Penelitian 4-minggu acak kontrol placebo double-blind tentang kemanjuran penambahan donepezil lithium untuk pengobatan mania akut

Pendahuluan: Sejumlah besar pasien mania gagal untuk merespon farmakoterapi saat ini, sehingga perlu adanya strategi augmentasi [penambahan] baru. Hasil beberapa penelitian awal menunjukkan efektivitas cholinomimetics dalam pengobatan mania. Satu rangkaian kasus terbuka menunjukkan kemanjuran Donepezil dalam pengobatan gangguan bipolar. Tujuan kami adalah untuk menyelidiki apa yang menjadi inhibitor cholinesterase oral, Donepezil, diberikan selama masa pengobatan selama 4 minggu, akan bermanfaat bagi pasien dengan mania akut. Metode: Kami melakukan percobaan plasebo-terkontrol double-blind4-minggu dari Donepezil sebagai pengobatan tambahan untuk lithium pada pasien dengan mania akut. Subyek yang memenuhi syarat secara acak ditugaskan untuk menerima Donepezil atau plasebo di samping lithium. Donepezil dimulai pada 5 mg/hari, dan meningkat menjadi 10 mg/hari pada minggu pertama. Pasien dinilai dengan Young Mania Rating Scale (YMRS) dan Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) pada awal, hari 1, minggu 1, minggu 2, dan 4 minggu. Hasil: Dari 30 pasien yang terdaftar, 15 menggunakan Donepezil dan 15 menggunakanplasebo. Semua pasien menyelesaikan percobaan 4 minggu. Pada hari pertama, ada perbedaan sebesar 1,97 unit pada gejala skala psikomotor dari YMRS dalam kelompok Donepezil dibandingkan dengan kelompok plasebo (t = 2,39, P = 0,02). Ada perbedaan sebesar 0,57 unit (t = 2,09, P = 0,04) pada item berbicara dan perbedaan dari 0,29 unit pada item minat seksual (t = 2.11, P = 0,04) pada kelompok Donepezil dibandingkan dengan kelompok plasebo. Total perbedaan YMRS pada hari pertama mendekati tingkat signifikansi konvensional (1,97 unit, t = 1,84, P = 0,07). Selama 4 minggu, kami gagal untuk menemukan bahwa Donepezil menghasilkan perbedaan yang signifikan dalam YMRS (6.71 unit perbedaan, t = -1.44, P = 0,16) atau skala BPRS (1,29 unit perbedaan, t = -0.33, P = 0.75) dibandingkan dengan plasebo. Sepuluh subyek (66,67%) pada kedua kelompok memenuhi kriteria untuk respon klinis (Fisher tepat P = 1.00). Lima subyek (33,33%) pada kelompok Donepezil memenuhi kriteria untuk remisi klinis sedangkan sembilan subyek (60,00%) pada kelompok plasebo memenuhi kriteria remisi (Fisher tepat P = 0,27).

