Pedoman Praktek Klinik Kanker Tiroid : Pedoman Praktek Klinik ESMO untuk diagnosis, pengobatan dan tindak lanjut

F. Pacini1, M.G. Castagna1, L. Brili1 & G. Pentheroudakis2, atas nama Kelompok Kerja Pedoman ESMO 1. Bagian Obat Internal, Endokrinologi dan Metabolisme dan Biokimia, Bagian Endokrinologi dan Metabolisme, Universitas Siena, Siena, Italia 2. Bagian Onkologi Medis, Fakultas Kedokteran, Universitas Ioannina, Ioannina, Yunani

Angka Kejadian dan Epidemiologi Kanker tiroid merupakan kelainan endokrin yang paling umum terjadi dan menggambarkan < 1% dari semua tumor manusia. Kejadian tiap tahun dari kanker tiroid bervariasi menurut daerah geografi, umur dan jenis kelamin Sebuah kajian terbaru melaporkan secara keseluruhan kejadian dari semua tipe kanker tiroid di USA sebesar 7,7 tiap 100000 orang per tahun, dengan laju 11,3 tiap 100000 perempuan /tahun dan 4,1 tiap laki-laki /tahun[1]. Angka kejadian kanker tiroid papilar adalah 5,7 tiap 100000 orang/tahun, dengan laju 8,8 tiap 100000 perempuan/tahun dan 2,7 tiap 100000 laki-laki/tahun[1]. Di kalangan perempuan, laju terjadinya kanker tiroid papilar lebih tinggi pada perempuan Asian (10,96 tiap 100000 perempuan/tahun) dan lebih rendah pada yang berkulit hitam (4,9 tiap 100000 perempuan/tahun). Pada laki-laki, laju kejadian kanker tiroid papilar lebih tinggi pada berkulit putih (3,58 tiap

100000 perempuan/tahun) dan lebih rendah pada yang berkulit hitam (1,56 tap 100000 perempuan/tahun)[1]. Angka kejadian kanker tiroid folikular di USA adalah 0,82 tiap 100000 orang/tahun,dengan laju 1,06 tiap 100000 wanita/tahun dan 0,59 tiap laki-laki/tahun.angka kejadian kanker folikular tidak bervariasi secara nyata berdasarkan ras/etnis[1]. Laju angka kejadian kanker tiroid medular (MTC) dan kanker tiroid anaplastik (ATC) adalah 0,11 dan 0,21tiap 100000 orang/tahun dengan perbedaan nyata menurut ras/etnis dan jenis kelamin masing-masing tidak dicatat. Peningkatan angka kejadian dilaporkan terjadi selama beberapa dekade terakhir di seluruh dunia[2]. Fenomena ini terutama disebabkan oleh peningkatan pada histotipe mikropapilar (<2 cm), sementara tidak ada perubahan yang nyata pada kejadian dari kategori histologik yang jarang terjadi : kanker folikular, medular dan anaplastik. Peningkatan ini disebabkan oleh deteksi yang lebih baik dari karsinoma papilar kecil sebagai akibat dari peningkatan keakuratan diagnosis (USG leher, sitologi US dan aspirasi jarum halus, FNAC). Menurut pengalaman umum pada pusat rujukan kanker tiroid bahwa hamper 60% - 80% karsinoma tiroid yang terdeteksi saat ini adalah karsinoma tiroid mikropapilar (<1 cm) memberikan prognosis jangka panjang yang sangat baik[3]. Bagaimanapun, baru-baru ini, peningkatan kejadian untuk semua ukuran tumor tiroid dilaporkan di USA. Selama 1997-2005, persentase perubahan tiap tahin (APC) untuk tumor primer <1,0 cm adalah 9,9 pada laki-lak dan 8,6pada perempuan. Peningkatan nyata juga diamati untuk tumor >4 cm pada laki-laki (1988-2005: APC 3,7) dan perempuan

(1988-2005: APC 5,7)[4]. Data ini menunjukkan bahwa peningkatan ketelitian diagnosis tidak hanya menjelaskan, dan pengaruh lingkungan harus dipertimbangkan juga. Satu-satunya fator resiko lingkungan yang ditetapkan untuk karsinoa tiroid adalah paparan radiasi ionisasi, dan resiko, khususnya karsinoma papilar, lebih besar pada subjek yang terpapar lebih mudah. Peningkatan kejadian kanker tiroid pada anak dan remaja telah diamati di Ukraina,Belarus dan Rusiapada wilayah tertentu sejak awal 4tahun setelah kejadian Chernobyl. Sebelum kejadian Chernobyl angka kejadian kanker tiroid pada anak-anak Ukraina angat rendah (0,5 1,0 tiap 1000000 anak). Setelah ledakan reactor nuklir Chernobyl pada tahun 1986, peningkatan dramatis pada angka kejadian tumor tiroid jinak dan ganas (80 kali lebihbanyak) telah diamati pada anak yang lahir atau dikandung sekitar waktu kejadian pada wilayah sekitar reactor[5]. Terlepas dari peningkatan angka kejadian kematian akibat kanker tiroid cenderung menurun selama 3 dekade terakhir. Tidak jelas berapa banyak penurunan kematian disebabkan pada diagnosis yang lebih baik

dibandingkan peningkatan pengobatan tiroid neoplasma. Laju kematian yang diengaruhi oleh usia adalah 0,5 tiap 100000 laki-laki dan wanita tiap tahun, meningkat dari 0,1% dari usia 20% - 30% pada dekade ketujuh dan kedelapan[2].

