3.1.

Pengembangan dan optimalisasi AZ supositoria AZ adalah kelas IV / II BCS obat (WHO, 2005), yaitu menunjukkan miskin kelarutan air dan / atau permeabilitas miskin. Masih belum jelas apakah bioavailabilitas miskin karena kelarutan miskin saja, atau juga permeabilitas miskin kontribusi (WHO, 2005). Dispersi padat, solusi atau campuran eutektik biasanya digunakan untuk meningkatkan penyerapan rektal buruk obat larut (Iqbal dkk, 2011;. Leuner dan Dressman, 2000) dengan meningkatkan kelarutan dan pembubaran mereka rate (Craig, 2002; Jigar et al, 2011;. Kalia dan Poddar, 2011), dan kompatibel dengan TPP kami. Melalui pekerjaan sebelumnya di laboratorium kami, ditangguhkan AZ PEG supositoria memberikan Cmaks dubur tertinggi dan AUC0-24 jam dalam kelinci (Kauss et al., 2012) dan dipilih untuk perbaikan lebih lanjut. Bioavailabilitas AZ supositoria ditangguhkan adalah ~ 28% relatif terhadap IV Zithromax - hasil yang menggembirakan mengingat melaporkan bioavailabilitas oral 38% dari kapsul Zithromax pada manusia (Pfizer, 2012). Pasak sebagai basis untuk supositoria hidrofilik hadir berbagai keuntungan seperti toksisitas rendah, kelarutan air yang tinggi dan murah (Parmar et al., 2011), yang sesuai dengan TPP kami. Sebagai Gambar. 1. Perbandingan teoritis dan DSC (termogram DSC) diukur titik leleh campuran berbagai eksipien supositoria (PEG 1500 dan 4000, dinyatakan sebagai% PEG 4000 di PEG 4000/1500 campuran). Mencair Teoritis

titik dihitung dari titik lebur individu PEG 1500 dan PEG 4000 menghormati proporsi relatif mereka. Pasak mungkin sedikit iritasi pada anak-anak (EMA 2006), tidak ada yang lain surfaktan yang ditambahkan untuk menghindari masalah dengan tolerabilitas lokal atau pengusiran awal formulir. Campuran dua pasak, salah satu rendah dan yang lain berat molekul tinggi, biasanya digunakan untuk konvensional supositoria yang cepat-release (Salim et al., 2008). Berbeda rasio PEG 1500/4000 diuji, 80% PEG 1500 ditambah 20% PEG 4000 (titik leleh> 50 C sesuai TPP) terpilih (Gambar 1). Hasil ini sejalan dengan data sebelumnya pada PEG, menunjukkan bahwa titik leleh meningkat dengan berat molekul (Taha et al., 2003; Vippagunta et al, 2007).. AZ tidak bisa dilarutkan dalam proporsi yang diberikan dalam PEG meleleh campuran pada 70 C. Menggunakan etanol 95% sebagai pelarut menengah disebabkan AZ untuk mengendapkan secepat etanol mulai menguap; AZ pembubaran di PEG dengan berat molekul rendah (PEG 200, PEG 400) masih belum lengkap dalam proporsi yang diberikan setelah 48 jam pengadukan. Tujuannya dari optimalisasi AZ supositoria ditangguhkan adalah untuk memperoleh formulasi yang homogen untuk mempercepat pelepasan obat dan menghindari sedimentasi yang terjadi dengan suspensi. Pilihan Alternatif untuk supositoria ditangguhkan adalah: (i) supositoria co-meleleh, seperti meleleh AZ (123 C) dan campuran PEG meleleh (51 C) yang larut dan (ii) padat solusi supositoria. Ditangguhkan, co-meleleh dan solid

