Hemostasis

ELVA ASMIATI, M.CLIN.PHARM., APT.

Hemostasis  haima = darah
 Stasis = tetap/berhenti
Berarti darah tetap berada dalam pembuluh darah
Hemostasis : kemampuan alami tubuh untuk menghentikan perdarahan pada lokasi
luka oleh spasme darah, adhesi trombosit dan keterlibatan aktif faktor koagulasi,
adanya koordinasi dari endotel pembuluh darah, agregasi trombosit dan aktivasi jalur
koagulasi
Fungsi utama : untuk menjaga keenceran darah  dapat mengalir dalam sirkulais
dengan baik
Komponen yang terlibat dalam mekanisme hemostasis adalah : trombosit, endotel
vaskular, prokoagulan plasma protein faktor, natural antikoagulan protein, protein
fibrinolitik dan protein antifibrinolitik.
Semua harus ada dalam jumlah cukup  untuk menjalankan mekanisme hemostasis
dengan baik

Hemostasis, kemenkes, 2018

Proses Hemostasis dibutuhkan untuk :

Menyumbat kebocoran pembuluh darah

Menghentikan aliran darah keluar
Mencegah penyebaran bakteri
Menutup luka dan memicu penyembuhan
 Hemostasis juga diartikan sebagai proses peghentian perdarahan secara
spontan dari pembuluh darah yang mengalami kerusakan akibat putusnya
atau robeknya pembuluh darah.
Sedangakan trombosis adalah apabila endotelium yang melapisis
pembuluh darah rusak atau hilang dan terjadi penumpukan trombosit
secara berlebihan
Proses hemostasis mencangkup pembekuan darah (koagulasi)

Hemostasis, kemenkes, 2018

Hemostasis, kemenkes, 2018
 Hemostasis
Hemostasis Primer
Cepat, “short-lived response”
Aktivasi sel endotel (vasokonstriksi)
dan trombosit
Adhesi, sekresi, agregasi
sumbat trombosit reversibel
 Hemostasis Sekunder
 Melibatkan trombosit dan
sistem koagulasi
 Lambat, “long-term response”
 Aktivasi faktor koagulasi dan
formasi fibrin
 Stabilisasi sumbat hemostasis
primer
Hemostasis
Primer Sekunder Tersier

Pertama terlibat Jika terjadi luka yang • Jika hemostasis sekunder sudah
dalam besar pada pembuluh cukup menutup luka. Plug yang
penghentian darah atau jaringan sudah terbentuk akan
darah lain, vasokontriksi dan dihancurkan dalam sistem
sumbat trombosit fibrinolisis  penghancuran
belum cukup untuk fibrin  tidak menghalangi aliran
mengkompensasi luka darah  endotel utuh kembali
• Untuk kontrol agar aktivitas
koagulasi tidak berlebihan
Melibatkan Melibatkan trombosit Melibatkan sistem fibrinolisis oleh
pembuluh darah dan faktor koagulasi  enzim plasmin
dan trombosit hasil akhir
terbentuknya benang
fibrin
HEMOSTASIS PRIMER HEMOSTASIS SEKUNDER

luka

Sel endotel
Melepaskan Endotel terlepas Sistem koagulasi
endothelin

VASOKONSTRIKSI
fibrin
Subendotel
terbuka

Membentuk Sumbatan
Trombosit gumpalan yg semipermeable (tdk
melekat pd akan menyumbat dpt dilewati
subendotel luka pd dinding eritrosit, tp cairan
vaskuler bs)

Trombosit
teraktivasi
Sumbatan non
Merangsang permeable
Melepaskan isi granul dense bodies : trombosit lain untuk
ADP, ATP, Serotonin, TXA2, Ca2+ berikatan
 luka

Sel endotel
Melepaskan Kolagen
endothelin terpapar

VASOKONSTRIKSI

Adesi
trombosit

Trombosit teraktivasi

Perubahan bentuk

Reaksi pelepasan sitokin2

Agregasi trombosit)

