau sulfat.

Morfin diikat oleh protein plasma 20-35 %, dan mempunyai

waktu paro eliminasi : 2,4 - 3,4 jam.

Dosis oral 20 – 25 mg / 4 jam.

Anorexia
Kehilangan berat
badan
Dilatasi pupil
dingin
Keluar keringat
berlebihan
Abdominal cramps
Muscle spasms
Hyperirritability
Lacrimation
Tremor
Increased heart rate
Increased blood
pressure
2. Kodein
Kodein diperoleh dari hasil metilasi gugus OH fenol morfin.
Efek analgetik lemah tapi mempunyai efek anti batuk yang
kuat.
Kecenderungan kecanduan lebih rendah dibanding morfin dan
tidak menimbulkan depresi pernafasan.
Dalam sediaan sebagai garam HCl, fosfat dan sulfat.
Obat terikat oleh protein plasma 7-25 %. Kadar plasma
tertinggi dicapai dalam 0,5 – 1,5 jam setelah pemberian oral,
dengan waktu paro plasma 2 – 4 jam.
Dosis oral analgetik : 30 mg, 4 kali sehari.
Dosis oral anti batuk : 5 – 10 mg , 4 kali sehari.
 3. Heroin
 
Heroin diperoleh dengan cara asetilasi kedua gugus hidroksi
dari morfin.
Efek analgetik dan euforianya lebih tinggi dibanding morfin.
Kecenderungan addiksinya lebih cepat dan efek sampingnya
jauh lebih besar dari morfin.
Heroin sering disalah gunakan sehingga dikatagorikan sebagai
obat terlarang.
4. Apomorfin Hidroklorida

Berupa kristal putih, atau putih keabuan, tidak berbau,

berkilauan dan peka terhadap cahaya. Dapat dibuat dengan
cara memanaskan morfin HCl pada suhu 140oC dengan HCl
35% dibawah tekanan.
Apomorfin mempunyai efek stimulan yang tinggi sehingga
mempunyai aksi sebagai emesis dengan mekanisme sentral
murni.
Untuk menghasilkan emesis diberikan secara subkutan, secara
oral tidak efektif. Apomorfin merupakan emetik yang cepat
(10-15 menit) paling efektif dan aman.
Pada penyimpanan dalam larutan asam kuat, morfin
akan menjadi apomorfin yang mudah teroksidasi
menjadi turunan aril kinon yang berwarna hijau tua (Reaksi
Pellagri)
II. Turunan Meperidin

Meskipun strukturnya tidak berhubungan dengan morfin

tetapi masih menunjukkan kemiripan karena mempunyai
pusat atom C-kuartener,rantai etilen, gugus N-tersier dan
cincin aromatik sehingga dapat berinteraksi dengan
reseptor analgetik.
Walaupun kedudukan fenil pada posisi ekuatorial lebih
disukai namun daya analgetik meperidin lebih poten bila
cincin aromatik pada posisi aksial, karena pada posisi
aksial lebih cocok dengan permukaan reseptor.
 
Contoh obat-obat turunan meperidin      
 R2
R1
N R4

R3

Struktur dan aktivitas turunan meperidin

R1 R2 R3 R4 Nama obat Aktivitas analgetik

H H COOC2H5 CH3 Meperidin 1

H H COOCH(CH3)2 CH3 Pro peridin 15

H 3-CH3 OCOC2H5 CH3 Alfaprodin 5

H 3,6-diCH3 OCOC2H5 CH3 Trimeperidin 7,5

H H COOC2H5 CH2CH2-C6H5 Feneridin 2,5

H H COOC2H5 CH2CH2-C6H4-NH2 Anileridin 3,5

H H COOC2H5 CH2CH2CN-C(C6H5)2 Defenoksilat konstipan

CON(CH3)2
P-Cl H COOC2H5 CH2CH2C (C6H5)2 Loperamida konstipan
C2 H5 – C=O
H H -N-C6H5 CH2CH2-C6H5 Fentanil konstipan
Turunan Meperidin
  1.   Meperidin HCl = Pethidine HCl = Dolantin

