BAB III LEUKIMIA LIMFOSITIK AKUT III.1.

INSIDENS Secara garis besar, proporsi leukimia akut pada anak terdiri dari: 1. Acute lymphoblastic leukimia (ALL)/Leukemia Limfositik Akut (LLA) !" #. Acute $yeloblastic Leukimia (A$L)/ Leukemia $ielositik Akut (L$A) #%" &. Acute 'ndifferentiated Leukemia (A'L) dan Acute $i(ed)lineage Leukimia (A$LL) kurang dari !" Leukemia limfoblastik akut (LLA) merupakan suatu keganasan klonal dari sel)sel prekursor limfoid,akibat kerusakan gen *+A yang terdapat pada tulang belakang. LLA adalah kanker tersebar yang pertama kali terbukti dapat disembuhkan dengan kemoterapi dan radiasi. LLA ter,adi sedikit lebih sering pada anak lelaki dibandingkan anak perempuan. Laporan mengenai kluster geografik leukemia anak memberi kesan peran faktor lingkungan. +amun, telaah balik secara hati)hati tidak mendukung kebanyakan dari hubungan yang dia,ukan. Leukemia limfoid ter,adi lebih sering dengan yang diharapkan pada penderita dengan immunodefisiensi (hipogammaglobulinemia) kongenital, ataksia)telangiektasi) atau dengan dengan defek kromosom konstitusional (trisomi #1). III.2. ETIOLOGI -enyebab leukemia belum diketahui secara pasti. *iperkirakan bukan penyebab tunggal tetapi gabungan dari faktor resiko antara lain : .erinfeksi /irus. Agen /irus sudah lama diidentifikasi sebagai penyebab leukemia pada he0an. -ada tahun 112%, diisolasi /irus 3.L4)1 dari leukemiasel . manusia pada limfosit seorang penderita limfoma kulit dan se,ak saat itu diisolasi dari sampel serum penderita leukemia sel .. 5aktor 6enetik. -engaruh genetik maupun faktor)faktor lingkungan kelihatannya memainkan peranan, namun ,arang terdapat leukemia familial, tetapi insidensi leukemia lebih tinggi dari

saudara kandung anak)anak yang terserang, dengan insidensi yang meningkat sampai #%" pada kembar mono7igot (identik). 8elainan 3erediter. 9ndi/idu dengan kelainan kromosom, seperti Sindrom *o0n, kelihatannya mempunyai insidensi leukemia akut #% puluh kali lipat. 5aktor lingkungan. :adiasi. 8ontak dengan radiasi ionisasi disertai manifestasi leukemia yang timbul bertahun)tahun kemudian. ;at 8imia. ;at kimia misalnya : ben7en, arsen, kloramfenikol, fenilbuta7on, dan agen antineoplastik dikaitkan dengan frekuensi yang meningkat khususnya agen)agen alkil. 8emungkinan leukemia meningkat pada penderita yang diobati baik dengan radiasi maupun kemoterapi. III.3. PATOLOGI 8asus LLA disubkalasifikasikan menurut gambaran morfologi dan imunologi, dan genetik sel induk leukemia. *iagnosis pasti biasanya didasarkan pada pemeriksaan aspirasi sum) sum tulang. 6ambaran sitologi sel induk sangat ber/ariasi 0alaupun dalam satu cuplikan tunggal, sehingga tidak ada satu klasifikasi yang memuaskan. Sistem -rancis)Amerika)9nggris membedakan tiga subtipe morfologi L1, L# dan L&. ) L1 : umumnya kecil dengan sedikit sitoplasma, ) L# : lebih besar dan pleomorfik dengan sitoplasma lebih banyak, bentuk inti ireguler, dan nukleoli nyata, ) L& : kromatin inti homogen dan berbintik halus, nukleoli ,elas, dan sitoplasma biru tua dengan /akuolisasi nyata. 8arena perbedaan yang subyektif antara blas L1 dan L# dan korelasi dengan penanda imunologik dan genetik yang sedikit, hanya subtipe L& yang mempunyai arti klinis. 8lasifikasi Leukemia limfositik Akut $enurut 5rench)American)<ritish (5A<) ) L)1 :-ada masa anak)anak populasi sel homogen ) L)# :Leukemia limfositik akut tampak pada orang de0asa populasi sel heterogen

