Pembahasan Foretinib yang dikenal juga sebagai GSK1363089 atau XL880 merupakan oral multikinase inhibitor yang memiliki

target primer pada jalur signaling pada HGF (hormon growth factor) atau MET (mesenchymal epithelial transition) dan VEGF (vascular endothelial growth factor) 2 reseptor atau VEGFR2. Selain itu foretinib juga mengikat reseptor tirosin kinase lainnya seperti MET-related recepteur dorigine nontis (RON) reseptor, dan reseptor tirosin kinase yng berperan dalam angiogenesis tumor seperti AXL dan TIE-2(1). Struktur foretinib sebagai berikut :

Gambar 1. Struktur foretinib

Mekanisme kerja dari foretinib adalah dengan cara mengikat adenosine triphospat (ATP) pada MET dan VEGFR, dimana ATP digunakan dalam proses signaling sel dan proses transkripsi, sehingga dengan dilakukan penghambatan secara selektif pada reseptor tersebut. Penghambatan pada MET reseptor akan menghentikan proses proliferasi sel tumor. MET reseptor merupakan resptor bagi sel-sel mesenchymal yang mengalami perubahan menjadi sel epitel sedangkan EMT merupakan sel epitel yang berubah menjadi sel mesenchymal. Kedua fungsi sel tersebut hampir sama, seperti pada gambar di bawah ini.

Gambar 2. EMT dan MET sebagai penyakit dan kesehatan

Dari gambar tersebut, menyatakan fungsi MET dan EMT pada sel sehat berperan dalam perkembangan embrio dan pembentukan organ. Namun, pada perkembangan penyakit MET dan EMT berperan dalam perkembangan kanker dan metastasis(2). Foretinib juga bekerja pada pada VEGFR. Reseptor ini berperan dalam proses angiogenesis sel tumor. Angiogenesis adalah pembentukan pembuluh darah baru di sekitar sel tumor yang berperan dalam penyyediaan oksigen dan nutrisi bagi sel tumor(3). Pengikatan ATP oleh foretinib akan menyebabkan VEGFR tak dapat melakukan proses angiogeneis, sehingga pembuluh darah baru tak dapat terbentuk sehingga suplai oksigen dan nutrisi pun tak tersedia, hal inilah yang menyebabkan sel tumor tak dapat berkembang. Selain itu disebutkan foretinib berperan dalam proses apoptosis sel tumor dengan mekanisme menginduksi penghambatan JNK dan degradasi Plk1 lewat jalur proteasome. Aktivasi dari JNK dengan anisomycin pada sel CML (Chronic myelogenous leukemia) yang diobati dengan foretinib menghasilkan bahwa ada penghambatan dari MC ( Mitotic catastrophe) dan sebaliknya penghambatan JNK1/2 oleh siRNA mendukung MC. Yang terpenting, foretinib menstimulus terjadinya apoptosis (kematian) sel melalui aktivasi caspase 2. Dengan siRNA. Juga menunjukan bahwa aktivasi caspase 2 mendahului permeabilitas membrane mitokondria dan aktivasi caspase 9 dan caspase 3. Jadi, caspase 2 mendukung perusakan apoptosis yang dimediasi oleh foretinib tapi tidak berefek pada MC. Oleh karenanya, foretinib menginduksi MC melalui penghambatan JNK-dependent dari ekspresi gen Plk 1 dan mendukung apoptosis dengan mekanisme yang dimediasi oleh caspase 2(4). Penggunaan foretinib ditoleransi oleh tubuh dengan baik. Walaupun menimbulkan beberapa efek samping seperti kelelahan (50%), sembelit (35,7%) dan hipertensi(35,7%). Kerja dari foretinib secara multikinase memberikan keunggulan tersendiri dari oabt-obat lain, seperti yang tertera di dalam tabel. Efek terhadap SCCHN Obat Penyusutan Cetuximab + kemoterapi Cetuximab Methotrexate 13% 3,9% 33% Tidak diketahui 46% Tidak diketahui 36% Stabil Tidak diketahui Kontrol Tidak diketahui