Kesimpulan: Penggunaan antikolinergik Donepezil oral memiliki beberapa manfaat dalam augmentasi pengobatan lithium pada hari pertama, tapi tidak memberikan manfaat yang signifikan dalam jangka panjang. Kata kunci: mania akut, inhibitor cholinesterase, Donepezil, lithium Pendahuluan Gangguan bipolar adalah penyakit mental kronis, dan prevalensi seumur hidup untuk gangguan bipolar I dan II adalah 1,0% dan 1,1%, masing-masing. Spektrum kondisi bipolar memiliki prevalensi lebih tinggi (2,6% -6,5%). Organisasi Kesehatan Dunia mengidentifikasi gangguan bipolar sebagai penyebab utama keenam tahun kehidupan cacat disesuaikan seluruh dunia di antara orang usia 15 sampai 44 tahun. Literatur menunjukkan bahwa lithium berguna selama fase manik akut. Namun, sejumlah besar pasien gagal untuk menanggapi farmakoterapi saat ini. Sejumlahpengujian klinis acakdouble-blind, mendukung efikasi agen antipsikotik dalam pengobatan mania akut, namun terdapat kekhawatiran tentang efek neurologis yang merugikan, kemunculan gejala depresi, dan kurangnya kepatuhan untuk membatasi penggunaan klinis mereka. Oleh karena itu, terdapat kebutuhan pada pendekatan baru yang efektif dan ditoleransi dengan baik untuk kondisi klinisini. Pengobatan mania dengan cholinomimetics pertama kali didokumentasikan pada tahun 1889. Pada tahun 1950, beberapa observasi dan penelitian dengan insektisida organofosfat dan inhibitor cholinesterase serupa dilakukan. Pada tahun 1972, Janowsky et al melaporkan penelitian double-blind pertama yangmenunjukkan efektivitas dari physostigmine inhibitor cholinesterase dalam pengobatan mania. Mereka menemukan bahwa physostigmine dengan cepat meningkatkan asetilkolin otak dan memiliki efek dramatis pada mania akut, mulai beberapa menit setelah dosis dan berlangsung selama sekitar 30 menit, yang konsisten dengan farmakokinetik physostigmine. Para pasien yang awalnya sangat manik; berima, punning [bermain kata-kata], hiperaktif, bicara cepat, pemikiran pasien megah, dan euforia. Secara bertahap, mereka dialihkan melalui euthymia dan menjadi depresi. Ketika physostigmine hilang dari sistem mereka, mereka menjadi sebentar euthymic dan kemudian mania penuh kembali. Janowsky kemudian mengusulkan "Hipotesis kolinergik-adrenergik dari mania dan depresi." Menurut

Hal

reciprocating [bolak balik] dan balancing [penyeimbang] pada suasana hati;nada

hipotesis kolinergik-adrenergik, nada kolinergik dan adrenergik memiliki efek

adrenergik menjadi manicogenic, dan nada kolinergik menjadi depressogenic. Kritik utama dari hipotesis kolinergik-adrenergik mempertanyakan sifat dari pengaruh depresan obat cholinomimetic. Beberapa peneliti berpendapat bahwa efek depressogenic setelah menggunakan inhibitor cholinesterase tidak terkait dengan perubahan mood atau isi pikiranmanik. Beberapa peneliti telah menyimpulkan bahwa efek pada perilaku, tidur, dan hormon dapat mewakili efek samping sekunder terhadappenghambatan

cholinesterase perifer. Beberapa penelitian menemukan bahwa bahkan tanpa efek samping perifer lainnya, perubahan pada perilaku, tidur, dan hormon yang berhubungan dengan stres setelah pemberian inhibitor cholinesterase sering terjadi. Sokolski dan Demet menemukan bahwa pasien dengan mania yang lebih berat memiliki nada kolinergik menurun, yang juga mendukung hipotesis kolinergik-adrenergik. Inhibitorcholinesterase yang meningkatkan konsentrasi asetilkolin di sinapsis telah diusulkan sebagai agen AntiManic. Kebanyakan inhibitor cholinesterase memiliki paruh pendek, harus diberikan melalui infus intravena, dan menunjukkan banyak efek samping perifer yang membuat mereka tidak praktis untuk penggunaan klinis. Donepezil adalah akting lagi, tersedia dalam bentuk oral, reversibel cholinesterase inhibitor. Ini memiliki selektivitas yang lebih besar untuk acetylcholinesterase daripada yang untuk butyrylcholinesterase. Hal ini menyebabkan peningkatan pusat vs perifer spesifisitas cholinomimetic. Dalam serangkaian kasus terbuka, penambahan Donepezil 5-10 mg/hari untuk perawatan mood stabilizer berkelanjutan menunjukkan efikasi dan keamanan mania pengobatan-tahan. Suatu percobaan plasebo-terkontrol double-blindtidak menemukan efek menguntungkan dari augmentasi Donepezil untuk mania refraktori. Tapi, kekuatan akhir percobaan ini dibatasi oleh kemungkinan hasil negatif palsu karena sampel yang kecil (kelompok Donepezil n = 6, kelompok plasebo n = 5). Kami melakukan percobaan plasebo-terkontrol double-blind 4-minggu dari Donepezil sebagai pengobatan tambahan untuk lithium pada pasien dengan mania akut. Tujuan kami adalah untuk mengeksplorasi apakah inhibitor cholinesterase oral, Donepezil, akan menguntungkan mania akut mirip dengan penelitian menggunakan physostigmine dan membandingkan efeknya pada hari 1 dan setelah 4 minggu. Kami menyusun hipotesis bahwa akan ada pengurangan rata-rata lebih besar pada gejala manik dengan Donepezil augmentasi lithium dibandingkan dengan plasebo.