) L)& :Limfoma burkitt tipe sel)sel besar populasi homogen 8lasifikasi LLA bergantung pada kombinasi gambaran sitologik, imunologik dan kariotip. *engan antibodi monoklonal yang mengenali antigen permukaan sel yang terkait dengan galur sel dan antigen sitoplasma. $aka imunotipe dapat ditentukan pada kebanyakan kasus. 'mumnya berasal dari sel progenitor , lebih kurang 1!" berasal dari sel progenitor ., dan 1" berasal dari sel < yang relatif matang. 9munotipe ini mempunyai implikasi prognostik maupun terapeutik. Subtipe dari LLA, sifat klinis tertentu, dan angka insidensi relatifnya ditun,ukkan pada .abel 1. <eberapa kasus belum dapat diklasifikasikan karena menun,ukan ekspresi antigen yang berkaitan dengan beberapa galur sel yang berbeda (LLA galur campuran atau bifenotipik). Subtipe Jumla Pe!"e#ita .(.=) >> 1> %,? 12 ? $ Umu# 'itu!( $ $ "e!(a! Ab!*#malita+ K#*m*+*m %Me"ia!& Leu)*+it ,> th >, th >,> th %, p#ia Ma++a

1-3&%Me"ia!& Me"ia+ti!um Te#)ait ?1,# ? ,# &2,# t(11@1>) 1#,# 1#,> !>,2 1,# !?,! 1.% t(2@1>) t(1@11) t(1@##)

<(slg =) # -re<(clg=) !? -re< a0al #%1 (.),slg),cl g)) -re< a0al && bayi

+A 1 th

!%

!!

.idak ada

t(>@11)

8elainan kromosom dapat diidentifikasikan setidaknya 2%)1%" LLA anak. 8ariotip dari sel leukemia mempunyai arti penting, prognostik, dan terapeutik. $ereka menun,ukan tepat sisi bagi penelitian molekuler untuk mendeteksi gen yang mungkin terlibat pada transformasi leukemia. LLA anak dapat ,uga diklasifikasikan atas dasar ,umlah kromosom tiap sel leukemia ( ploidy) dan atas penyusunan kembali (rearrangement) kromosom struktural misalnya translokasi. -enanda biologik lain yang potensial bermanfaat adalah akti/itas terminal deoksinukleotidil tranferase (.d.), yang umumnya dapat diperlihatkan pada LLA sel progenitor)< dan sel .. 8arena en7im ini tidak terdapat pada limfoid normal, ia dapat berguna untuk mengidentifikasikan sel leukemia pada situasi diagnostik yang sulit. $isalnya, akti/itas .d.

dalam sel dari cairan serebrospinal mungkin menolontg untuk membedakan relaps susunan saraf sentral a0al dengan meningitis aseptik. 8ebanyakan penderita dengan leukemia mempunyai penyebaran pada 0aktu diagnosis, dengan keterlibatan sumsum tulang yang luas dan adanya sel blas leukemia di sirkulasi darah. Limpa, hati, kelen,ar limfe biasanya ikut terlibat. 8arena itu, tidak ada sistem pembagian stadium (staging) untuk LLA. PATOFISIOLOGI Sumbe# )elai!a! pe!.a)it leu)imia a"ala "i+um+um tula!(. PA"a leu)imia te#"apat (a!((ua! "alam pe!(atu#a! "a! p#*li/e#a+i +el le)*+it +e0a#a ti"a) te#atu# +e#ta ti"a) te#)e!"ali1 +e i!((a /u!(+i!.a me!2a"i ti"a) !*#mal. Kelai!a! .a!( me!2a"i 0i#i ) a+ leu)imia "ia!ta#a!.a te#ma+u) a+al mula (u(u+ +et %)l*!al&1 )elai!a! p#*li/e#a+i1 )elai!a! +it*(e!i) "a! m*#/*l*(i1 )e(a(ala! "i/e#e!+ia+i1 peta!"a +el "a! pe#be"aa! bi*)imia3i te# a"ap +el !*#mal. Kelai!a! .a!( "itimbul)a! a!emia be#+umbe# "a#i )e)a0aua! "i +um+um tula!( "e!(a! be#ba(ai ma0am a)ibat +e#ta p#*+e+ i!/ilt#a+i "a! )*mpli)a+i!.a III.4. DIAGNOSA
a. A!am!e+i+

) 6e,ala pertama biasanya nonspesifik dan meliputi anoreksia, iritabel, dan letargi. ) Ada ri0ayat infeksi /irus atau eksantem dan penderita seperti tidak mengalami kesembuhan sempurna. ) Lemah dan sesak nafas, karena anemia (sel darah merah terlalu sedikit) ) 9nfeksi dan demam (,umlah sel darah putih) ) -erdarahan,seperti perdarahan pada mukosa (,umlah trombosit yang terlalu sedikit). ) +yeri tulang yang nyata dan atralgia (disebabkan oleh infiltrasi leukemia pada tulang perikondrial atau sendi atau oleh ekapansi rongga sumsum tulang akibat sel leukemia) ) Aarang ada ge,ala kenaikan tekanan intrakranial seperti nyeri kepala dan muntah, yang menun,ukan keterlibatan selaput otak.

