DIURETIK DERIFAT TIAZID

Diuretika turunan tiazida adalah saluretik, yang dapat menekan absorpsi kembali ion-ion Na+, Cl- dan air. Turunan ini juga meningkatkan ekskresi ion K+, Mg++ dan HCO3- dan menurunkan ekskresi asam urat. Diuretik turunan tiazid terutama digunakan untuk pengobatan sembab pada keadaan dekompensasi jantung dan sebagai penunjang pada pengobatan hipertensi karena dapat mengurangi volume darah dan secara lengsung menyebabkan relaksasi otot polos arteriola. Turunan ini dalam sediaan sering dikombinasi dengan obat-obat antihipertensi, seperti resepin dan hidralazin, untuk pengobatan hipertensi karena menimbulkan efek potensiasi. Diuretika turunan tiazid menimbulkan efek samping hipokalemi, gangguan keseimbangan elektrolit dan menimbulkan penyakit pirai yang akut. Mekanisme kerja Diuretika turunan tiazid mengandung gugus sulfamil sehingga dapat menghambat enzim karbonik anhidrase. Juga diketahui bahwa efek saluretiknya terjadi karena adanya pemblok proses pengangkutan aktif ion klorida dan absorpsi kembali ion yang menyertainya pada loop of henle, dengan mekanisme yang belum jelas, kemungkinan karena peran dari prostaglandin. Turunan tiazid juga menghambat enzim karbonik anhidrase di tubulus distal tetapi efeknya relatif lemah. Hubungan struktur dan aktifitas Studi hubungan struktur-aktivitas diuretik turunan tiazid menunjukkan bahwa aktivitas diuretik meningkat bila senyawa mempunyai gambaran struktur sebagai berikut: 1. Pada posisi 1 cincin heterosiklik adalah gugus SO 2 atau CO2- Gugus SO2 mempunyai aktivitas yang lebih besar. 2. Pada posisi 2 ada substituen gugus alkil yang rendah, biasanya gugus metil. 3. Pada posisi 3 ada substituen lipofil, seperti alkil terhalogenasi (CH 2Cl, CH2SCH2CF3), CH2-C6H5 dan CH2SCH2-C6H5.

4. Ada ikatan C3-C4 jenuh. Reduksi ikatan rangkap pada C3-C4 dapat meningkatkan aktivitas diuretik 10 kali. 5. Substitusi langsung pada posisi 4,5 atau 8 dengan gugus alkil akan menurunkan aktifitas diuretik. 6. Pada posisi 6 ada gugus penarik elektron yang sangat penting, seperti Cl dan CF3. Hilangnya gugus tersebut membuat senyawa kehilangan aktivitas. Penggantian gugus Cl dengan CF3 dapat meningkatkan kelarutan senyawa dalam lemak sehingga memperpanjang masa kerja obat. 7. Pada posisi 7 ada gugus sulfamil yang tidak tersubstitusi. Turunan mono dan disubstitusi dari gugus sulfamil tidak mempunyai aktivitas diuretik. 8. Gugus sulfamil pada posisi meta (1) dapat diganti dengan gugus-gugus elektronegatif lain, membentuk gugus induk baru yang dinamakan diuretika seperti tiazid (tiazide-like diuretics) seperti pada turunan salisilanilid (xipamid), turunan benzhidrazid (klopamid dan indopamid), dan turunan ptalimidin (klortalidon). Hubungan struktur-aktivitas diuretik turunan tiazid dapat dilihat pada tabel berikut:

Dari tabel diatas terlihat bahwa tidak ada korelasi yang bermakna antara potensi naturetik oral dengan aktivitas penghambatan karbonik anhidrase, yang dapat dilihat dari dosis penggunaan. Contoh : 1. Hidroklortiazid (H.C.T), merupakan obat pilihan untuk mengontrol sembab jantung dan sembab yang berhubungan dengan penggunaan kortikosteroid atau hormon estrogen. Hidroklortiazid juga digunakan untuk mengontrol hipertensi ringan, kadang-kadang dikombinasi dengan obat-obat antihipertensi, seperti reserpin dan hidralazin (Ser-Ap-Es) atau -bloker, seperti asebutolol (Sectrazid). Awal kerja obat terjadi 2 jam setelah pemberian secara oral, kadar plasma tertinggi dicapai dalam 4 jam, dengan masa kerja 10 jam. Ketersediaanhayatinya 65% dan dapat meningkat menjadi 75% bila diberikan bersama-sama makanan. Dosis

diuretik : 25-200 mg 1-2 dd, untuk mengontrol hipertensi : 25-50 mg 1-2 dd. 2. Bendroflumetiazid (naturetin), mempunyai aktivitas diuretik yang lebih tinggi dan masa kerja yang lebuh panjang ( 18 jam) dibanding hidroklortiazid. Bendroflumetiazid digunakan untuk mengontrol sembab dan hipertensi. Dosis untuk mengontrol sembab : 5 mg 1 dd, mengontrol hipertensi : 5 mg 1-4 dd. 3. Xipamid (diurexan), merupakan diuretik dengan efek antihipertensi yang cukup kuat, digunakan untuk pengobatan hipertensi yang moderat dan berat serta untuk mengatasi sembab yang berhubungan dengan penyakit jantung, ginjal, hati dan rematik. Masa kerja antihipertensinya 24 jam, dan efek diuretiknya 12 jam. Dosis : 10-40 mg/hari. 4. Indapamid (natrilix), merupakan diuretik dengan efek antihipertensi yang kuat, digunakan untuk pengobatan hipertensi yang ringan dan moderat. Indapamid dapatmenurunkan kontraksi pembuluh darah sel otot polos karena mempengaruhi pertukaran ion antar membran, terutama Ca, dan merangsang sintesis prostaglandin PGE, sehingga terjadi vasodilatasi dan efek hipotensi. Absorpsi indapamiddalam saluran cerna cepat dan sempurna, kadar darah tertinggi dicapai 1-2 jam setelah pemberian oral, dan 79% obat terikat oleh plasma protein. Waktu paro eliminasinya 15-18 jam. Dosis : 2,5 mg/hari. 5. Klopamid, merupakan diuretik dengan efek antihipertensi yang kuat, digunakan untuk pengobatan hipertensi yang ringan dan moderat. Absorpsi klopamid dalam saluran cerna cepat dan sempurna, 40-50%, obat terikat oleh plasma protein dengan waktu paro eliminasi 6 jam. Dosis : 5 mg/hari. 6. Klortalidon (hygroton), merupakan diuretik kuat dengan masa kerja panjang (48-72 jam). Klortalido juga dipergunakan untuk hipertensi ringan, kadang-kadang dikombinasi dengan -bloker, seperti atenolol(tenoretik) dan oksprenolol (transitensin). Absorpsi klortalidon relatif lambat dan tidak sempuna, waktu paro absorpsi 2-6 jam, kadar

darah maksimal dicapai setelah 2-4 jam. Klortalidon terikat secara kuat dalam sel darah merah sehingga mempuyai wktu paro plasma cukup panjang 35-60 jam. Dosis oral untuk diuretik : 50-100 mg, 3 kali per minggu, sesudah makan pagi. Dosis untuk mengotrol hipertensi : 25 mg, 1 kali sehari.