Diagnosis

Kanker tiroid tampak sebagai nodul tiroid yang dideteksi dengan palpasi dan lebih sering dengan USG leher. Sementara nodul tiroid umum (4% - 50% tergantung pada prosedur diagnosis dan umur pasien)[6], kanker tiroid jarang teradi (~5% dari semua nodul tiroid). USG Tiroid merupakan teknik penyebaran luas yang digunakan sebagai prosedur diagnosis pertama untuk mendeteksi dan mengkategorikan penyakit nodular tiroid (I, A). Fitur USG dikaitkan dengan keganasan hipoekogenitas, mikrokalsifikasi, ketiadaan halo peripheral, batas yang tidak teratur, bagian padat, aliran darah dan bentuk intranodular (lebih tinggi dibanding luas). Masing-masing pola ni diambil secara individu kurang prediktif. Ketika beberapa pola disaranan dari malignansi yang secara bersamaan terdapat dalam nodul, spesifikasi USG meningkat tetapi sensitivitas menjadi tidak dapat diterima[7,8]. Sitologi pernapasan jarum halus (FNAC) adalah teknik yang penting yang digunaan bersama dengan USG ntuk mendiagnosis nodul tiroid (III, A). FNAC seharusnya dilakukan pada tiap nodul tiroid >1 cm dan pada <1 cm jika terdapat secara klinis (riwayat paparan radiasi di kepala dan leher, riwayat keluarga kanker tiroid, bagian yang dicurigai pada palpasi, kehadiran adenopati serviks) atau kecurigaan USG dari malignansi. Pada kasus gondok multinodular, yang dicurigai suspek pada USG harus dilanjutkan dengan FNAC. FNAC adalah alat yang sangat sensitive untuk diagnosis diferensiasi nodul jinak dan ganas meskipun terdapat keterbatasan: sampel yang kurang, FNAC harus diulang, sementara pada kasus folikular neoplasia, dengan hormon perangsang tiroid (TSH) normal dan penampakan dingin pada scan

tiroid, operasi harus dipertimbangkan[7,8]. Penggunaan beberapa penanda imunohitokimia pada ampel sitologi untuk membedakan karsinoma tiroid ppilar dari turunan lesi folikular tiroid lainnya telah dikembangkan selama beberapatahun terakhir tetapi tidak adapenanda yang tampak cukuo spesifik untuk digunakan sebagai penanda diagnostik untuk diagnosis sitologi dari karsinoma tiroid papilar[7,8]. Baru-baru, dilaporkan bahwa dengan uji molecular untuk nodul tiroid (mutasi BRAF, RAS, RET/PCT dan

PAX8/PPAR), keberadaan beberapa mutasi menjadi indicator kuat dari kanker karena ~97% nodul positif mutasi mengalamidiagois malignan pada hitologi
[9,10]

(III, B). Uji fungsi tiroid dan pengukuran Thyroglobulin (Tg) sedikit

membantu dalam diagnosis kanker tiroid. Bagaimanapun, pengukuran serum kalsitonin tomografikomputer(CT) adalah alat yang handal untuk diagnosis pada beberapa kasus dari MTC (5% -7% dari semua kanker tiroid) dan memiliki sensitifitas lebih tinggi dibandingkan dengan FNAC. Untuk alasan ini, pengukuran CT seharusnya menjadi bagian tak terpisahkan dari evaluasi diagnostik nodul tiroid[7] (IV, B).

Diferensiasi kanker tiroid Operasi Pengobatan awal dari diferensiasi karsinoma tiroid (DTC) seharusnya selalu diawali dengan eksplorasi dari leher dengan USG untuk menilai status rantai getah bening. Pengobatan awal dari DTC adalah tiriodektomi total/near total bila diagnosis dibuat sebelum operasi. Prosedur bedah kurang yang kurang

luas dapat diterima pada kasus DTC unifokal yang didiagnois pada akhir histology setelah operasi dilakukan untuk gangguan tiroid jinak, asalkan tumor kecil, intratiroidal dan tipe histologist yang lebih baik (papilar klasik atau beberapa folikular dari papilar atau folikelinvasis yang minimal) (I, A). Pada kasus kanker folikular yang menyerang secara luas pada histology akhir, ditandai dengan tiriodektomi sempurna. Manfaat dari profilaksis pembedahan nodus pusat pada ketiadaan bukti dari nodus penyakit merupakan kontroversi. Tidak ada yang membuktikan bahwa itu meningkatkan

keterulangan atau laju kematian, tetapi memungkinkan stadium yang akurat dari penyakit yang dapat memandu pengobatan ang tepat dan tindak lanjut[7,8] (IV, C). bagaimanapun, tidak diindikasikan pada kanker tiroid folikular, berorientasi pada kompartemen pembedahan kecil dari nodus limfa seharusnya dilakukan pada kasus yang dicurigai sebelum operasi dan/atau secara intraoperatif membuktikan metastase nodus limfa pada kanker tiroid folikular (IV, B). di tangan ahli,komplikasi pembedahanseperti kelumpuhan saraf laring dan hipoparatiroidism sangat jarang terjadi (<1% - 2%)[7].

Penaksiran stadium dan resiko Beberapa system penentuan stadium telah dikembangkan oleh pihak pusat yang berwenang. Masing-masing system penentuan stadium menyediakan resiko stratifikasi yang baik berdasarkan data yang tersedia dalam waktu singkat setelah terapi awal. Yang paling popular adalah sistem penentuan stadium Komite Kerjasama Amerika pada Kanker/ Persatuan Internasional

melawan Kanker TNM terutama berdasarkan tingkat tumor dan usia [11]. Meskipun sema system penentuan stadium dapat menentukan tinggi atau rendahnya resiko dari kematian kanker, mereka gagal untuk memperkirkan resiko kekambuhan. Untuk mengatasi keterbatasan ini, baik Asosiasi Tiroid Amerika (ATA) dan Asosiasi Tiroid Eropa (ETA) baru-baru ini telah menerbitkan pedoman praktek[7,8] dimana menilai resiko kekambuhan pada 3 kategori peningkatan resiko dengan dasar tumor yang berhubungan dengan parameter (pTN dan varian histological) yang terintegrasi dengan bagian klinik lain, mencakup hasil dari scan seluruh tubuh setelah ablative (WBS) dan pengukuran serum Tg (Tabel 1). Laporan terbaru telah mengembangkan konsep baru dari Stratifikasi Resiko yang Berlangsung atau Stratifikasi Penundaan Resiko (DRS), yang menentukan resiko pasien lebih baik berdasarkan hasil dari pengobatan awal
[12,13]