Sumbat hemostatik
HEMOSTASIS PRIMER
 Faktor jaringan / tissue factor
dilepaskan dr. perlukaan

Aktivasi sistim koagulasi

dg tujuan akhir: aktivasi trombin

Induksi tr
& reaksi
pelepasan Fibrin polimerisasi
fibrinogen fibrin

Deposit jaringan fibrin

HEMOSTASIS SEKUNDER

Polimerisasi fibrin & agregat tr

membtk sumbat hemostatik permanen

Utk keseimbangan:
t-PA & trombomodulin dilepaskan

FIBRINOLISIS
 ADA 2 LINTASAN PADA PEMBENTUKAN BENANG2
FIBRIN

Ekstrinsik • Tidak bersifat independen

• Lintasan ekstrinsik dan intrinsik
• Proses yang mengawali menyatu dalam sebuah lintasan
pembentukan bekuan fibrin terakhir yang sama yang melibatkan
sebagai respon terhadap pengaktifan protrombin  trombin
cedera jaringan dan memecah fibrinogen yang
dikatalis trombin  fibrin.
• Macam jenis protein yang terlibat
diklasifikasikan
- Zimogen protease yang
Intrinsik bergantung pada serin dan
diaktifkan pada proses koagulasi
Pengaktifannya berhubungan - Kofaktor
dengan suatu permukaan - Fibrinogen
yang bermuatan negatif - Transglutaminase yang
menstabilkan bekuan fibrin
- Protein pengatur dan sejumlah
protein lainnya
Ekstrinsik

Hemostasis, kemenkes, 2018

Intrinsik

Melibatkan faktor XII, XI, IX, VIII dan X

Melibatkan prekalikrein, kininogen dengan BM tinggi, ion Ca2+ dan
fosfolipid trombosit
Jalur intrinsik membentuk faktor Xa (aktif).
Dimulai dengan fase kontak dengan prekalikrein, kininogen, dan XI
terpajan pada permukaan pengaktif yang bermuatan negatif.
Secara invivo kemungkinan protein tersebut teraktif pada permukaan
sel endotel

Hemostasis, kemenkes, 2018

Intrinsik

Hemostasis, kemenkes, 2018

Alquwaizani,M. et al., 2013, Anticoagulants: A review of the Pharmacology, Dosing, and Complications, Curr Emerg Hosp Med Rep, 1, 83-
97
Jalur bersama
Harter, K., Levine, M., Handerson, S.O., 2015, Anticoagulation drug Therapy: A review,
Western Journal of Emergency medicine, 16(1), 11-17
Platelet
 Anti Platelet
(ADP antagonis / Adenosin diphosphat antagonis)
ticlopidine
Clopidogrel
prasugrel
 ADP-Antagonist
• prodrug
• Mekanisme ADP-Antagonis : menghambat ADP
(adenosin di pospat) dan menghambat faktor-faktor
yang diketahui merupakan stimulasi agregasi platelet,
yang menghambat ikatan antara ADP dan membran
fibrinogen reseptor trombosit glikoprotein IIB/IIIA
• ADP antagonis umunya adalah second choice untuk
pasien-pasien yang mengalami intoleransi aspirin
Figure 2: ❶ Once activated, platelets begin to aggregate by binding to fibrinogen, which links them
together. At the same time, platelets release multiple pro-activation/aggregation signalling molecules
such as adenosine diphosphate (ADP) and thromboxane A2 (TXA2). The activation and aggregation of
platelets is often termed primary haemostasis. ❷ Tissue factor (TF), expressed by nearly all sub-
endothelial cells activates the coagulation cascade to initiate a minor burst of haemostasis. Factor
FVIIa binds to Tissue Factor, and goes on to activate Factor IX, which activates thrombin from
prothrombin ❸. Thrombin activates receptors on platelets as well as the endothelium, amplifying
platelet aggregation and initiating release of stored von Willebrand Factor from endothelial cells.