b. Peme#i)+aa! Fi+i) ) -ucat ) *emam ) -etekiae/perdarahan mukosa

) .anda)tanda infeksi saluran napas ) .anda)tanda otitis media ) Limfadenopati

) Splenomegali (biasanya kurang dari ?cm diba0ah arcus costae) ) 3epatomegali (kurang la7im) c. Peme#i)+aa! Pe!u!2a!(

) Anemia (3b ?") ) .rombositopeni, (trombosit 1%%.%%%/mm&). ) Sekitar !%" penderita dengan hitung sel darah putih kurang dari 1%.%%%/mm&, sekitar #%" memiliki hitung sel darah putih yang lebih besar dari !%.%%%/mm&. ) Aumlah total sel darah putih bisa berkurang, normal ataupun bertambah, tetapi ,umlah sel darah merah dan trombosit hampir selalu berkurang. ) -ada preparat apus darah tepi dikesankan oleh adanya sel blas tetapi dipastikan dengan pemeriksaan sumsum tulang, yang biasanya diganti sama sekali oleh limfoblas leukemia. ) 8adang)kadang, sumsum tulang pada a0alnya hiposeluler. -emeriksaan sitogenetik pada kasus)kasus ini mungkin bermanfaat untuk mengidentifikasi abnormalitas spesifik yang berkaitan dengan sindroma preleukemia. Aika sumsum tulang tidak dapat diaspirasi atau cuplikannya hiposeluler, maka diperlukan sumsum tulang. ) :adiografi dada diperlukan untuk menentukan apakah ada massa mediastinum. :adiografi tulang mungkin menun,ukkan perubahan trabekula medulla, defek korteks, atau resorpsi tulang subepifiseal. -enemuan ini tidak mempunyai arti klinis ataupun prognostik, sehingga sur/ai skeletal biasanya tidak diperlukan. ) Bairan serebrospinal harus diperiksa untuk menemukan sel leukemia karena keterlibatan a0al Susunan Saraf Sentral (SSS) mempunyai implikasi prognostik penting.

) 8adar asam urat dan fungsi gin,al harus ditentukan sebelum terapi dimulai. Dia(!*+i+ Ba!"i!( -encantuman LLA dalam diagnosis banding ditunda bila seorang anak menderita sakit dan demam dengan adenopati selama beberapa minggu. -enyakit dengan kegagalan sumsum tulang, seperti anemia aplastik dan myelofibrosis,m ononukleosis infeksiosa menimbulkan beberapa gambaran klinis serupa, tetapi pemeriksaan teliti aspirat sumsum tulang memperlihatkan populasi sel normal. 9nfiltrasi sumsum tulang oleh sel maligna lain kadang)kadang menyebabkan pansitopeni. .umor pediatrik yang dapat menginfiltrasi sumsum tulang)tulang meliputi neuroblastoma, rabdomiosarkoma, sarkoma C0ing, dan ,arang retinoblastoma. Sel)sel tumor ini biasanya terdapat dalam kelompokan)kelompokan yang tersebar di seluruh ,aringan sumsum tulang tetapi kadang)kadang dapat ,uga mendesak total sumsum. <iasanya pada kasus)kasus ini ada bukti adanya tumor primer di suatu bagian tubuh. III.5. TE6API .u,uan pengobatan adalah mencapai kesembuhan total dengan menghancurkan sel)sel leukemik sehingga sel normal bisa tumbuh kembali di dalam sumsum tulang. -enderita yang men,alani kemoterapi perlu dira0at di rumah sakit selama beberapa hari atau beberapa minggu, tergantung kepada respon yang ditun,ukkan oleh sumsum tulang. .erapi LLA masa kini didasarkan atas bukti resiko klinis, tidak ada bukti kelompok resiko uni/ersal. -ada umumnya, penderita dengan resiko baku atau rata)rata untuk relaps adalah antara umur 1 tahun dan 1% tahun, mempunyai ,umlah leukosit 1%%.%%%/mm&, tidak ada bukti adanya massa mediastinum atau leukemia SSS, dan mempunyai immunofenotipe sel progenitor <. Adanya translokasi kromosom spesifik tertentu harus disingkirkan. :encana terapi untuk kelompok resiko baku meliputi pemberian kemoterapi induksi sampai sumsum tulang tidak lagi memperlihatkan sel)sel leukemia yang dapat dikenali secara morfologis, kemudian terapi DprofilaksisD pada SSS, dan terapi lan,utan. Bontoh rencana terapi diringkas pada .abel #. Suatu kombinasi prednison, /inkristin (Enco/in), dan asparaginase akan menghasilkan remisi pada kira)kira 12" dari anak dengan LLA resiko)standar, khas dalam > minggu. 8urang dari !" penderita memerlukan # minggu