supositoria solusi disiapkan dengan kuantitatif yang sama formulasi, tetapi melalui berbagai proses persiapan, yang mengarah dengan bentuk akhir yang berbeda. Tabel 1 memberikan informasi mengenai formulasi semua supositoria dan Tabel 2 pada proses manufaktur dan karakterisasi. Suspended AZ supositoria memiliki keuntungan sedang dipersiapkan pada suhu rendah (65 C) dalam bak air (maka kesederhanaan), tetapi tidak memiliki homogenitas dan pelepasan obat ditunda. Pilihan kedua adalah untuk mencampur AZ dan pasak sekali meleleh untuk membentuk supositoria co-meleleh. Namun, seperti titik leleh AZ adalah tinggi (123 C), dibutuhkan suhu proses berada di atas 125 C (Tabel 2), membutuhkan oven atau mandi berminyak, bukan umum digunakan air mandi. Ketika disimpan pada suhu tinggi selama jangka waktu lama, persiapan menjadi berawan dan warna berubah menjadi oranye, yang merupakan tanda dari degradasi obat, dikonfirmasi dengan analisis HPLC. Selain itu, masalah stabilitas telah dijelaskan untuk pasak ketika diproduksi oleh panas meleleh metode, karena pengurangan panjang rantai PEG (Leuner dan Dressman, 2000). Oleh karena itu opsi ini tidak dilanjutkan. Pilihan yang tersisa adalah untuk mempersiapkan AZ supositoria larutan padat. Larutan padat dilaporkan meningkatkan kelarutan obat dan release (Craig, 2002; Jigar et al, 2011;. Kalia dan Poddar, 2011) dan sederhana untuk memproduksi. Suhu proses yang optimal

untuk mempersiapkan AZ supositoria larutan padat adalah 80 C, yang mewakili kompromi terbaik antara waktu proses dan suhu (Semakin tinggi suhu, semakin pendek waktu, tetapi tinggi risiko degradasi produk). Pra-leleh campuran pasak (2 menit pada 90 C) sebelum memperkenalkan AZ tidak mempengaruhi proses waktu dan menghindari tambahan langkah co-grinding. 3.2. Dalam karakterisasi in vitro AZ PEG supositoria Tabel 2 merangkum hasil dalam karakterisasi vitro dari tiga jenis AZ supositoria, ditangguhkan, co-meleleh dan solid solusi supositoria. Tujuan dari evaluasi ini adalah untuk membandingkan pelepasan obat untuk larutan padat supositoria dengan jenis lain. Waktu retensi AZ dengan HPLC adalah 5,7 menit. AZ adalah konten dalam 100 Kandungan obat 5% untuk semua formulasi. Obat dirilis setelah 45 menit lebih cepat untuk solusi padat daripada supositoria ditangguhkan (P <0,01) dan secara statistik tidak berbeda dari rekan-meleleh supositoria. Dengan inspeksi visual, padat solusi AZ supositoria berkulit putih, tembus dan marmer (aspek sama seperti supositoria kosong tanpa AZ), dibandingkan dengan supositoria ditangguhkan yang berawan. Ketika meleleh, padat solusi AZ supositoria yang kristal jelas

komponen yang berbeda yang dapat bercampur pada keadaan cair, seperti yang dilaporkan untuk larutan padat dan campuran eutektik (Leuner dan Dressman, 2000). Relatif, AZ partikel dalam suspensi yang terlihat jelas di ditangguhkan AZ supositoria. DSC digunakan untuk menentukan titik leleh yang berbeda dan mungkin interaksi antara konstituen. AZ memiliki titik lebur yang luas puncak pada termogram DSC yang telah dianggap berasal dari keberangkatan air kristal secara bersamaan ketika mencair. Produk yang dihasilkan diuraikan AZ monohydrate dan azitromisin anhidrat, dilaporkan kurang stabil daripada dihidrat (Gandhi et al., 2002). DSC thermograms dari AZ dan PEG 1500/4000 campuran dipamerkan titik leleh endotermik pada 123,3 C dan 50,7 C, masing-masing. Pada thermograms supositoria, puncak pencairan AZ tidak muncul. AZ dan PEG berperilaku sebagai satu kesatuan, dengan satu titik leleh sekitar 51 C. AZ tidak sepenuhnya larut dalam PEG meleleh di 15,4% (b / b) dan diendapkan ketika termasuk dalam PEG meleleh sebagai solusi etanol. Sebuah pembubaran sederhana AZ di PEG bisa karena tidak menjelaskan persiapan homogen diperoleh. Lebih rendah titik leleh dan pelepasan obat yang cepat dari supositoria larutan padat disukai campuran eutektik (Vippagunta et al., 2007), meskipun, perbedaan titik leleh terlalu sempit untuk mengecualikan peritektik sebuah sistem (Sadoway, 2004). Alasan tidak adanya

