USIA SAAT MENOPAUSE ALAMI DAN RISIKO

STROKE ISKEMIK

THE FRAMINGHAM HEART STUDY

 ABSTRAK

Latar Belakang Tujuan

Wanita : laki – laki Wawasan mengenai Menguji hubungan usia

risiko stroke seumur hubungan antara saat menopause alami
hidup dan stroke yang lebih menopause dan stroke  dengan risiko stroke
melumpuhkan strategi pencegahan baru iskemik.

Arroyo V, Gines P, Gerbes AL, Dudley FJ, Gentilini P, Laffi G, et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 1996;23:164–176.
Salerno F, Gerbes A, Gines P, et al. Diagnosis, prevention and treatment of the hepatorenal syndrome in cirrhosis a consensus workshop of the International Ascites Club. Gut 2007;56:1310–1318.
News in pathophysiology, definition and classification of hepatorenal syndrome/ A step beyond the International Club of Ascites (ICA) consensus document
 ABSTRAK

Metode Hasil
Cox proportional hazards  
 234 kejadian stroke iskemik
Partisipan (n = 1430)
 Wanita  Usia rerata menopause : 49 tahun
 Bebas stroke sampai usia 60 tahun, - <42 tahun risiko stroke 2 kali lipat (HR = 2.03;
95% CI: 1.16 to 3.56)
 Mengalami menopause alami,
- 42 hingga 54 tahun (HR = 0,50; 95% CI: 0,29
 Tidak menggunakan estrogen sebelum menopause, hingga 0,89) dan usia 55 (HR = 0,31; 95% CI: 0,13
hingga 0,76) risiko stroke lebih rendah
 Data lengkap

Kesimpulan Menopause <42 tahun berhubungan dengan peningkatan risiko stroke iskemik

Kata kunci Stroke, penyakit serebrovaskular, wanita, menopause, densitas mineral tulang
Angeli P, Garcia-Tsao G, Nadim MK, Parikh CR. News in pathophysiology, definition and classification of hepatorenal syndrome: A step beyond the International Club of Ascites (ICA) consensus
document. J Hepatol. 2019 Oct;71(4):811-822. doi: 10.1016/j.jhep.2019.07.002. Epub 2019 Jul 11.
 LATAR BELAKANG

• Ekspentasi hidup rata – rata wanita di AS adalah 80 tahun  jumlah wanita yang
mengalami stroke lebih banyak dibanding laki – laki.
• Wanita lebih jarang menerima aktivator plasminogen jaringan/tissue plasminogen
activator

• Menopause sebelum usia 50 tahun berhubungan dengan peningkatan resiko penyakit

kardiovaskular sebesar 25%.
• Data prospektif tentang hubungan usia saat menopause alami dengan risiko stroke di
antara wanita AS masih sedikit

Kung HC, Hoyert DL, Xu J, Murphy SL. Deaths: final data for 2005. Natl Vital Stat Rep. 2008;56:1–120.
Seshadri S, Beiser A, Kelly-Hayes M, Kase CS, Au R, Kannel WB, Wolf PA. The lifetime risk of stroke: estimates from the Framingham Study. Stroke. 2006;37:345–350.
Reeves MJ, Bushnell CD, Howard G, Gargano JW, Duncan PW, Lynch G, Khatiwoda A, Lisabeth L. Sex differences in stroke: epidemiology, clinical presentation, medical care, and outcomes. Lancet Neurol. 2008;7:915–926.
Atsma F, Bartelink ML, Grobbee DE, van der Schouw YT. Postmeno- pausal status and early menopause as independent risk factors for cardio- vascular disease: a meta-analysis. Menopause. 2006;13:265–279.
 LATAR BELAKANG

• Durasi aktivitas ovarium mungkin menjadi tanda dari risiko stroke, semakin lama
paparan, semakin rendah risiko stroke
• Diukur berdasarkan densitas mineral tulang (DMT)

• Tujuan primer : hubungan antara usia saat menopause alami dengan risiko stroke iskemik secara
prospektif
• Tujuan sekunder : hubungan antara DMT dan risiko stroke iskemik.
• Analisis terbatas pada stroke iskemik  kurangnya estrogen yang mengakibatkan aterosklerosis.

de Lecinana MA, Egido JA, Fernandez C, Martinez-Vila E, Santos S, Morales A, Martinez E, Pareja A, Alvarez-Sabin J, Casado I. Risk of ischemic stroke and lifetime estrogen exposure. Neurology. 2007;68: 33–38.
VarennaM,BinelliL,ZucchiF,GhiringhelliD,GallazziM,SinigagliaL. Prevalence of osteoporosis by educational level in a cohort of postmeno- pausal women. Osteoporos Int. 1999;9:236 –241.
Ito M, Yamada M, Hayashi K, Ohki M, Uetani M, Nakamura T. Relation of early menarche to high bone mineral density. Calcif Tissue Int. 1995; 57:11–14.
 METODE
Studi kohort prospektif – Metode analisis : Cox proportional hazard