terapi induksi lagi. .erapi lan,utan sistemik, biasanya terdiri dari antimetabolit metotreksat ($.F) dan ?)merkaptopurin (-urinetol), harus diberikan selama #,!)& tahun. .anpa terapi profilaksis, SSS merupakan tempat a0al relaps pada lebih dari !%" penderita. Sel leukemia biasanya ditemukan di selaput otak pada saat diagnosis, 0alaupun sel)sel iti tidak dapat dilihat pada cairan serebrospinal. Sel)sel ini bertahan hidup dari kemoterapi sistemik karena penetrasi sa0ar darah otak obat ,elek. 9radiasi kranium mencegah leukemia SSS tersembunyi pada kebanyakan penderita tetapi menyebabkan efek lambat neuropsikologik, terutama pada anak kecil. 8arena itu, penderita resiko standar khas hanya diberi terapi intratekal sa,a untuk mencegah keterlibatan SSS klinis. 8ebanyakan penderita dengan LLA sel . mengalami relaps dalam &)> tahun ,ika diterapi dengan regimen resiko standar. *engan regimen obat ganda yang lebih intensif , !%" atau lebih penderita mengalami remisi ,angka pan,ang. *ikembangkan suatu terapi sasaran yang dimaksudkan untuk mengeksploitasi sifat unik dari sel . leukemia. Suatu contoh dari pendekatan ini adalah antibodi monoklonal terhadap antigen permukaan sel . yang dikon,ugasikan pada imunotoksin. 8ompleks antibodi)imunotoksin akan menempel pada limfoblas ., mengalami endositosis, dan membunuh sel. Tabel 2 :egimen terapi yang efektif bagi leukemia limfoblastik akut resiko)rendah I!"u)+i 6emi+i %478 mi!((u& 4inkristin 1,! mg/m# (maks # mg) 94/minggu -rednison >% mg/m# (maks. ?% mg) -E/hari Asparaginase (C.coli) 1%.%%%'/m#/hari # mingguan 9$ Te#api I!t#ate)al .erapi tripel : $.FG, 3BG, Ara)BG $ingguan ? ( selama induksi dan kemudian tiap 2 minggu untuk # tahun Te#api La!2uta! Si+temi) ?)$- !% mg/m#/hari -E $.F #% mg/m#/minggu -E,94,9$ Atur $.F H?)$- diberikan dengan dosis tinggi Pe!amba a! 4inkristin 1,! mg/m#/ (maks. # mg) 94 tiap > minggu

-rednison >% mg/m#/hari -E ( hari tiap > minggu MT9: met*t#e)+at; '<:'i"#*)*#ti+*!; A#a7<:+ita#abi!; I=:i!t#a>e!a; PO:pe#*#al; IM:i!t#amu+0ula#; 87MP:87me#)apt*pu#i!.

D*+i+ pe!(*bata! i!t#ate)al "i+e+uai)a! "e!(a! umu# MT9 1% mg 1#,!mg 1! mg '< 1% mg 1#,! mg 1? mg A#a7< #% mg #! mg &% mg

Umu# I 1 tahun #)2 tahun J 1 tahun

8asus sel < dengan morfologi L& dan imunoglobulin permukaan dulu mempunyai prognosis buruk. -endekatan demikian paling baik diterapi dengan regimen pendek (&)? bulan) tetapi intensif yang dikembangkan untuk limfoma sel <. *engan pendekatan ini, angka kesembuhan membaik secara dramatis, dari #%" satu dekade yang lalu men,adi %" atau lebih. 6elap+ Sumsum tulang adalah tempat relaps paling umum, meskipun hampir semua bagian tubuh dapat dipengaruhi. *i banyak pusat, sumsum tulang diperiksa secara berkala untuk memastikan remisi yang berkelan,utan. Apabila terdeteksi relaps sumsum tulang, terapi ulang intensif yang meliputi obat)obat yang tidak digunakan sebelumnya dapat mencapai kesembuhan 1!)#%" dari penderita, terutama yang pernah mengalami remisi lama (12 bulan). 'ntuk penderita yang mengalami relaps sumsum tulang, kemoterapi intensif diikuti Bon/entional Stem Bell .ransplantation (BS.) dari donor sekandung yang cocok memberi kesempatan sembuh yang lebih besar. .ransplan dari bukan keluarga yang cocok atau keluarga yang tidak cocok atau autolog merupakan pilihan bagi penderita yang tidak memiliki donor sekandung atau histokompatibel. Sisi relaps ekstrameduler yang paling penting adalah SSS dan testis. $anifestasi a0al yang umum dari leukemia SSS disebabkan oleh kenaikan tekanan intrakranial dan meliputi muntah)muntah, nyeri kepala, edema papil, dan letargi. $eningitis kimia0i sekunder akibat terapi intratekal dapat menimbulkan ge,ala yang sama dan harus dipertimbangkan. 8e,ang dan kelumpuhan saraf kranial sendiri dapat ter,adi pada leukemia SSS ataiu efek samping /inkristin.