endotermik puncak AZ bisa bahwa obat tersebut akan larut dan mendistribusikan dalam pembawa cair dan mengkonversi dari kristal ke bentuk amorf (Damian et al, 2000;. Guyot et al, 1995;. Khan et al, 2011;. Parmar et al, 2011).. Konversi ini dianggap alasan peningkatan kelarutan dan pelepasan obat dipercepat dalam sistem eutektik dan larutan padat (Craig, 2002;. Jigar et al, 2011; Kalia dan Poddar, 2011) dan dikonfirmasi oleh pelepasan obat kami hasil. Selanjutnya, di antara metode yang ada untuk larutan padat persiapan, metode fusi yang dipilih muncul untuk meningkatkan konversi ini lebih dari metode pelarut (Jigar et al., 2011). Difraksi sinar-X dilakukan pada supositoria larutan padat dikonfirmasi konversi AZ dari kristal menjadi bentuk amorf (Gambar 2). Analisis posisi atom AZ dalam struktur kristalnya (Gambar 3) menunjukkan bahwa kedua molekul air yang bergerak di bidang penataan ruang dari AZ, dan dengan demikian sangat penting untuk pola kristalnya. Temuan Kami Konsisten Artikel Baru DAFTAR ISI CONTENTS sebelumnya (Djokic et al., 1988; Gandhi et al, 2002) Dan Artikel Baru HASIL Analisis FTIR .. Berbeda Bahasa Dari supositoria ditangguhkan Dan murni AZ Spektrum, Luas lebih FTIR Band diamati untuk larutan Padat supositoria, Interaksi antar menunjukkan Komponen (gambar 4). Mengingat konformasi molekul AZ Dan Struktur KIMIA PEG, Ikatan hidrogen ANTARA OH prabayar bebas Bahasa Dari Komponen diharapkan untuk Solusi Yang padat. Memang, Spektrum disajikan

merah pergeseran OH peregangan (3495,60 Dan 3560,68 cm-1 Menuju 3.429,31 cm-1) Dan biru pergeseran CO peregangan (1720,63 Menuju 1.730,56 cm-1) Yang berhubungan Artikel Baru Puncak menurun Intensitas (gambar 4). HASIL inisial menunjukkan bahwa Satu Ikatan hidrogen terbentuk ANTARA OH prabayar bebas Bahasa Dari AZ Dan PEG (pergeseran merah) SEMENTARA hidrogen ikatan kedua antara molekul air dan AZ adalah terganggu (biru pergeseran). Hasil ini konsisten dengan sebelumnya data (Anshari et al., 2010) dan didukung hasil X-ray difraksi. Sebagai kesimpulan, dalam karakterisasi vitro menunjukkan bahwa AZ supositoria larutan padat memberikan pelepasan obat tercepat dan dijamin kestabilan fisik yang optimal dari formulasi (tidak adanya sedimentasi), meskipun sifat yang tepat dari larutan padat (eutektik atau peritektik) masih belum jelas. Formulasi ini lebih lanjut dievaluasi untuk stabilitas dan bioavailabilitas vivo. 3.3. Studi stabilitas Awal AZ supositoria larutan padat Stabilitas diharapkan menjadi faktor pembatas dalam pengembangan dispersi padat (Tajarobi et al, 2011.), pra-stabilitas studi supositoria larutan padat dilakukan sebelum hewan eksperimen. Untuk setiap kondisi penyimpanan, yaitu pada ambien suhu / kelembaban dan kondisi penuaan dipercepat (40 C/75% RH), dua kondisi utama, yaitu cetakan plastik atau individu