http://www.nataliescasebook.com/tag/cell-based-model-of-haemostasis
Clopidogrel
• Menghambat agregasi trombosit
yang diinduksi oleh ADP yaitu
dengan cara mencegah
pembentukan ADP. Pencegahan
dilakukan dengan mengganggu
sinyal tranduksi dari elemen
reseptor ADP pada fase
megakaryotic.
TIDAK TERBENTUK AGREGASI yang
DIINDUKSI oleh ADP
Ticlodipine
menghambat
pembentukan ADP dan
juga memblokade ADP
mediated binding dari
reseptor membran
fibrinogen trombosit
(Glikoprotein Iib/IIIa)
Clopidogrel
Stroke yang belum lama berselang terjadi atau penyakit atrterial
pheripheral yang sudah terbukti  75 mg 1x/hari
Kontra Indikasi :
hipersenditifitas terhadap klopidogrel, pendarahan patologis aktif
seperti PUD, heamoragic intracranial, gangguan koagulasi, tukak
lambung aktif

Efek samping
pendarahan gastro intestinal, purpura, hematoma, epitaksis, hematuria,
okular haemoragic, pendarahan intracranial, nyeri abdominal, gastritis,
konstipasi, rash, pruritus/gatal
 Ticlodipin
dosis ticlodipine : 250 mg dua kali/hari

KontraIndikasi
Hipersensitif terhadap ticlodipin
Gangguan hematopoietik seperti neutropenia dan trombositopenia,anemia aplastik
Adanya gangguan hemostatik atau perdarahan patologis aktif (seperti ulkus peptikum
perdarahan atau perdarahan intrakranial)
Pasien dengan kerusakan hati yang berat

Efek Samping
Diare, Nausea, Vomiting, Anorexia, Vertigo, Ruam kulit, Cholestatic Jaundice, GI pain,
Anorexia, Neutropenia, Hemoragik
 Anti Platelet
(Cyclooxigenase inhibitor)
Aspirin
Asam Asetil Salisilat (Aspirin)
Merupakan NSAID non selektif yang digunakan sebagai
anti platelet
Mekanisme kerja ASA :
 secara ireversibel menghambat enzim COX1 dan COX2 shg terjadi penurunan formasi
Prostaglandin (PGE2), tromboksan A2 (TXA2) dan prostasiklin (PGI2).
 Secara fisiolgis, TXA2 dan PGI2 memiliki peran dalam homeostasi agregasi
platelet.
 TXA2 berfungsi menginduksi terjadinya agregasi platelet
 PGI2 berfungsi menginhibisi terjadinya agregasi platelet
Pengaruh penghambatan ASA terhadap
TXA2
TXA2 terdapat di platelet
ASA menghambat enzim Siklooksigenase secara irreversibel melalui
asetilasi serin pada posisi 529 pada platelet.
Platelet tidak dapat me-replace enzim sikloosigenase yang inaktif
karena platelet tidak memiliki inti sel.
Akibatnya terjadi penghambatan TXA2 secara signifikan sehingga dapat
mengambat terjadinya agregasi platelet
Pengaruh penghambatan ASA terhadap
PGI2
PGI2 terdapat di sel endotelium pembuluh darah
ASA menghambat formasi PGI2 pada sel endotelium tetapi tidak secara
iireversibel.
Sel endotelium pembuluh darah memiliki inti sel sehingga ketika terjadi
penghambatan/penginaktifan enzim siklooksigenase maka sel
endotelium akan mereplace enzim tersebut dengan enzim baru
Akibatnya pengaruh ASA terhadap penghambatan PGI2 tidak signifikan
Regimen dosis ASA
Acute Ischemic stroke :
150 – 325 mg 1x/hari

Preventive : 50 – 325 mg 1x/hari (Adam, 2008; Kral, 2010)

Usual dose : 81 mg 1x/ hari (Hirsh, 2008)
Kontra Indikasi
 pasien yang hipersensitif terhadap salisilat, pasien dengan riwayat
asma, polip hidung, tidak boleh digunakan untuk anak dibawah umur
16 tahun, tidak boleh untuk wanita hamil khususnya trimester ketiga.
Efek Samping
 gangguan gastrointestinal (nausea, vomiting, dispepsia, rasa tidak
nyaman di epigastrum)
Mekanisme aspirin vs clopidogrel