Data diambil di Kota Framingham, Mass ; Tahun 1948

Pemeriksaan bienial termasuk riwayat medis, pemeriksaan fisik, tes laboratorium untuk faktor risiko vaskular, dan pada
beberapa pemeriksaan, studi pencitraan otak

Tujuan primer: wanita bebas stroke sampai usia 60 tahun, menopause alami, tidak menggunakan estrogen sebelum
menopause, dan data lengkap (n = 1430)

Tujuan sekunder: wanita tanpa stroke iskemik dengan mendapat tindak lanjut (n = 654)

Kriteria Eksklusi: • (-) informasi mengenai usia menopause

• menopause karena operasi atau menopause karena penyebab yang tidak diketahui
• stroke iskemik saat pendaftaran
• tidak ada tindak lanjut setelah pertama kali masuk
• penggunaan estrogen sebelum menopause
• atau data faktor risiko yang hilang

Dawber TR, Meadors GF, Moore FE Jr. Epidemiological approaches to heart disease: the Framingham Study. Am J Public Health Nations Health. 1951;41:279–281.
Wolf PA, D’Agostino RB, Belanger AJ, Kannel WB. Probability of stroke: a risk profile from the Framingham Study. Stroke. 1991;22:312–318.
 Kovariat Dasar
Kepastian Stroke
Tujuan primer: (3 tahun) Densitas Mineral tulang
Hasil primer : kejadian stroke (DMT)
Tujuan sekunder: saat pengukuran iskemik
DMT

Stroke
Tekanan darah sistolik DMT dari tulang femur (neck
Defisit neurologis fokal terjadi
rata - rata dari 2 pengukuran yang secara tiba – tiba atau cepat yang dan trochanter) dan sepertiga
dinilai oleh dokter bertahan >dari 24 jam. distal dari tulang radius
Diabetes
GDS>200mg/dL, sebelumnya Pengawasan berkelanjutan Pada pemeriksaan bienial ke-20
terdiagnosis atau mendapat terapi rumah sakit harian, temuan pada tahun 1986 hingga 1990
diabetes medis, dan pemeriksaan
Penyakit kardiovaskular kemungkinan gejala stroke
penyakit jantung koroner, gagal yang teridentifikasi saat
jantung kongestif, dan klaudikasio pemeriksaan rutin bienial. Alat
intermiten absorptiometri dual photo untuk
Fibrilasi atrium Kejadian stroke bagian panggul (DP3) dan
Setidaknya 2 ahli saraf dan absorptiometri single photo
pemeriksaan EKG-12 lead untuk bagian sepertiga distal
dengan verifikasi dengan
Penggunaan estrogen pencitraan bila tersedia radius (LUNAR SP2)

Wolf PA, D’Agostino RB, Belanger AJ, Kannel WB. Probability of stroke: a risk profile from the Framingham Study. Stroke. 1991;22:312–318.
Wolf PA, D’Agostino RB, O’Neal MA, Sytkowski P, Kase CS, Belanger AJ, Kannel WB. Secular trends in stroke incidence and mortality: the Framingham Study. Stroke. 1992;23:1551–1555.
 ANALISA STATISTIK

 Karakteristik dasar  frekuensi dan persentase atau rerata dan standar deviasi (SD)
 Model Cox proportional hazards

Tujuan Primer Tujuan Sekunder

 Hubungan usia menopause alami dengan risiko stroke
iskemik
 Usia menopause dibentuk dalam 3 kategori (<42 tahun
(acuan), 42 hingga 54 tahun, 55 tahun
 Usia yang disesuaikan (age-adjusted) dan penyesuaian
  
untuk usia (adjusted for age) + kovariat
 Kovariat model dikotomis; TDS dan Usia model kontinu
 Tes Wald
 Dibatasi pada yang tidak merokok dan tidak konsumsi
estrogen
 
 Hubungan DMT dan risiko stroke iskemik
 Kuintil DMT ditetapkan dalam grup usia (67 hingga
69, 70 hingga 74, 75 hingga 79, 80)
 Usia yang disesuaikan (age-adjusted) dan penyesuaian
untuk usia (adjusted for age) + kovariat dan
penyesuaian tambahan untuk indeks massa tubuh
 Tes Wald
 Dibatasi pada yang tidak konsumsi Antihipertensi
 HASIL

• Total: 1430 wanita

• Rerata usia menopause: 49 tahun (SD = 4)
• Wanita diikuti selama ~ 22 tahun (SD = 9).
• Terdapat 234 kejadian stroke iskemik yang
terjadi pada usia rerata 80 tahun (SD = 9).
Insidensi kumulatif stroke iskemik berdasarkan usia dan usia saat menopause alami
 Hubungan antara Usia Menopause Alami dan Risiko Insiden Stroke Iskemik diantara Wanita pada
Framingham Heart Study (n=1430)

•  Wanita dgn usia menopause 42 - 54 dan pada usia 55 tahun memiliki risiko stroke lebih rendah dibanding
dengan yang mengalami menopause pada usia <42 tahun.
• Wanita dengan usia menopause <42 tahun memiliki risiko stroke iskemik 2 kali lipat dibandingkan dengan
seluruh wanita lainnya
Hubungan DMT diukur pada 3 Lokasi dan Risiko Insiden Stroke Iskemik antara Wanita pada Framingham Heart Study
(n=654)