8eterlibatan hipotalamus ,arang tetapi harus dicurigai bila ada perubahanh kenaikan berat badan atau perubahan perilaku. -ada kebanyak kasus, tekanan cairan serebrospinal meningkat, dan cairan menun,ukkan pleiositosis karena sel leukemia. Aika ,umlah sel normal, sel leukemia mungkin dapat di,umpai pada preparat apus cairan serebrospinal setelah sentrifugasi. -enderita dengan relaps SSS harus diberi kemoterapi intratekal tiap >)? minggu sampai limfoblas menghilang dari cairan serebrospinal. *osis harus disesuaikan dengan umur karena /olume cairan serebrospinal tidak sebanding dengan luas permukaan badan. 9radiasi kranium mereupakan satu)satunya cara yang dapat melenyapkan leukemia SSS ,elas dan harus diberikan setelah terapi intratekal. .erapi harus lebih intensif karena penderita ini mempunyai resiko tinggi untuk kemudian relaps sumsum tulang. Akhirnya, terapi SSS profilaksis harus diulangi pada setiap penderita yang mengalami relaps di sumsum tulang atau lokasi ekstramedular manapun. :elaps testikuler biasanya menyebabkan pembengkakan tidak nyeri pada satu atau kedua testis. -enderita sering tidak menyadari kelainan tersebut, karena itu perlu sekali perhatian pada ukuran testis pada 0aktu diagnosis dan pemantauan. *iagnosis dipastikan dengan biopsi. .erapi harus meliputri iradiasi gonad. 8arena relaps testis biasanya mengisyaratkan adanya relaps sumsum tulang mengancam, maka terapi sistemik harus lebih diperkuat bagi penderita yang masih didalam terapi. Seperti yang dikemukakan diatas, terapi yang terarah ke SSS harus ,uga diulang. III.8. P6OGNOSIS Sebelum adanya pengobatan untuk leukemia, penderita akan meninggal dalam 0aktu > bulan setelah penyakitnya terdiagnosis. Lebih dari 1%" penderita penyakitnya bisa dikendalikan setelah men,alani kemoterapi a0al. <anyak gambaran klinis telah dipakai sebagai indikator prognosis, tetapi kehilangan arti karena keberhasilan terapi. $isalnya, imunofenotip penting dalam mengarahkan terapi ke arah resiko, tetapi arti prognostiknya telah lenyap berkatregimen terapi kontemporer. 8arena itu, terapi merupakan faktor prognositik penting. 3itung leukosit a0al mempunyai hubungan liner terbalik dengan kemungkinan sembuh. 'mur pada 0aktu diagnosis ,uga merupakan peramal yang dapat dipercaya ( reliable). -enderita berumur lebih dari 1% tahun dan yang kurang dari 1# bulan yang mempunyai penyususnan

kembali (rearrangement) kromosom yang menyangkut regio 11K#&, ,auh lebih buruk dibanding anak dari kelompok umur pertengahan (intermediete). <eberapa kelainan kromosom mempengaruhi hasil terapi. 3iperploidi lebih dari !% kromosom berkaitan dengan hasil terapi baik dan memberi respon terhadap terapi berbasis antimetabolit. *ua translokasi kromosom t(1@##), atau kromosom -hiladelpia, dan t(>@11) mempunyai prognosis buruk. <eberapa peneliti mengan,urkan BS. selama remisi inisial pada penderita dengan translokasi tersebut. LLA progenitor sel < dengan t(1@11) mempunyai prognosis kurang baik dibandingkan kasus lain dengan imunofenotip ini, hanya ?%" dari penderita akan remisi setelah ! tahun ,ika tidak mendapat terapi sangat intensif.