Erlotinib Erlotinib + Tivantinib

7% 10%

Tidak diketahui Tidak diketahui

Tidak diketahui Tidak diketahui

Foretinib

43%

50%

Tidak diketahui

Dari tabel diatas, penggunaan single agent foretinib memberikan penyusutan sel tumor paling besar daripada obat pembanding lainnya dalam bentuk single agent maupun kombinasi. Hal ini memberikan harapan dimana foretinib dapat memberikan efek yang lebih besar apabila dikombinasikan dengan obat lain, misalnya obat yang bekerja sebagai inhibitor EFGR. Dan perlu diteliti lebih lanjut untuk naik ke tingkat uji fase selanjutnya. Kesimpulan Dapat disimpulkan penelitian ini merupakan laporan utama dari penggunaan foretinib sebagai inhibitor MET untuk SCCHN. Dari data klinis maupun observasi klinis in non-small lung cancer (INSCLC) menyarankan bahwa pendekatan kombinasi dengan EGFR inhibitor menjanjikan dan harus diselidiki lebih jauh. Hasil Diskusi 1. Kombinasi foretinib dengn imunostimulan jika diguakan pada stadium awal kanker masih dapat membantu atau cukup relatif, tetapi pada stadium akhir, tidak terlal membantu karena funggsi imunostimulan yang meningkatkan proliferasi sel limfosit T sitotoksik (limfosit yang toksik terhadap sel tubuh yang abnormal) tidak sebanding dengan kecepatan proliferasi sel kanker yang semakin ganas. 2. Faktor resiko alkohol terhadap terjadinya SCCHN dikarenakan beberapa hal, antara lain : a. Produk metabolisme atau asetaldehid yang terbentuk menyebabkan kerusakan DNA dan sel-sel dalam tubuh tidak mau melakukan perbaikan terhadap kerusakan tersebut.

b. Asetaldehid memicu pertumbuhan sel yang berkembang menjadi mutasi sel atau kanker c. Kontak langsung alkohol dengan organ tubuh dengan cara mengiritasi epithalium atau penetrasi senyawa karsinogenik ke dalam tubuh melalui mukosa. d. Alkohol mengandung gugus karsinogenik seperti hidrokarbon, asetaldehid, dan lain sebagainya. 3. Resistensi MET dapat terjadi dikarenakan proses yang berlangsung pada jalur foretinib atau MET yang merupakan salah satu reseptor tirosin kinase. Misalnya ada obat lain yang bekerja pada jalur MET juga dalam jangka waktu lama, selain itu digunakan juga foretinib maka dapat terjadi resistensi. 4. Selain untuk kanker SCCHN, foretinib kemungkinan dapat digunakan untuk mengatasi jenis kanker lain seperti kanker ovarium dan kanker saluran cerna. Selai itu, foretinib mungkin dapat digunakan untuk terapi pada organlainnya, namun memiliki tingkat efektivitas yang berbeda-beda. 5. Kaitan foretinib dengan proses angiogenesis yaitu foretinib akan mengikat ATP pada HGF seperti MET dan VEGFR, sehingga prose proliferasi dan angiogenesis dihambat.

Daftar Pustaka (1) Seiwert, Tanguy., Sarantopoulos, John., Kallender, Howard., McCallum, Stewart, 2012, Phase II trial of singleagent foretinib (GSK1363089) in patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck, Springer, DOI 10.1007/s10637-012-9861-3 (2) Kalluri, Raghu., 2009, EMT: when epithelial cells decide to become mesenchymallike cells, The journal of clinical investigation, volume 119, number 6 (3) Ekawati, Zullies, (4) Maeva Dufies, Arnaud Jacquel,Guillaume Robert,Thomas Cluzeau,Alexandre Puissant, Nina Fenouille,Laurence Legros,Sophie Raynaud,Jill-Patrice

Cassuto,Frederic Luciano,and Patrick Auberger, 2011, Mechanism of action of the multikinase inhibitor Foretinib, Volume 10 Issue 23, www.landesbioscience.com