• Terdapat hubungan yang signifikan antara DMT pada trochanter dan radius dan risiko stroke iskemik.
 peningkatan risiko stroke dengan nilai kuintil DMT terendah dan tertinggi
 DISKUSI

Terdapat hubungan yang signifikan antara usia saat menoause dan risiko stroke
iskemik pada terhadap kelompok wanita yang diikuti dari usia 60 tahun
• Hubungan ini tidak linier & menunjukkan peningkatan risiko stroke iskemik pada wanita yang
mengalami menopause alami sebelum usia 42 tahun
Menopause pada usia 40 tahun = kegagalan ovarium prematur (KOP).
• Etiologi KOP tidak diketahui.
• Prevalensi KOP = 1% - 2%
Transisi menopause  perubahan pada hormon endogen
• Penurunnya kadar estradiol selama beberapa tahun sebelum menopause dan defisiensi relatif estrogen dalam 2-3
tahun dari periode akhir menstruasi.
• Defisiensi estrogen  mempromosikan penyakit kardiovaskular, (melalui perubahan fungsional/ struktural pada
arteri)
• Hilangnya estrogen onset dini pada wanita dengan KOP  meningkatkan risiko stroke.
Luborsky JL, Meyer P, Sowers MF, Gold EB, Santoro N. Premature menopause in a multi-ethnic population study of the menopause tran- sition. Hum Reprod. 2003;18:199–206.
TorgersonDJ,ThomasRE,ReidDM.Mothersanddaughtersmenopausal ages: is there a link? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1997;74:63–66.
Wildman RP, Colvin AB, Powell LH, Matthews KA, Everson-Rose SA, Hollenberg S, Johnston JM, Sutton-Tyrrell K. Associations of endogenous sex hormones with the vasculature in menopausal women: the Study of Women’s Health
Across the Nation (SWAN). Menopause. 2008;15: 414 – 421.
 Hubungan linier dari penurunan DMT dan peningkatan risiko stroke  terdapat pola
berbentuk U.
• Wanita dengan kuintil DMT ter-rendah (trochanter dan radius) memiliki risiko yang lebih tinggi.
• Penemuan ini mendukung hipotesis defisiensi estrogen-stroke.

SHBG yang rendah dan nilai indeks androgen bebas yang tinggi
• dikaitkan dengan penyakit kardiovaskuler; berhubungan dengan profil faktor risiko kardiovaskular
yang buruk (insulin, glukosa, lipid, dan penanda hemostasis dan inflamasi yang lebih tinggi).

Estradiol berhubungan dengan profil faktor risiko yang buruk.

• Penemuan ini menunjukkan hubungan usia saat menopause dan risiko stroke dapat dimediasi
melalui perubahan faktor risiko yang terjadi dengan menopause.
• Profil faktor risiko kardiovaskular yang buruk pada para wanita pre menopause dapat dikaitkan
dengan menopause dini.
Rexrode KM, Manson JE, Lee IM, Ridker PM, Sluss PM, Cook NR, Buring JE. Sex hormone levels and risk of cardiovascular events in postmenopausal women. Circulation. 2003;108:1688–1693.
Demer LL. Vascular calcification and osteoporosis: inflammatory responses to oxidized lipids. Int J Epidemiol. 2002;31:737–741.
Jorgensen L, Joakimsen O, Rosvold Berntsen GK, Heuch I, Jacobsen BK. Low bone mineral density is related to echogenic carotid artery plaques: a population-based study. Am J Epidemiol. 2004;160:549–556.
 KETERBATASAN PENELITIAN

 Populasi dibatasi pada wanita ras kulit putih yang direkrut pada tahun 1948.
 Penggunaan kontrasepsi oral dan penggunaan terapi sulih hormon tidak umum pada
kohort ini
 Analisis sekunder (pengukuran BMD) diambil dengan cara mengikuti para wanita secara
prospektif.
 Wanita yang mengalami stroke / meninggal sebelum pengukuran DMT tidak dimasukkan.
 Tidak memasukkan beberapa faktor perancu lain yang mungkin mempengaruhi kejadian
stroke pada populasi ini.
 Ukuran sampel dan jumlah peristiwa kecil pada beberapa analisis
 Recall bias
 RANGKUMAN

Meningkatnya beban stroke pada para wanita  sangat penting untuk mengerti faktor
risiko pada wanita sehingga strategi baru untuk pencegahan harus dipertimbangkan.

Hasil studi  terdapat peningkatan risiko stroke iskemik pada wanita dengan
menopause dini dan kemungkinan KOP dan wanita dengan DMT yang rendah.

Penemuan ini mendukung hipotesis bahwa defisiensi estrogen mungkin berperan dalam
stroke iskemik namun, bukti terbaru terhadap hipotesis ini tidak konsisten.

Peran androgen dan/atau penyebab umum DMT dan stroke juga mungkin terjadi.
TERIMA KASIH