Hall, R. & Mazer, C.D., 2011, Antiplatelet Drugs: A Review of Their Pharmacology and Management in The
Perioperative Period, International Anasthesia Research Society, 112 (2), 292-318
 Anti Platelet
(Pospodiesterase Inhibitor (PDE))

Anti Platelet • DIPIRIDAMOL

• C I L O S TA Z O L
 Pospodiesterase Inhibitor
(PDE)
Pospodiesterase (PDE) type 5 inhibitor paling utamanya berkaitan
dengan metabolisme adenosin, di mana dia mempunyai efek yang kuat
terhadap vasodilator dan mempengaruhi agregasi platelet dan
adhesinya dengan dinding sel.
Obat-obat dengan mekanisme PDE :
- Dypiridamol
- Cilostazol
 Dypiridamol
Mekanisme kerja dypiridamol :
Merupakan pospodiesterase inhibitor yang meningkatkan kadar cAMP dan
cGMP di intraselular. Pada kadar yang lebih tinggi menghambat uptake
adenosin dipospat selular
Kadar cAMP intra-platelet dapat distabilkan oleh protasiklin atau analog dari
protasiklin. Dipyridamol merupakan analog dari protasiklin.
Contd…
Adanya dipyridamol (analog protasiklin) dapat mengaktifkan adenyl
siklase melalui ikatan antara protein G dan reseptor yang kemudian
menghambat pospodiesterase (pospodiesterase ini berfungsi
menurunkan cAMP)
Dengan dihambatnya pospodiesterase, menyebabkan cAMP meningkat
Contd…
Peningkatan jumlah cAMP ini dapat menyebabkan pletelet stabil dalam
bentuk in-aktif
In-aktif nya pletelet kemudian menyebabkan pembentukan trombus
tidak berjalan

TIDAK TERJADI AGREGASI PLATELET

Adjunctive therapy untuk profilaksis tromboemboli : 75-100 mg 4x/hari peroral
Kontaindikasi :
 hipersensitifitas terhadap dipiridamol

Efek Samping :
 dizziness (14 %)
 headache (2 %)
 rash (2 %)
 abdominal distress (6 %)
 diare, vomiting,
Cilostazol
Mekanisme kerja Cilostazol : inhibitor terhadap
fosfodisesterase tipe III yang spesifik terhadap cAMP.
Dengan meningkatnya kadar cAMP di endhotelium
vascular dan di dalam platelet dapat menstabilkan
platelet dalam bentuk inaktif dan dengan
dihambatnya pospodiesterase, sehingga
penghancuran/mengurangan cAMP dapat
diturunkan.
Selain itu, cilostazol juga berperan dalam vasodilator
pembuluh darah.
Aktifitas Pembentukan Trombus Dapat dicegah
Dosis untuk Peripheral vascular disease:
 100 mg oral dua kali sehari, 30 menit sebelum atau 2 jam sesudah sarapan dan makan
malam.

Kontra indikasi
◦ Pasien dengan hipersensitivitas terhadap cilostazol
◦ pasien dengan gagal jantung kongestif keparahan apapun,
◦ pasien dengan gangguan hemostatik atau perdarahan patologis aktif., Seperti perdarahan
ulkus peptikum dan perdarahan intrakranial,