alu / alu blister diuji. Sampel diambil pada waktu 0, 2, 5, 8 dan 12 minggu untuk mengkarakterisasi aspek, kandungan obat, obat in vitro rilis dan titik leleh. Tidak ada perubahan yang signifikan dari penampilan (padat atau cair), peleburan titik atau konten AZ (100 5%) telah melihat selama 12 minggu studi untuk solid solusi AZ supositoria di alu / alu lecet (Tabel 3). Bagi mereka disimpan dalam cetakan plastik pada 40 C/75% RH, supositoria ekor menjadi semakin pastier dalam beberapa minggu, mungkin karena tangkapan air. Kehadiran PEG 1500 konten tinggi dikenal untuk membuat persiapan khusus higroskopis (Price, 2003). itu Perubahan aspek disejajarkan dengan penurunan titik leleh dan puncak terlihat penguapan air pada termogram DSC. Kandungan obat menurun (35% dan degradasi 7% untuk supositoria ekor dan kepala, masing-masing) ditemukan untuk AZ supositoria cetakan plastik setelah 12 minggu, tetapi tidak ketika dikemas dalam alu / alu lecet (Tabel 3). Profil disolusi AZ supositoria segera setelah persiapan mereka dan setelah 12 minggu dibandingkan dengan menggunakan Faktor perbedaan FDA-didefinisikan f1 dan faktor kesamaan f2 (Chevalier et al, 2009;.. FDA, 1997; Palanisamy dan Khanam, 2011) hasil menunjukkan bahwa profil yang sama untuk supositoria dari ambien

dan dipercepat kondisi penuaan bila disimpan dalam alu / alu lecet, tapi batas untuk kesamaan (f1 = 14,88) bagi mereka yang tersimpan dalam cetakan plastik dalam kondisi penuaan dipercepat. pelepasan obat setelah 45 menit secara signifikan diubah setelah 12 minggu (ambient atau 40 C/75% RH) untuk supositoria disimpan dalam plastik cetakan (t-test, p <0,05), sementara itu tetap tidak berubah ketika disimpan di alu / alu lecet. Kesimpulannya, studi stabilitas awal disorot (i) stabilitas yang baik dari AZ padat solusi supositoria ketika disimpan di alu / alu melepuh dan (ii) kebutuhan untuk melindungi supositoria dari kelembaban. 3.4. Dalam studi bioavailabilitas in vivo AZ supositoria larutan padat Profil plasma diperoleh pada kelinci dengan larutan AZ padat supositoria dibandingkan dengan suspensi dubur digunakan sebagai dubur kontrol (keduanya diberikan pada 20 mg / kg berat badan) dan untuk injeksi IV (Zithromax ) pada 10 mg / kg. Dosis ditentukan menurut diterbitkan sebelumnya data farmakokinetik hewan (Shepard dan Falkner, 1990). Parameter disposisi utama AZ dirangkum dalam Tabel 4 dan Gambar. 5. Dibandingkan dengan suspensi dubur, larutan padat AZ supositoria memberikan peningkatan Cmaks, AUC0-24 jam dan Tmax. Estimasi bioavailabilitas larutan padat AZ supositoria relatif terhadap IV adalah 43% setelah 48 jam (yang bertemu kami target 38% - bioavailabilitas diperoleh dengan formulasi oral pada manusia). Dibandingkan dengan hasil kami sebelumnya (Kauss