Hal

Pasien dan metode Pasien Laki-laki dan perempuan, berusia antara 18 hingga 65 tahun, didiagnosis menderita gangguan bipolar dengan episode manik akut yang memenuhi syarat untuk berpartisipasi. Diagnosis dibuat secara independen oleh tiga psikiater yang berpengalaman. Semua subjek direkrut dari departemen rawat inap dari Pusat Kesehatan MentalShanghai, Shanghai, Republik Rakyat Cina, antara Mei 2005 dan April 2008. Subyek diminta untuk memiliki skor lebih besar dari 20 pada Young Mania Rating Scale (YMRS) pada skrining dan pada awal. Semua subjek berada dalam kesehatan fisik yang baik yang dibuktikan dengan riwayat medis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan darah, dan elektrokardiogram. Subyek dikecualikan jika mereka memenuhi berikut: (1) memiliki riwayat alergi terhadap Donepezil atau lithium, (2) memiliki riwayat bunuh diri atau upaya atau niat pembunuhan, (3) melaporkan penyalahgunaan zat aktif dalam 2 minggu terakhir atau ketergantungan obat dalam 2 bulan terakhir, (4) diberijenis obat apapun yang sedang diteliti dalam waktu 30 hari dari skrining, (5) saat ini memiliki diagnosis gangguan kejiwaan Axis I selain gangguan bipolar, (6) tes laboratorium saat ini secara klinis tidak normal, atau sedang hamil atau menyusui, (7) terus menggunkan atau saat ini sedang menggunakan obat antikolinergik atau cholinomimetics, dan (8) faktor lain yang menurut para peneliti dianggap tidak cocok untuk penelitian ini. Penelitian ini disetujui oleh dewan peninjau kelembagaan Pusat Kesehatan

MentalShanghai. Semua subjek diberikan informed consent tertulis sebelum masuk ke ruang kerja. Percobaan ini terdaftar di http://clinicaltrials.gov, NCT ID: NCT01191918. Rancangan penelitian Subyek yang memenuhi syarat secara acak ditugaskan untuk menerima salah satu dari Donepezil atau plasebo selain lithium. Semua subyek dan staf penelitian tidak mengetahui dengan kode pengacakan. Obat Penelitian disediakan dalam bentuk kapsul identik yang mengandung salah satu dari 5 mg plasebo atau Donepezil. Donepezil dibeli dari Eisai Co, Ltd (Suzhou, Republik Rakyat Cina). Donepezil dimulai pada 5 mg/hari, dan meningkat menjadi 10 mg/hari pada minggu pertama. Pada hari yang sama di mana obat penelitian dimulai, pasien juga mulai lithium, dan dosis dititrasi sesuai kadar plasma. Tingkat lithium plasma diperoleh pada hari 1, 7, 14, dan 28, dan dosis lithium telah disesuaikan untuk mencapai tingkat 0,8-1,2 mmol/L.