Efek samping
◦ Abdominal pain, back pain, sakit kepala, takikardi, diare, mual, muntah, rhinitis, dispepsia,
dizzines, utikaria, insomnia, anemia, purpura, duodenal ulcer, gastritis, gagal jantung
kongestif
 Anti Platelet
(GP II B/ III A Inhibitor)
Abciximab
Eptifibatide
Tirotroban
GP II B/III A inhibitor
Bekerja menghambat reseptor GP IIB/IIIA.
Dengan cara menghambat ikatan antara
reseptor glycoprotein IIb/IIIa pada
permukaan platelet dengan fibrinogen, von
Willebrand factor, dan berbagai molekul
adhesif lainnya di tempat reseptor yang
dengan demikian membloking agregasi
platelet.
Ex  abciximab, eptifibatide, tirotroban
GPIIb/IIIa Inhibitor
Dosis muatan (loading dose) 250 mikrogram / ​kg IV, secara bolus
sebelum intervensi, dilanjutkan dengan pemberian dosis pemeliharaan
secara infus 0,125 mikrogram / ​kg / menit (maksimum 10 mikrogram / ​
menit) selama 12 jam setelah PCI (percutaneous intervention)

Kontra Indikasi
◦ Hipersensitif, trombositopenia, cerebrovascular, Vaskulitis,
perdarahan gastrointestinal, hipertensi berat.

Efek samping
◦ Pain, pruritus, hiperkalemia, retensi urin, dizzines, ansietas, vomiting,
nausea, diare, dispepsia, ventrikular takikardi, anemia
Hall, R. & Mazer, C.D., 2011, Antiplatelet Drugs: A Review of Their Pharmacology and Management in The
Perioperative Period, International Anasthesia Research Society, 112 (2), 292-318
Figure 2: ❶ Once activated, platelets begin to aggregate by binding to fibrinogen, which links them
together. At the same time, platelets release multiple pro-activation/aggregation signalling molecules
such as adenosine diphosphate (ADP) and thromboxane A2 (TXA2). The activation and aggregation of
platelets is often termed primary haemostasis. ❷ Tissue factor (TF), expressed by nearly all sub-
endothelial cells activates the coagulation cascade to initiate a minor burst of haemostasis. Factor
FVIIa binds to Tissue Factor, and goes on to activate Factor IX, which activates thrombin from
prothrombin ❸. Thrombin activates receptors on platelets as well as the endothelium, amplifying
platelet aggregation and initiating release of stored von Willebrand Factor from endothelial cells.

http://www.nataliescasebook.com/tag/cell-based-model-of-haemostasis
 Figure 3: Thrombin activates two cofactors, Factor VIIIa ❶ and Factor Va ❷ which
subsequently form calcium ion-dependent complexes on the surface of platelets with
Factor Xa (AKA the prothrombinase complex) and Factor IXa (AKA the tenase complex).
These complexes greatly accelerate production of Factor Xa and thrombin,
respectively. This is the amplification stage of the coagulation cascade. Although there
is probably some fibrin formation during the initial activation of thrombin via the TF
pathway, the greatly increased production of thrombin via tenase and prothrombinase
contributes considerably more to the process. Fibrin formation is often termed
secondary homeostasis.

http://www.nataliescasebook.com/tag/cell-based-model-of-haemostasis
Anti Koagulan
Heparin
 Koagulasi atau blood clotting adalah mekanisme proteksi tubuh pada
perdarahan.
Perdarahan  aktivasi faktor-faktor koagulasi 
INR (International Normalized Ratio) adalah parameter laboratorium
seberapa lama darah membentuk clot.
INR untuk menentukan efek antikoagulan oral pada sistem koagulan

Kenapa Cuma heparin yang perlu dilihat INR nya?

 Intrinsic Pathway Extrinsic Pathway
Blood Vessel Injury Tissue Injury

Tissue Factor
XII XIIa

HMW-Kininogen
Thromboplastin
XI XIa

ca+ XIIa, Xia,

Kallikrein
IX IXa VIIa VII
ca+ ca+
X Xa X XIII
ca+ ca+
Prothrombin Thrombin
Factors affected
XIIIa
By Heparin Fibrinogen Fribrin insoluble

Vit. K dependent Factors

Stabilised
Affected by Oral Anticoagulants Fibrin threads
antikoagulan

Neal, 2012; 44 Asam traneksamat

Obat Golongan Fibrinolitik
Sterptokinase
Urokinase (uPA)
Tissue Plasminogen Activator (t-
PA) : alteplase, reteplase,
tenecteplase
 Intrinsic