. Konsep ini didasarkan pada integrasi yangberkesinambungan dari

stratifikasi resiko awal (pada waktu diagnosis) dengan klinik, radiologi dan laboratorium, data menjadi tersedia selama tindak lanjut. Meskipun stratifikasi reiko diusulkan oleh ATA
[8]

dan ETA

[7]

merupakan titik awal yang baik untuk

pembuatan keputsan awal, mereka kurang akurat dalam memprediksi hasil jangka panjang pada pasien DTC. Tambahan, kedua sistem memiliki nilai prediksi positif yang kurang (PPV) karena kenyataan bahwa sejumlah besar pasien (~60%) diklasifikasikan sebagai menengah/resiko tinggi dalm penyembuhan lengkap pada akhir tindak lanjut
[13]

. Kelemahan ini mungkin

karena kurangnya pertimbangan dari efek terapi awal. Ketika pasien kembali

dibagi-bagi berdasarkan tingkatannya berdasarkan hasil control selama 8-12 bulan setelah pengobatan awal, sejumlah bear pasien yang pada awalnya dianggap (disalahartikan) beresiko tinggi ketika diklasifikasikan ulang sebagai resiko rendah dan, yang paling menarik, hampir semua pasien berlanjut menjadi tampak mengalami penyembuhan hingga akhir tindak lanjut[13]. DRS ini memungkinkn modulasi dari tindak lanjut selanjutnya termasuk sejumlah besar pasien resiko enengah /tinggi dari yang tidak perlu bekerja secara intensif (IV, C).

Terapi radioiodine ablatif Pembedahan biasanya diikuti dengan pemberian

131I

yang bertujuan pada

ablasi beberapa jaringan tiroid yang terisa dan tumor sisa yang berpotensi mikroskopik. Prosedur ini mengurangi resiko kekambuhan locoregional dan memfasilitasi survey jangka panjang berdasarkan pengukuran serum Tg dan diagnosis radioiodine WBS. Tambahan, WB paling aktivitas sensitive tinggi dari
131I

memungkinkan

mendapatkan

setelah

terapi.

Berdasarkan beberapa pedoman[7,8], rekomendasi untuk ablasi tiroid sisa dimodulasi berdasarkan faktor resiko. Ablasi radioiodine diindikasikan pada pasien resiko tinggi (IV, B), dimana tidak diindikasikan pada pasien resiko rendah (IV, D). pada pasien resiko intermediatablasi redioiodin sisa mungkin diindikasikan, tetapi keputusan harus secara individual (tabel 2)[7,8].

Ablasi tiroid yang efektif diperlukan stimulasi yang cukup oleh TSH. Metode pemilihan untuk penyiapan untuk melakukan ablasi radioiodine didasarkan pada pemberian kombinasi ulang TSHmanusia (rhTSH), sedangkan pasien pada terapi levotiroksin (LT4) (I, A). Atas dasar beberapa laporan
[14 16]

prosedur terakhir dianggap pilihan metode yag menunjukkan keampuhan yang sama dibandingkan dengan THW tetapi diterima lebih baik oleh pasien. Sebagai tambahan, beberapa tahun terakhir, tampak mengalami peningkatan dimana ablasi tiroid berhasil mungkin dicapai dengan menggunakan aktifitas rendah (1110 1850 MBq) [15, 16](I, B). Penelitian terbaru menunjukkan bahwa rhTSH-dibantu terapi ablasi
131I

radioiodine dikaitkan dengan laju yang sama dari penyakit terus-meneus dan secara klinis terbukti kekambuhannya dibandingkan dengan yang diamati setelah penyiapan pemutusan hormon tiroid biasa (THW), setidaknya tindak lanjut jangka pendek
[17,18]

. Tambahan, penyiapan dengan rhTSHatau THW

lain tampak memiliki efek terapi tambahan yang sama pada radioiodine-avid volume kecil (RAI-avid) penyakit yang diidentifikasi diluar perawatan tiroid dari ablasi radioiodine sisa pada awal
[15,19]

. Penyakit metastatic RAI-avid

ditemukan pada waktu rhTSh-distimulasi ablasi sisa secara sukses digunakan pada ~70% nodus locoregional limfa mikrometastase pulmonary
[19] [15,19]

dan pada ~70%

. Sehubungan dengan data ini, penggunaan

rhTSH untuk ablasi 131I setelah tiroidektomi merupakanpilihan yang aman dan efektif untuk penanganan paska opesari dari pasien dengan kanker tiroid.