Hal

Seiring penggunaan clonazepam yang diizinkan selama 3 minggu pertama (maksimum 6 mg/hari pada minggu pertama, 4 mg/hari pada minggu kedua, 2 mg/hari pada minggu ketiga) yang diperlukan untuk agitasi dan insomnia. Zolpidem digunakan untuk insomnia pada minggu keempat ketika diperlukan. Antidepresan, agen antipsikotik, dan antikolinergik lainnya tidak diperbolehkan selama masa penelitian. Penilaian Efikasi pengobatan dinilai pada awal dan pada hari 1, 7, 14, dan 28. Semua subjek dinilai berdasarkan YMRS pada jam 4, 8, 12, dan 24 pada hari pertama pengobatan. Ukuran efikasi primer adalah perubahan mean dalam jumlah skor pada YMRS dari baseline [awal] sampai akhir penelitian (hari ke 28). Respon klinis didefinisikan sebagai penurunan 50% atau lebih dalam skor YMRS dari baseline. Pengirim [remitter] adalah mereka yang memiliki skor YMRS 12 atau kurang pada akhir penelitian. Subskala psikomotor adalah jumlah item YMRS dari peningkatan aktivitas/energimotorik, minat seksual, lekas marah, bicara (tingkat dan jumlah), konten, dan perilaku yang mengganggu/agresif. Ukuran efikasi sekunder adalah perubahan mean untuk Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). Seorang warga yang terlatih mengenai psikiater tidak diberi informasi [blinded] mengenai pengobatan YMRS dan BPRSyang diberikan. Semua kejadian buruk dicatat oleh psikiater yang bertanggung jawab atas perawatan klinis dari peserta. Analisis statistik Variabel demografi dan klinis pasien dibandingkan antara kelompok dengan menggunakan sampel independen t-test atau uji Mann-Whitney untuk variabel kuantitatif dan uji eksak Fisher untuk variabel kualitatif. Perubahan mean dalam jumlah skor pada YMRS dan BPRS (dari hari 1 dan hari ke-28 dengan baseline) dibandingkan dengan sampel independen t-tes. Proporsi pencapaian respons klinis atau remisi peserta diperiksa dengan uji eksak Fisher. Perbedaan dianggap signifikan pada two-tailed P <0,05. Hasil Empat puluh lima subyek menyelesaikan proses persetujuan dan disaring. Tiga puluh subyek ditemukan memenuhi syarat dan dimasukkan daftar dan diacak dalam menerima

Hal

pengobatan 4 minggu. Karakteristik demografi subyek dirangkum dalam Tabel 1. Tidak

obat penelitian. Semua subyek (Donepezil: n = 15; plasebo: n = 15) menyelesaikan masa

ada perbedaan signifikan diantara kedua kelompok pada baseline pada total YMRS dan BPRS atau subtotal subskala (lihat Tabel 2). Tingkat akhir lithium serum rata-rata adalah 0,83 mmol/L pada kelompok Donepezil dan 0,82 mmol/L pada kelompok kontrol. Ada sembilan subyek dalam kelompok Donepezil dan delapan subyek dalam kelompok kontrol yang menggunakan clonazepam dalam 2 minggu pertama. Dosis maksimum clonazepam adalah 4.11 mg/hari pada kelompok Donepezil dan 3,5 mg/hari pada kelompok kontrol (t = 0.64, P = 0.53). Tabel 1 Karakteristik klinis pasien pada awal Tabel 2 Skor YMRS dan BPRS pasien pada baseline Efikasi Selama 4 minggu, kami gagal untuk menemukan bahwa Donepezil menghasilkan perbedaan yang signifikan dalam YMRS dibandingkan dengan plasebo (lihat Tabel 3). Baik kelompok Donepezil maupun plasebo menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam skor total pada YMRS dari awal sampai akhir (kelompok Donepezil: t = 4.54, P <0,0001, kelompok plasebo: t = 9,06, P <0,0001). Sepuluh subyek (66,67%) pada kelompok Donepezil memenuhi kriteria untuk respon klinis, dan juga sepuluh subyek (66,67%) pada kelompok plasebo (Fisher tepat P = 1.00) memenuhi kriteria respon. Lima subyek (33,33%) pada kelompok Donepezil memenuhi kriteria untuk remisi klinis, sedangkan sembilan subyek (60,00%) pada kelompok plasebo memenuhi kriteria remisi (eksak Fisher P = 0,27). Pada hari pertama, total perbedaan YMRS antara kedua kelompok mendekati tingkat signifikansi konvensional (t = 1,84, P = 0,07). Perubahan mean dalam subskala gejala psikomotor dari YMRS, dan khususnya item bicara dan item minat seksual dari gejala subskala psikomotor dalam kelompok Donepezil lebih besar dibandingkan pada kelompok plasebo (lihat Tabel 4). Skala gejala psikomotor dari YMRS dalam kelompok Donepezil menurun 1,97 unit lebih banyak dari pada kelompok plasebo (t = 2,39, P = 0,02). Pada kelompok Donepezil, item bicaramenurun 0,57 unit lebih banyak dari pada kelompok plasebo (t = 2,09, P = 0,04). Item minat seksual dalam kelompok Donepezil