Extrinsic
Panah merah : inhibisi
Panah biru : memicu
STREPTOKINASE
Streptokinase (STREPTASE) adalah protein dengan berat molekul
47,000-Da yang diproduksi oleh Streptococcus C. hemolyticus.
Tidak memiliki aktivitas enzimatik langsung, tetapi membentuk
kompleks kovalen stabil 1:1 dengan plasminogen  perubahan
konformasional  active site terekspos  plasminogen bebas
terpotong menjadi plasmin
Kebanyakan pasien memiliki antibodi
terhadap streptokinase (terutama bila
pernah terinfeksi bakterinya),
sehingga diberikan loading dose.
Bila dosis 1.000.000 IU tidak efektif,
ganti obat lain.
Streptokinase merupakan protein
asing, sehingga dapat menyebabkan
reaksi alergi.
Bekerja tidak spesifik terhadap fibrin
 lisis fibrin sistemik
 UROKINASE (uPA)
Diisolasi dari urin manusia
Secara langsung mengaktivasi plasminogen
menjadi plasmin
Berikatan dengan reseptor urokinase (uPAR),
yang akhirnya mengaktivasi plaminogen
Bekerja tidak spesifik terhadap fibrin  lisis
fibrin sistemik
 tissue Plasminogen
Activator(t-PA)
Ateplase
◦ recombinant tissue Plasminogen Activator(rt-PA)
◦ Selectively activates plasminogen bound to fibrin
◦ Non antigenic ,not destroyed by antibodies
◦ Rapid acting, more potent
◦ Superior in dissolving old clots
◦ Short half life 4-8 min
◦ Nausea, mild hypotension, fever may occur
◦ Expensive
Reteplase :
◦ Modified rt-PA
◦ Longer half life 15 -20 min, but less specific for fibrin bound plasminogen

Tenecteplase:
◦ Higher fibrin selectivity and longer half life – 2 hrs
◦ Single bolus dose 0.5 mg/kg sufficient
◦ Very expensive
 Kontraindikasi Terapi
Fibrinolitik
Absolute Contraindications  Relative Contraindications
Prior intracranial hemorrhage
Known structural cerebral vascular lesion
Known malignant intracranial neoplasm
Ischemic stroke within 3 months
Suspected aortic dissection
Active bleeding or bleeding diathesis
(excluding menses)
Significant closed-head trauma or facial
trauma within 3 months
 
Uncontrolled hypertension (systolic blood
pressure >180 mm Hg or diastolic blood
pressure >110 mm Hg)
Traumatic or prolonged CPR or major
surgery within 3 weeks
Recent (within 2-4 weeks) internal bleeding
Noncompressible vascular punctures
For streptokinase: prior exposure (more
than 5 days ago) or prior allergic reaction to
streptokinase
Pregnancy
Active peptic ulcer
Current use of warfarin and INR >1.7
Obat Golongan Inhibitor Fibrinolitik
Asam Aminokaproat
Asam Traneksamat
Asam Aminokaproat
Bekerja dengan berikatan secara
kompetitif dengan plasminogen
aktivator, untuk memperebutkan
lokasi ikatan dengan plasminogen,
dan juga penghambat plasmin.
Inhibitor fibrinolisis yang poten
Asam Tranexamat
• Analog lisin.
• Mencegah ikatan plasmin dan fibrin
pada sisi lisin  fibrin tidak rusak
(break down)
Potensi lebih baik dengan efek
samping lebih ringan
 Tugas Diketik, diprint  dikumpul 25 Desember 2019  bersama tugas minggu lalu

Carbazochrome / ADONA?
buatlah ringkasan mekanisme aksi obat dan efek samping yang ditimbulkan. Misalnya

Antiplatelet

1. PDE III  obatnya aa saja?  mekanisme aksi (plus gambar)  efek samping

2. COX inhibitor

Antikoagulan 

Fibrinolisis 

Warfarin  indikasi  mekanisme aksi  efek samping

ADONA / carbazocrome  indikasi  mekanisme aksi  efek samping