Tindak Lanjut Jangka Pendek Tujuan tindak lanjut adalah penemuan awal atau pengobatan dari penyakit lokoregional berulang atau kambuh atau terkait. Sebagian besar kekambuhan lokal berkembang dan dideteksi pada 5 tahunpertaa setelah diagnosis. Bagaimanapun, pada sejumlah kecil kasus, kekambuhan lokal atau terkait mungkin berkembang pada tindak lanjut yang terlambat ketika 20 tahun setelah pengobatan awal. Dua atau tiga bulan setelah terapi awal, uji fungsi tiroid (FT3, FT4, TSH) harus dilakukan untuk memeriksa kecukupan dari terapi penekan LT4 (gambar 1). Tindak lanjut pada 6 12 bulan harus memastikan apakah pasien bebas dari penyakt atau tidak. Tindak lanjut ini didasarkan pada pengujian fisik, USG leher, dasar dan pengukuran rhTSH yang menstimulasi serum Tg dengan atau tanpa diagnosi WBS
[7,8]

(I, A). Pada saat ini,

kebanyakan pasien (~80%) akan dikategorikan resiko rendah dan akan mengungkapkan USG leher normal dan stimulasi serum Tg yang tidak terdeteksi (<1,0 ng/mL) dengan tidak adanya antibody serum Tg. Diagnosis WBS tidak menambah informai klinik pada pengaturan ini dan mungkin dihilangkan. Pasien ini dipertimbangkan pada penyembuhan lengkap dan laju kekambuhan berikutnya sangat rendah (<1,0% pada 10 tahun)[7,8]. Baru-baru ini, metode baru untuk pengukuran Tg dengan sensitivitas fungsional di bawah 0,1 ng/ml menjadi tersedia dengan pengujian ini, beberapa penulis melaporkan bahwa serum basal Tg (<0,1 ng/ml) yang tidak diprediksi mungkin memberikan informasi yang sama sebagai nilai stimulasi

serum Tg, kemudian mencegah penggunaan ini stimulasi Tg

[20 22]

(IV, B).

Bagaimanapun, nilai prediktif negative (NPV) lebih tinggi dari uji ini pada spesifikasi sangat rendah dan PPV, dan resiko adalah mengekpose sejumlah besar pasien, kemungkinan bebas penyakit, untuk pengujian luas dan/atau pengobatan tidak perlu pada praktek klinis, ketika serumbasal Tg 0,1 ng/ml dan USG leher biasa-biasa saja,pasien mungkin dianggap bebas dari penyakit (NPV = 100%) dan dapat mencegah stimlasi rhTSH. Sebaliknya, ketika serum basal Tg > 0,1 ng/ml tetapi < 1,0 ng/ml, tidak memungkinkan untuk membedakan antara ada atau tidak adanya penyakit. Pada kasus ini, uji stimulasi rhTSh mungkin tetap memberikan informasi sejak dapat dideteksi pada pasien yang serum Tg meningkat hingga > 1 ng/ml. padapasien ini, tindak lanjut lebih intensif mungkin diperlukan [12].

Tidak Lanjut Jangka Panjang Tindak lanjut selanjutnya dari pasien yang dianggap bebas dari penyakit pada mereka tindak lanjut pertama kali akan terdiri dari pengujian fisik, pengukuran serum basal Tg pada terapi LT4 dan USG leher sekali setahun. Tidak ada uji biokimia atau morfologi lain yang ditunjukkan kecuali beberapa kecurigaan baru timbul selama evaluasi. Persoalan apakah uji stimulasi rhTSH kedua seharusnya dilakukan pada pasien yang bebas penyakit merupakan perdebatan. Penelitian terbaru melaporkan bahwa prosedur ini memiliki manfaat klinis yang sedikit pada pasien yang tidak memiliki bukti biokimia (serum Tg tidak terdeteksi) atau klinis (pencitraan) dari penyakit

pada rhTSH-Tg pertamanya.pada kelompok ini, ujikedua memastikan penyembuhan lengkap pada hampir semua pasien [20,
23-25]

. (IV, B) setelah

terapi awal, ~20% pasien mungkin memiliki tingkat basal atau stimulasi serum Tg terdeteksi. Jika serum Tg terdeteksi pada kondisi basal, kemungkinan pasien memiliki penyakit yang tampak sangat tinggi,dan kemudian teknik pencitraan harus dilakukan. Jika serumTg terdeteksi pada kisaran rendah setelah stimlasi rhTSh, kemungkinan perubahan serum Tg dari terdeteksi menjadi tidak terdeteksi menjadi tidak dapat diprediksi selama tindak lanjut adalah ~50%
[26]

, dan observasi selanjutnya diperlukan.

Sebaliknya,kecenderungan untuk serum Tg meningkat seiring waktu adalah cirri dari kemungkinan penyakit menjadi dipelajari menggunakan teknik pencitraan, mencakup dosis terapi dari
131I [7,8]

. Termasuk dalam kategori ini

5% - 10% pasien DTC yang dihadapkan dengan metastase lokal atau jauh pada diagnosis dan pada penambahan 5% - 10% yang berkembang penyakit terulang selama
18

tindak

lanjut.

Selama

evaluasi

pasien

metastase,

pemindaian

fluoro deoxy glukosepositron emisi tomografi (FDG-PET) harus

dipertimbangkan sebagai alat diagnoss dan prognosis[27]. Secara umum, sensitivitas dari 18FDG-PET tidak unggul pada teknik tradisional seperti pencitraan CT dan resonansi magnetic (MRI), dan dengan demikian, indicator utama untuk 18FDG-PET adalah pada pasien metastase yang kehilangan serapan radioiodine. Pasien
131I-WBS

negatif dan 18FDG-PET positif

mengindikasikan kelompok tumor dengan fenotif lebih agresif dan kurang

dibedakan membawa prognosis yang sangat buruk dengan repek pada pasien 131I-WBS positif dan 18FDG-PET negatif[27](IV, C).

Pengobatan Penyakit Metastatik Pengobatan penyakit lokoregional didasarkan pada kombinasi pembedahan dan terapi radioiodine (IV, B). Berkas eksternal radioterapi mungkin diindikasikan ketika operasi penghilangan semua tidak memungkinkan atau ketika tidak ada serapan radioiodine yang nyata pada tumor [7,8]. Metastase jauh lebih berhasil disembuhkan jika mereka mengambil radioiodine dan ukuran kecil dan terletak di paru-paru ( tidak tampak pada sinar X). terapi radioiodine mungkin bermanfaat pada makronodul paru-paru tetapi laju kesembuhan pastinya sangat rendah
[28]

(IV, B). metastase tulang memiliki

prognosis paling buruk ketika pengobatan secara agresif dengan kombinasi terapi radioiodine dan berkas radioterapi eksternal[7] (IV, B). metastase otak relative jarang dang biasanya membawa prognosis yang kurang.