Hal

menurun 0,29 unit lebih banyak dari pada kelompok plasebo (t = 2.11, P = 0,04).

Kami gagal untuk menemukan bahwa Donepezil menghasilkan perbedaan yang signifikan dalam BPRS dibandingkan dengan plasebo pada titik akhir (lihat Tabel 3). Tabel 3 Rata-rata perubahan dari YMRS dan BPRS pada titik akhir Tabel 4 Rata-rata perubahan dari YMRS selama 24 jam Tabel 5 Laporan efek samping tertentu selama percobaan 4 minggu Efek samping Peserta dalam kelompok Donepezil melaporkan 19 efek samping ringan sampai sedang, sementara peserta dalam kelompok plasebo melaporkan tujuh efek samping ringan sampai sedang (lihat Tabel 5). Tidak ada subyek yang menunjukkan efek samping apapun yang parah. Pembahasan Hal ini, untuk kita ketahui, adalah percobaan yang pertama kali melaporkan plaseboterkontrol double-blind untuk menguji efek penambahan Donepezil pada mania akut. Dalam percobaan ini, kami menemukan bahwa Donepezil secara signifikan unggul dibanding plasebo dalam hal gejala psikomotor pada hari pertama. Tapi Donepezil tidak unggul dibanding plasebo pada ukuran efikasi primer, yang diukur dengan perubahan dalam mean skor YMRS dari awal sampai akhir. Demikian pula, Donepezil tidak unggul dibanding plasebo pada efikasi ukuran sekunder dari perubahan rata-rata skor BPRS dari awal sampai akhir. Tingkat respon adalah serupa pada kedua kelompok. Tingkat remisi lebih buruk dengan Donepezil, meskipun tidak mencapai tingkat signifikansi. Insiden efek samping lebih tinggi pada kelompok Donepezil dibandingkan pada kelompok plasebo. Semua efek samping adalah ringan sampai sedang dalam hal tingkat keparahan. Pada hari pertama, gejala psikomotor, terutama berbicara dan minat seksual, pasien dalam kelompok Donepezil meningkat lebih banyak dari pasien pada kelompok plasebo. Hal ini konsisten dengan temuan Janowsky et al. Karena Donepezil memiliki selektivitas yang lebih besar untuk acetylcholinesterase daripada yang untuk butyrylcholinesterase, perubahan ini tidak boleh dikaitkan dengan efek samping perifer inhibisi kolinesterase. Lithium telah digunakan dalam pengobatan mania bipolar akut selama lebih dari 50 tahun, dan telah menunjukkan keunggulan atas

Hal

plasebo dalam banyak uji klinis terkontrol. Dalam prakteknya, aksi lithium antimanic