Aktivitas analgetiknya diantara morfin dan kodein. Meperidin

digunakan untuk mengurangi rasa sakit pada kasus obsetri
dan untuk premedikasi pada anestesi.
Sering digunakan sebagai obat pengganti morfin untuk
pengobatan penderita kecanduan turunan morfin karena
mempunyai efek analgetik seperti morfin tetapi
kecenderungan ketagihannya rendah.
Mempunyai efek spasmolitik, karena penekanan langsung
menyerupai papaverin pada otot polos.
Pemakaian lain adalah mengurangi nyeri keguguran
yang berat, dan dengan barbiturat atau obat penenang
lain menghasilkan amnesia/kelupaan pada keguguran.
Absorpsi obat dalam saluran cerna cukup baik, obat diikat oleh
protein plasma sekitar 40 – 50%.
Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam 1 – 2 jam,
dengan waktu paro plasma sekitar 5 jam.
Dosis oral, IM dan SC : 50 – 100 mg, dapat diulang setiap 3 –
4 jam.
 2. Difenoksilat (Lomotil)
Strukturnya berhubungan erat dengan meperidin, tetapi
efek analgetiknya lemah karena adanya gugus yang
besar pada atom nitrogen. Mempunyai efek
penghambatan pergerakan saluran cerna sehingga
digunakan sebagai konstipan pada diare. Pada dosis
normal obat tidak menimbulkan adiksi.
Digunakan untuk pengobatan diarrhae dengan pelbagai
sebab.
Dosis lazim dewasa untuk permulaan 5 mg, 3 – 4 x
sehari, dengan dosis perawatan sangat rendah dan
ditentukan secara individu.
Obat ini mempertinggi toksisitas barbiturat.
     
 3. Loperamid HCl (Imodium)

Strukturnya mirip dengan difenoksilat, tetapi efeknya lebih

spesifik, lebih kuat dan lebih lama. Loperamid
mempunyai efek langsung pada otot longitudinal dan
sirkular usus dan menyebabkan konstipasi, sehingga
dapat digunakan sebagai konstipan pada kasus diare akut
dan kronik.
Efek lebih kuat dibandingkan lomotil.
Dosis awal dewasa 4 mg, diikuti dengan dosis
pemeliharaan 2 mg, sampai diare berhenti.
   4. Fentanil
Merupakan analgetik narkotik yang sangat kuat, yang
digunakan sebagai premedikasi pada anestesi
sistemik sebelum operasi.
Aktivitasnya 100 x morfin, dengan masa kerja yang
pendek (0,5 jam).
Umumnya pemakaiannya dikombinasi dengan
droperidol. Dosis IM atau IV : 100 mcg, untuk
premedikasi dikombinasi dengan droperidol
( 2,5 –5 mg), dosis IV 50 – 100 mcg.
Turunan Metadon:

C - C2H5
C*
N(CH3)2

CH2-CH(CH3)
Struktur dan Aktivitas Turunan Metadon
Pada tahun 1945 Ehrhart, Bockmuhl dan Schaumann
telah mensintesis analgetika metadon dan mengujinya
secara farmakologik. Kerja analgetik ini ditemukan
secara kebetulan. Metadon bersifat optis-aktif dan
biasanya digunakan dalam bentuk garam HCl.
Meskipun tidak mempunyai cincin piperidin, tetapi
turunan metadon dapat membentuk cincin bila dalam
larutan atau cairan tubuh karena ada daya tarik
menarik antara basa N dengan gugus karbonil
 
 O

C - C2H5
C
N(CH3)2

CH2-CH(CH3)
Contoh obat :
1. Metadon

Efek analgetika, 2 x morfin, 10x meperidin tapi

toksisitasnya 3 – 10 kali morfin. Turunan metadon

digunakan sebagai obat pengganti morfin untuk
pengobatan kecanduan turunan morfin, karena
dapat menimbulkan efek analgetik seperti morfin,
tetapi efek addiksinya lebih rendah.
 
2. Propoksifen

Dalam sediaan biasanya dalam bentuk garam HCl

atau nafsilat. Yang aktif sebagai analgetik adalah
bentuk isomer  (+) . Bentuk isomer  (-) dan -
diastereoisomer mempunyai aktivitas analgetik
rendah.
Propoksifen praktis tidak menunjukkan bahaya
Addiksi dan dibanyak negara termasuk senyawa
analgetika yang paling banyak digunakan.
 2. Butorfanol Tartrat ( Stadol NS)

Merupakan turunan morfinan dengan efek analgetik kuat.

Digunakan dalam bentuk semprot untuk mengatasi nyeri yang
sedang dan kuat. Sediaan semprot hidung : 10 mg / mL
Dosis : 1 mg
 OCH3 CH2-N(CH3)2

HO

Tramadol
1.   Tramadol ( Tramal , Seminac )
 
Merupakan analgetik kuat dengan aktivitas 0,1 –
0,2 kali dari morfin. Meskipun efeknya melalui
reseptor opiat, tetapi efek depresi pernafasan dan
kemungkinan resiko addiksi relatif kecil. Senyawa ini
diabsorbsi dalam saluran cerna  90 % dengan masa
kerja 4 – 6 jam.
Dosis : 50 mg , 1 kali sehari