Pembedahan ulang dan berkas radioterapi eksternal merupakan satusatunya pilihan terapi. Kemoterapi tidak diperlukan karena kurangnya hasil yang efektif (IV, D) dan harus digantikan dengan mendaftarkan pasien pada uji eksperimen dengan terapi target. Induksi ulang pembeda pada DTC dengan ambilan yang tidak cukup dari
131I

telah dicoba dengan obat seperti

retinoid dan thiazolidindion tetapi sampai sekarang dengan hasil yang kurang[29].

Terkait DTC, molekul yang menghambat aktivitas kinase pada tahap berbeda pada jalur MAP kinasi adalah kandidat obat logis untuk pasien DTC refraktori pada terapi tradisional. Penghambat tirosin kinase (TKIs) menjadi uji melawan kanker tiroid terdiferensiasi pada uji klinis mencakup motesanib difosfat, axitinib, sorafenib,sunitinib dan pazopanib (tabel 3). Tidak yang spesifik pada satu protein onkogen tetapi targetnyabeberapa reseptor TK dan reseptor pertumbuhan proangiogenik (mis faktor pertumbuhan endotel pembuluh darah, VEGF). Hasil dari uji klinik fase II-III dilakukan sejauh ini yang menjanjikan dengan kisaran respon parsial dari 14% - 49% dan penyakit stabil dai 34% - 68%
[30]

(II, B) TKIs umumnya cukupbaik ditoleransi;

efek samping yang paling umum adalah kelelahan, penurunan berat badan,diare dan mual, hipertensi, mukositis dan rekasi kulit kaki tangan. Efek lain yang umum dengan beberapa TKIs adalah peningkatan serum Hormon Stimulasi Tiroid (TSH), mungkin karena gangguan dalam metabolism hormon tiroid yang sering memerlukan penyesuaian terapi L-tiroksin. Meskipun hasil sementara dari uji ini menjanjikan dan menunjukkan bahwa terapi target mungkin menjadi pengobatan tahap pertama dari refraktori metastatis pasien kanker tiroid pada waktu dekat, belum terstandar saat ini dan harus diberikan hanya pada konteks uji klinis.

Terapi levotiroksin Terapi penekan hormon tiroid merupakan bagian penting dari pengobatan kanker tiroid. Segera setelah operasi terapi hormon tiroid diberikan dengan

tujuan ganda:menggantikan hormon tiroid danmenekan potensi pertumbuhan stimulus TSH pada sell tumor (terapi penekan TSH).pilihan obat adalah levotiroksin (LT4) dan dosis penekan bervariasi tergantung pada usia dan indeks massa tubuh
[7,8]

. Pengobatan penekan TSh dengan LT4 bermanfaat

pada pasien kanker tiroid resiko tinggi yang mengalami penurunan perkembangan penyakit metastase, kemudianmengurangi kematian yang berkaitan dengan kanker (IV, B). tidak ada bahan berguna yang menunjukkan resiko rendah pada pasien
[31]

(IV, D). ini memberikan dasar untuk

menargetkan tingkat TSh pada bagian terendah dari kisaran normal pada pasien resiko rendah DTCyang direkomendasikan oleh ATA[8] dan ETA[7]. Keberadaan penyakit menetap dan metastasis, serum TSHtidak terdeteksi (<0,1 mU/l) harus dipertahankan selama tindak lanjut. Pada pasien yang bebas penyakit, terlepas dari mereka kelas resiko awal, terapi LT4 mungkin bergeser dari penekan ke menggantikan.

Kanker Tiroid Medular MTC muncul dari sel parafolikular C yang menghasilkan CT dari tiroid dan menyumbangkan 5% dan 8% dari semua kerusakan tiroid, dengan ~1000 diagnosis baru di USA setiap tahun
[32]

. Karena sel C berubah ganas

menghasilkan dan mengeluarkan sejumlah besar peptide, mencakup CEA dan CT, dengan sedikit pengecualian, rata-ata serum CT merupakan penanda keberadaan MTC atau MTC metastasis setelah pembedahan. Sampai 75% kasus terjadi secara sporadikal, sementara bentuk herediter dari

MTC menunjukkan pola autosomal dominan dari transisi. Kekerabatan MTC (FMTC) meningkat sebagai bagian dari beberapa sindrom neoplasia endokrin (MEN) tipe 2A atau 2B atau FMTC. Faktor prognosis penting yang memprediksi hasil yang merugikan termasuk pengurangan waktu

penggandaan CT (DT), usia lanjut saat diagonosis, tingkat tumor primer, penyakit nodal dan metastase jauh[32].

Pengobatan awal dan tindak lanjut karsinoma tiroid medular Sebelum pembedahan, semua pasien dengan dugaan MTC harus menjalani penentuan sadium hasil dari evaluasi sebelum operasi adalah untuk menentukan las penyakit dan untuk mengidentifikasi kondisi komorbiditas dari hiperparatiroidisme dan/atau peokromositoma pada kasus bentuk sementara. Evaluasi biokimia sebelum operasi harus mencakup serum baal CT, CEA, kalsium dan plama metanefrin dan normetanefrin, atau kumpulan urin 24 jam untuk metanefrin dan normetanefrin (IV, A). pencitraan sebelum operasi berperan penting mencakup USG leher pada semua pasien, dimana CT dada sebelum operasi, kontrak peningkat CT leher dan multidetektor CT hati atau kontras peningkat MRIharus ditunjukkan pada pasien dengan data nodus limfa metastase atau dengan serum CT >400 pg/ml
[32]

(IV, B).