dapat membutuhkan waktu hingga 10-14 hari untuk mengambil efek penuh. Ini secara signifikan lebih lambat dibandingkan sebagian besar antipsikotik atipikal dan lithium dalam kombinasi dengan antipsikotik. Beberapa antipsikotik atipikal tampaknya menginduksi gejala-gejala ekstrapiramidal lebih banyak daripada plasebo. Antipsikotik atipikal juga dikaitkan dengan tingkat mengantuk yang lebih tinggi daripada plasebo. Uji coba yang tersedia menunjukkan bahwa kombinasi antipsikotik dan lithium (atau valproate) meningkatkan kemungkinan kenaikan berat badan daripada monoterapi. Jadi, ketersediaan dan tolerabilitas antipsikotik atipikal dan terapi kombinasi mengalami penurunan. Bukti yang kami peroleh menunjukkan bahwa Donepezil memiliki beberapa manfaat dalam augmentasi pengobatan lithium pada hari pertama. Tentu saja terdapatkemungkinan penambahan agen kolinergik dan bukannya antipsikotik untuk meningkatkan waktu respon pengobatan dalam jangka pendek. Kami mencatat efek pengobatan pada hari pertama dan kemudian pada hari ke 7. Kami tidak mengetahui adanya perubahan gejala pada minggu pertama. Oleh karena itu, kami tidak bisa memprediksi lamanya efek unggul setelah hari pertama. Diperlukan adanya penyelidikan lebih lanjut. Hasil yang kami peroleh menunjukkan bahwa menambahkan Donepezil tidak menghasilkan keuntungan yang lebih banyak dibandingkan perawatan rutin pada akhir masa pengobatan selama 4 minggu. Durasi penelitian mania paling akut adalah 3

minggu, dan sekitar 80% pasien terhadap lithium menunjukkan setidaknya perbaikan moderat setelah 3 minggu. Karena kami tidak menilai YMRS dan BPRS pada hari ke 21, kami tidak bisa mengesampingkan kemungkinan bahwa kelompok plasebo dapat disusul oleh kelompok Donepezil pada akhir dari 4 minggu. Secara numerik, jumlah YMRS, tingkat remisi, dan jumlah BRPS adalah lebih buruk pada kelompok Donepezil pada akhir penelitian, tetapi tidak pada tingkat yang signifikan secara statistik. Hasil ini mungkin karena kesalahan tipe II. Kami tidak bisa mengesampingkan kemungkinan bahwa Donepezil sebenarnya menyebabkan

memburuknya mania akut, atau melemahkan perbaikan yang berasal dari monoterapi lithium. Keterbatasan

Hal

augmentasi dengan lithium dan tidak dirancang untuk menilai efikasi Donepezil sebagai

Percobaan ini melibatkan penambahan inhibitor cholinesterase sebagai pengobatan

monoterapi untuk mania akut. Lamanya penelitian ini hanya 4 minggu, sehingga efek jangka panjang pengobatan dengan Donepezil untuk mania akut masih perlu dipelajari. Terdapat kemungkinan yang bagus bahwa pengaruhmenguntungkan yang dapat diamati dari penggunaan physostigmine dicapai dengan tingkat penghambatan kolinesterase yang lebih besar daripada yang terlihat dengan menggunakan dosis Donepezil dalam penelitian ini. Kami tidak menganggap hasil penelitian kami pasti negatif untuk efek selama 24-jam atau efek selama satu bulan, karena kami tidak bisa mengesampingkan kemungkinan bahwa dosis yang lebih tinggi bisa efektif. Namun, dengan dosis yang digunakan dalam penelitian ini, kami melihat tidak ada efek kecuali seperti yang telah disebutkan. Suatu batasan tambahan dari penelitian ini adalah tidak dimasukannya skala rating depresi. Kami memutuskan untuk tidak memasukkan skala yang mengukur depresi karena kami secara khusus tertarik pada efek antimanic dari Donepezil. Kami tidak bisa mengamati apakah ada pasien yang mengembangkan gejala depresi selama 4 minggu. Kami tidak memperoleh nilai laboratorium yang menunjukkan aktivitas kolinergik sentral dan perifer (misalnya, kadar hormon pertumbuhan, sekresi kelenjar saliva). Hal ini bisa membuktikan hipotesis bahwa mekanisme kolinergik sentral sedang bekerja. Kesimpulan Sebagai ringkasan, bukti kami menunjukkan bahwa penggunaan antikolinergik oral, Donepezil, memiliki beberapa manfaat dalam augmentasi pengobatan lithium pada hari pertama, namun tidak ada manfaat dalam jangka panjang. Hasil perlu dikonfirmasi dengan pengujian klinis dari sampel yang lebih besar. Referensi

Hal