et al., 2012) rektal dan IV referensi secara statistik tidak berbeda (p> 0,05), sedangkan AUC0-24 jam meningkat untuk yang baru dirumuskan padat supositoria solusi dibandingkan dengan ditangguhkan supositoria (2.697 ng h / ml dan 1400 ng h / ml, masing-masing). itu estimasi relatif bioavailabilitas terhadap referensi dubur (AUC0-24 h suppository/AUC0-24 h dubur suspensi) adalah 314% dan 232% untuk larutan padat dan supositoria ditangguhkan, masing-masing. Selain itu, Tmax lebih cepat untuk larutan padat dibandingkan dengan ditangguhkan supositoria (0,3 jam dan 1,7 jam, masing-masing) dan Cmaks adalah 6 kali lebih tinggi (Gambar 5 dan Tabel 4). Makrolid secara luas didistribusikan dalam tubuh, dengan signifikan akumulasi jaringan, mereka larut dalam lemak, molekul dasar, yang membuat mereka untuk menyebar dengan mudah melalui membran biologis dan terakumulasi dalam kompartemen selular asam. properti ini bisa menjelaskan penurunan cepat konsentrasi plasma selama distribusi fase baik untuk IV dan solid solusi AZ supositoria bentuk (Gambar 5). Singkatnya, AZ PEG larutan padat supositoria menunjukkan meningkatkan profil farmakokinetik, yaitu bioavailabilitas lebih baik (Cmax lebih tinggi dan lebih pendek Tmax, yang penting untuk keadaan darurat pengobatan anak), dan lebih tinggi eksposur (AUC). Dengan mempertimbangkan jumlah kecil (n = 5, alasan etis) hewan percobaan, hasil ini adalah indikasi. ada

tidak ada terlihat tanda intoleransi lokal. Baterai standar toksikologi dan studi toxicokinetic akan diperlukan jika obat ini adalah untuk menjadi dikembangkan lebih lanjut. 3.5. Kelayakan padat solusi AZ PEG supositoria dalam pandangan produksi industri skala-up Kelayakan scaling-up produksi dari AZ PEG supositoria dipelajari. PEG waktu pra-mencair dan AZ-PEG pembentukan campuran homogen dimodelkan (lihat Gambar. 6). linear dan kurva tren logaritmik dengan koefisien determinasi (R2) yang dilengkapi dengan hasil yang diperoleh secara eksperimental. Untuk perhitungan dari waktu yang diperlukan untuk pra-mencair, ekstrapolasi terbaik diperoleh dengan regresi linear untuk pasak dan oleh, logaritmik regresi homogen AZ campuran PEG. Stabilitas produk dirumuskan dalam kondisi manufaktur (mandi air pada 90 C) ditentukan sebesar 4,5 h: ada perubahan signifikan di AZ HPLC profil pengotor tercatat, sedikit penurunan dalam konten AZ (AZ konten dalam 97-106% berkisar T0.5 jam sampai T3.5 jam, namun 93% isi teoritis sebesar 4,5 h) bersamaan dengan curah hujan sedikit terjadi antara 3,5 dan 4,5 h. Proses ini harus karena tidak melebihi 3,5 jam dalam bak air pada 90 C tanpa stabilitas lanjut studi. Konten AZ telah diperbaiki sampai 400 mg anhidrat AZ, mewakili 15,4% (b / b) konten dalam formulasi supositoria (Kauss

et al., 2012). Dalam pandangan penggunaan pediatrik di masa depan, isi AZ berbeda (104-780 mg / supositoria) dieksplorasi. Formulasi yang mengandung 104-702 mg per AZ supositoria (yaitu 4,0%, w / w menjadi 27,0%, b / b) memberikan solusi yang solid, tapi curah hujan terjadi untuk obat konten yang lebih tinggi dari 27% (b / b). Dioptimalkan supositoria larutan padat disediakan ditingkatkan rektal bioavailabilitas. Dengan AZ menjadi amorf, pelepasan obat lebih cepat dan proses pembuatan campuran homogen mudah dibandingkan dengan suspensi. Kelayakan larutan padat hanya mungkin dalam kondisi tertentu (suhu> 80 C di hadapan PEG), sebagai AZ pada dosis yang ditentukan tidak larut di PEG meleleh pada 60 C. Sifat higroskopis PEG bisa