Untuk pasien MTC tanpa bukti metastase nodus limfa dengan pemeriksaan fiik dan USG serviks, pengobatan terdiri dari tiroidektomi total untuk sporadic maupun sementara, MTC dikaitkan dengan pusat profilaksis pusat

pembedahan nodus limfa (tingkat V, IV, B). pembedahan leher lateral (tingkat

IIA, III, V, V) mungkin paling baik disiapkan untuk pasien dengan pencitraan sebelum operasi yang positif
[32]

(IV,B). pada keberadaan penyakit metastasis

jauh, pembedahan leher kurang agresif mungkin tepat untuk melindungi kemampuan berbicara,menelan dan fungkin paratiroid sementara mengatur control penyakit lokoregional untuk mencegah kesakian leher puat (V, C). Setelah tiroidektomi total, pemberian tiroksi pengganti diberikan untuk menjagakonsentrasi serum TSH dalam kiaran normal (IV, B). pengukuran serum penanda CT (dan CEA pada kass tertentu) dan CT dan CEA DTs sangat penting pada tindak lanjut paska bedah pada pasen dengan MTC karena menggambarkan keberadaan penyakit menetap atau berulang (IV, B). Setelah pembedahan, tingkat serum CTnormal (tidak terdeteksi) pada 60% 90% kasus dari pasien tanpa keterlibatan nodus limfa tetapi hanya pada 20% dengan metastase nodus limfa. Pada keadaan ini tingkat serum basal CT tidak terdeteksi adalah prediksi kat penyembuhan total. Penyembuhan total mungkin lebih ditegaskan jika serum CT tetap tidak terdeteksi jga setelah uji provokatif (pentagastrin atau kalsium)
[33]

. Pada situasi ini, tidak ada uji diagnosis yang dilakukan. Serum CT

seharusnya diulang setiap 6 bulan selama 2-3 tahun pertama dan setiap tahun sesudahnya (IV, B). Pasien dengan penyembuhan setelah pengobatan awal hanya memiliki 3% kesempatan mengalami keterulangan selama tindak lanjut jangka panjang
[32]

. Sebaliknya, jika serum baal CT terdeteksi atau

menjadi terdeteksi setelah stimulasi, pasien tidak sembuh, meskipun teknik pencitraan tidak menunjukkan penyakit hingga tingkat serum basal mendekati

>150 pg/ml

[32]

. Pada pasien dengan konsentrasi serum CT <150 pgml,

lokalisasi penyakit harus dibatasi dengan pengujian hati-hati dengan USG leher karena tingkat CT ini biasanya dihubungkan dengan penyakit lokoregional dan sangat jarang dengan metastase jauh[32] (IV, B). selain USG leher, pasien paska operasi MTC dengan tingkat serum CT terdeteki <150 pg/ml dapat dipertimbangkan untuk pemeriksaan [leher dan dada,kontras peningkat CT trifase hati atau kontras peningkat MRI hati, USG hati, skintigrafi tulang, MRI tulang belakang dan panggul, 18FDG-PET dan 18Fdihidroksifenilalanin PET] untuk menyediakan dasar pengujian untuk perbandinganke depan meskipun penelitian negatif. Atau, penambahan pencitraan dapat ditunda sampai serum CT meningkat dari waktu ke waktu [32] (IV, B). Pengujian pasien dengan CT basal> 150 pg / ml sama dengan pasien dengan basal serum CT <150 pg / ml. Namun, pencarian metastasis jauh adalah wajib menggunakan tersebut teknik pencitraan. Pada pasien dengan serum basal terdeteksi CT dan tidak ada bukti penyakit, pengawasan jangka panjang ditunjukkan. Waktu optimal ini tindak lanjut harus berdasarkan CT dan DT CEA, yang sangat berkorelasi dengan perkembangan penyakit dan merupakan prediktor signifikan untuk bertahan hidup oleh analisis multivariat
[34]

(Gambar 2).

Kekambuhan lokaldan regional Pembedahan adalah perawatan utama kekambuhan lokal dan regional jika dapat dilakukan (IV, B). Sebuah pra operasi lengkap dilakukan untuk mencari

metastasis jauh dan untuk melokalisasi pengulangan tepat. Tingkat operasi akan tergantung pada jenis prosedur bedah yang sudah dilakukan dan pada sifat kekambuhan: jika operasi awal itu selesai, berulang penyakit kembali dibedah bila memungkinkan, jika tingkat awal operasi tidak lengkap, protokol operasi primer adalah reseksi.

Metastasis Jauh Metastasis jauh adalah penyebab utama kematian pada pasien MTC. Dalam setengah dari kasus, akan tampak pada awal. Sering melibatkan beberapa organ dan sekaligus mempengaruhi beberapa organ, seperti hati, paru-paru dan tulang. Kelangsungan hidup setelah ditemukannya metastasis jauh
[32]

adalah 51% pada 1 tahun, 26% pada 5 tahun dan 10% pada 10 tahun

Kesempatan hidup telah diamati pada beberapa pasien dengan penyakit metastasis bahkan tanpa setiap pengobatan sistemik dan terutama ketika metastasis adalah ditemukan pada tahap awal [32]. Dalam penyakit lanjut mono-atau poli-kemoterapi belum menunjukkan manfaat klinis besar (<tingkat respon 20%). Radioterapi sering digunakan dalam kehadiran invasi lokal. Di metastasis hati, kemoembolisasi dapat efektif dalam mengurangi massa tumor. Juga pada MTC, senyawa baru (mis. TKI) menargetkan jalur sinyal penting untuk kelangsungan hidup sel tumor, proliferasi dan metastasis telah diuji (Tabel 3). Bukti awal menunjukkan bahwa mereka mungkin memiliki manfaat klinis penting. Para TKI yang paling menjanjikan, yang diuji terhadap MTC

dalam uji klinis, termasuk motesanib difosfat, vandetanib, sorafenib dan sunitinib, sehingga parsial tanggapan dari 2% menjadi 35% dan tingkat stabilisasi penyakit dari 27% menjadi 87% dengan toksisitas ditoleransi dan dikelola, seperti yang ditemukan pada pasien DTC [30]. Baru-baru ini, vandetanib telah disetujui oleh FDA dan EMA untuk pengobatan pasien dengan stadium lanjut secara lokal / metastasis MTC setelah keberhasilan terapi telah ditunjukkan dalam uji coba fase III pada pasien dengan MTC lanjutan [35]. Karsinoma tiroid diferensiasi buruk (PDTC) yang diperkenalkan sebagai kesatuan terpisah pada tahun 2004 di Organiasi Klasifikasi Tumor Kesehatan Dunia [36]. Angka kejadian PDTC berkisar dari 1% sampai 6% dan ada perempuan predominasi dan usia rata-rata pada presentasi dari 50 tahun. PDTC termasuk histologis tumor agresif seperti trabecular, picik dan subtipe yang solid. PDTC memiliki perantara prognosis antara DTC dan karsinoma tiroid tak terdiferensiasi. Program klinis PDTCs biasanya agresif dengan tingkat kekambuhan lebih tinggi, lebih tinggi dari metastasis jauh dan tingkat yang lebih tinggi invasi extrathyroidal lokal dengan 5 tahun kelangsungan hidup berkisar antara 60% sampai 85%
[37]

. Pengobatan awal adalah tiroidektomi total. Pembedahan

limfa (pusat kompartemen dan / atau diseksi leher lateral) harus dianggap sebagai metastasis nodus regional diagnosis di lebih dari 50% pasien PDTC [38] (V, C). TSH terapi supresif dengan LT4 harus dimulai segera setelah operasi. Kebanyakan penelitian menunjukkan bahwa PDTC memiliki respon

yang buruk kepada RAI, dan sering positif pada pemindaian FDG-PET. Pasien dengan penyakit yang tidak bisa dibedah atau terus menerus. Penyakit locoregional setelah operasi bisa memanfaatkan EBRT (V, C). Pemberian kemoterapi, baik agen sebagai tunggal atau terapi kombinasi, seperti cisplatin dan doxorubicin, mungkin hanya mencapai respon sementara dan tidak lengkap (V, C). Bila mungkin, pasien PDTC harus dimasukkan dalam uji klinis terapi baru (Tabel 4).

Kanker Tiroid Anafilaksis Kanker tiroid anaplastik (ATC) adalah kanker tiroid yang paling agresif dan salah satu kanker yang paling agresif pada manusia. Karsinoma tiroid anaplastik mempengaruhi lebih banyak perempuan dibandingkan laki-laki, tetapi rasio perempuan terhadap laki-laki dari sekitar 2-3:1, lebih rendah dibandingkan dari histotypes papiler atau folikular. Hal ini muncul dari folikel yang sel-sel kelenjar tiroid tetapi tidak mempertahankan salah satu fitur biologis dari sel aslinya, seperti penyerapan yodium dan sintesis Tg. Puncak kejadian adalah di dekade keenam-ketujuh (usia rata-rata saat diagnosis 5565 tahun) dan prevalensi untungnya sangat rendah (<2% dari semua tumor tiroid). ATC mungkin timbul de novo, tetapi dalam banyak kasus, berkembang dari sebuah tumor tiroid berdiferensiasi baik yang sudah ada, memiliki mengalami peristiwa mutasi tambahan, terutama mutasi p53 [39] .

Diagnosis

Diagnosis biasanya mudah, berdasarkan aspek klinis yang khas: luas, massa keras menyerang leher dan menyebabkan tekan gejala (dyspnea, batuk, kelumpuhan pita suara, disfagia dan suara serak). Sekitar 30% pasien mengalami kelumpuhan pita suara, dan serviks metastasis yang teraba pada pemeriksaan 40% pasien. Hampir 50% dari pasien mengalami metastasis jauh, terutama di paru-paru tetapi juga pada tulang, hati dan otak. Karena perilaku agresif ATC, yang terbaru American Komite Bersama Kanker Staging Manual memiliki diklasifikasikan semua ATCS sebagai tumor IV T4 dan panggung, terlepas dari ukuran dan beban tumor secara keseluruhan
[11]

. Yang berarti keseluruhan kelangsungan hidup sering <6 bulan, terlepas dari strategi pengobatan.

Pengobatan Pengobatan ATC belum terstandar, dan sayangnya , belum ada pengobatan yang efisien; operasi, kemoterapi , radioterapi sendiri atau dalam kombinasi tidak meningkatkan jangka hidup . Pembedahan diindikasikan untuk kontrol lesi lokal yang dioperasi. Yang paling umum agen sitotoksik tunggal digunakan terhadap karsinoma anaplastik berupa doxorubicin sendiri atau dalam kombinasi dengan cisplatin. Hasilnya telah mengecewakan.

Menambahkan bleomycin atau agen lainnya tidak meningkatkan efektivitas kombinasi ini . Baru-baru ini , paclitaxel telah digunakan dalam percobaan

klinis dan telah menunjukkan beberapa peningkatan dalam tingkat respons tetapi tidak dalam kesempatan jangka hidup .Strategi pengobatan yang baru diperlukan, karena itu strategi baru diselidiki termasuk terapi target ( misalnya axitinib dan sorafenib ), agen mengganggu vaskuler (seperti combretastatin A4 fosfat , antibodi monoklonal VEGF manusia, misalnya bevacizumab, cetuximab ), terapi gen supresor tumor dan siklus penangkapan bahan merangsang sel
[ 40 ]

. Sejauh ini tidak ada bahan ini yang telah menunjukkan

hasil yang baik dalam pengobatan ATC sehingga penelitian baru diperlukan untuk menghambat agresivitas ini tumor [ 30 ] .

Konflik Kepentingan Semua penulis telah melaporkan tidak ada potensi konflik kepentingan.

Tabel 1. Resiko STratifikasi Berdasarkan Pedoman ETA

Stratifikasi Resiko ATA Resiko rendah Resiko Menengah makroskopik

[7]

dan ATA[8]

Resiko Tinggi dari Invasi Tumor makroskopik

Tidak ada metastase lokal Invasi atau jauh

tumor ke dalam jaringan Pembagian tumor yang tidak

Semua tumor makroskopik lunak feritoriodal pada awal lengkap telah dibagi kembali pembedahan nodus Metastase jauh limfa Tiroglobulinemia terlepas

Tidak ada invasi tumor dari Metastase jaringan atau

struktur servikal atau hasil serapan dari bagian yang tampak 131I setelah terapi WBS pada pemindaian setelah

lokoregional

Tidak ada histology atau Atau tumor dengan histology ablasi invasi vascular agresif Jika 131I diberikan, tidak ada hasil serapan 131I setelah terapi WBS Stratifikasi Resiko ETA Resiko sangat rendah Pembedahan sempurna Pasien Resiko rendah Resiko Tinggi atau invasi vascular agresif

Tanpa metastase lokal atau Lebih sedikit dibanding total tiroidektomi

dengan juh

mikrokarsinoma unifokal (<1 Tidak ada invasi jaringan Invasi tumor dari jaringan cm) tanpa perluasan lokoregional atau struktur atau struktur lokoregional Metastase nodus limfa

melebihi kapsul dan tanpa tumor metastase nodus limfa

Tanpa histology atau invasi servikal vascular agresif Metastase jauh Histologi atau invasi vascular agresif

Tabel 2 Indikasi untuk Terapi Ablatif Sisa

Disarankan RAi Semua pasien dengan Diketahui metastase jauh Metastase nodus limfa didokumentasikan Tidak Disarankan RAI Pasien dengan kanker unifokal <1cm tanpa faktor resiko tinggi lainnyaa Pasien dengan kanker multifocal ketika

Perluasan ekstratiroidal dari tumor tanpa emua < 1 cm tanpa faktor resiko tinggi memperhatikan ukuran tumor Ukuran tumor utama 2 cm tanpa faktor resiko tinggi lainnyaa
a

lainnya

Faktor resiko lebih tinggi : subtype histological (panjang sel, kolumnal,

insular dan beberapa padat serta DTC buruk dan sel kanker folikel dan Hurthle), invasi vascular intratiroidal, penyakit multifocal besardan mikrokopik

Tabel 3 Efek Terapi dari TKI berbeda pada pasien yang didaftar untuk uji klinis dengan MTC atau DTC
Obat Motesanib Histotipe MTC DTC Sunitinib MTC MTC MTC DTC Vandetanib MTC MTC MTC Sorafenib MTC DTC DTC DTC XL 184 Axitinib MTC MTC DTC Pazopanib DTC No.pasien Fase 91 93 23 6 15 31 30 19 331 16 41 30 31 37 11 45 37 II II II II II II II II III II II II II I I II II 33 14 20 16 45 6 15 23 25 29 18 31 49 27 42 34 41 PR (%) 2 14 35 SD (%) 81 67 57 83 27 68 73 64 42 87 53 53 83 56 53 30,5 bln 60 79 SD >6 bln 48 35 mPFS (mggu) 48 40 28

MTC , Kanker Tiroid Modular DTC, Kanker Tiroid Terdiferensiasi PR, Respon Parsial SD, enyakit STabil mPFS, Pertahanan Bebas Progres Median

Tiroidektomi total 131 I ablasi dan setelah terapi WBS : tidak ada bukti penyakit

3 bulan : TSH, Tg, AbTg pada LT4, USG leher; Tg < 1,0 ng/ml dan USG leher negatif

6 12 bulan : rhTSH (0,9 mg x2)+ USG leher pada LT4

Tg tidak terdeteksi (< 1,0 ng/ml) Tidak ada kelainan lain

Tg Terdeteksi ( > 1 2 ng/m) Tidak ada kelainan lain

Tg terdeteksi ( > 2,0 ng/ml) Dan/atau dengan kelainan lain

Penurunan dosis LT4 Evaluasi awal LT4 dengan TSH, FT3, FT4, Tg, USG leher

Pengulangan rhTSH dengan Tg pada interval per tahun

Teknik pencitraan untuk lokalisasi dari penyakit

Tidak terdeteksi

Meningkat

Gambar 1 algoritma diagnostik berdasarkan pada pengukuran dari tiroglobulin serum basal dan stimulat rhTSH pada saat control pertama setelah pengobatan awal (6-12 bulan) pada pasien dengan karsinoma tiroid diferensiasi (DTC)[7,8]

Tiroidektomi Total dan Pembedahan Nodus Limfa Profilaksis (level VI)

1-3 bulan : calsitonin baal (CT) (dan pentagastrin stimulasi CT, ketika tersedia)

CT Tidak Terdeteksi

CT meningkat tetapi <150 pg/mL

CT 150 pg/ml

Tindak lanjut jangka panjang: CT dan USG Leher Setiap 6 bulan

USG leher Tambahan pencitraan harus dipertimbangkan jika serum CT meningkat dari waktu ke waktu

Teknik pencitraan untuk lokalisasi penyakit

Perubahan kekambuhan 3% selama tindak lanjut jangka panjang

Tidak ada bukti penyakit

Ada bukti penyakit

Pengulangan stadium sekali setahun

Terapi/ Tindak lanjut

Gambar 2 Algoritma DIagnostik berdasarkan tingkat calsitonin selama 1 3 bulan setelah pembedahan awal pada pasien dengan karsinoma tiroid medular [32]