SEPSIS

Pendahuluan
Sepsis adalah sindroma klinis akibat respon imunologi pejamu (host) terhadap infeksi berat Sepsis ditandai dengan adanya inflamasi sistemik dan kerusakan jaringan yang luas

INFEKSI
Infeksi adalah istilah untuk menamakan keberadaan berbagai kuman yang masuk ke dalam tubuh manusia. Bila kuman berkembang biak menyebabkan kerusakan jaringan disebut penyakit infeksi, menyebabkan jejas.

INFLAMASI
Inflamasi ialah reaksi jaringan vaskuler terhadap semua bentuk jejas. Pada dasarnya inflamasi adalah suatu proses pertahanan tubuh.
Inflamasi : Lokal Sistemik Sistemic Inflamasi Response Syndrome (SIRS)

Definisi

Infeksi Proses patologis akibat invasi oleh Mikroorganisme patogen / potensi patogen pada tubuh yang sebelumnya steril

Bakteriemia Adanya bakteri dalam darah

SIRS Manifestasi klinis berupa 2 atau lebih dari kriteria berikut ini : Suhu > 38 C atau < 36 C Denyut jantung > 90x/menit Respirasi > 20x/menit atau PaCO2 < 32mmHg Hitung lekosit > 12.000/mm3 atau < 4000 mm3 atau > 10% Neutrofil imatur (batang)

Sepsis adalah SIRS ditambah tempat infeksi yang diketahui (Biakan organisme positif dari tempat infeksi) Syok septik : Sepsis dengan hipotensi arterial yang refrakter
Multiple organ failure : sindrom klinis dimana berkembang suatu disfungsi fisiologis yg progresif yg berpotensi irreversibel pd 2 atau lebih organ

Sepsis berat : Sepsis yang berkaitan dgn disfungsi organ 1. Kardiovaskuler ( TD sistolik 90 mmHg atau MAP 70 mmHg. Renal: urine output < 0,5 mL/kgBB per jam pd 1 jam pertama. 2. Pernafasan: PaO2 250 3. Metabolik Asidosis: PH < 7,30 4. Hematologis: trombosit < 80.000

Sepsis
Clinical syndrome Host response to infection Systemic process Multi organ system affected

Hubungan antara Sepsis and SIRS

BACTEREMIA TRAUMA

INFECTION

SEPSIS SEPSIS

SIRS

BURNS

PANCREATITIS

EPIDEMIOLOGY

ETIOLOGI SEPSIS

bacterial viral fungal parasital others

Cardiac surgery

sepsis

Systemic Asphyxia/Hypoxia inflammatory Trauma and burns response (SIRS)

Severe sepsis or SIRS

Neonatal lung affectionS

Others

shock

Infective cause

Noninfective cause

ROLE OF CYTOKINES IL1,TNF, IL6, IL8, IL-10

(Guntur 2000)

netrofil

ENDOTHEL

Patogenesis Sepsis
Faktor yang mempengaruhi respon imun pada sepsis 1. Faktor genetik : Polimorphisme gen sitokin, Mutasi TLR4 , MBP 2. Jenis organisme, Virulensi, Ukuran inokulum 3. Faktor Host : Umur, status nutrisi,Comorbid penyakit kronik

Peran Sistem Imun Non Spesifik

Reseptor deteksi patogen dikenal dengan Pattern Recognition Receptors (PRR) : 1. Pathogen-Associated Molecular Pattern (PAMR): mengenali pola protein patogen Misal: -LPS (protein patogen gram negatif) -Peptidoglycan, lipopeptide, lipoteichoic acid (protein patogen gram positif)

lanjutan
2. Danger-Associated Molecular Pattern (DAMP); deteksi mediator endogen dari sel yg cedera Misalnya: - Heat-Shock Protein - Fibrinogen - Asam Hyaluronat - High-Mobility Group Box-1 Protein (HMGB-1)

3. Toll-Like Receptor (TLR): inisiasi respon imun non spesifik dan amplifikasi respon pro-inflamasi ikatan PAMP-TLR: inisiasi kaskade sinyal intrasel via NFkB menghasilkan sitokin TNF alfa, IL-1 dan IL-6 Sitokin ini mengaktivasi sistem imun spesifik dan mencederai sel endotel vaskular host - Mutasi pada gen TLR-4 pada hewan percobaan dapat mengakibatkan kematian, namun pada manusia memudahkan timbulnya sepsis

ENDOTOKSIN
LPS CD14 TLR4 MD-2

My D88

IRAK
TRAF6

Macrophag

NIK/MKK IKK NF-KB

Target genes

ENDOTOKSIN
LPS

TLR4
CD14 MD-2

Macrophag

IL 6 TNF -

IL 12

IL 8
IL -1

Peran Sistem Imun Non Spesifik

Peran Sitokin pada Sepsis

ROLE OF RESPONSE IMMUNE IN SEPSIS

External : - Endotoxin - superantigen . Eksotoxin . Virus . Parasite - Tissue Damage

Internal :
- Immune humoral - Immune cellular

. Interleukin
. IL - 1, TNF- . IL - 6 . IL - 8 . IL - 10

VASODILATASI SISTEMIK

DAMPAK VASODILATASI SISTEMIK : HIPOTENSI

HIPOPERFUSI

KONDISI HIPOPERFUSI ASAM LAKTAT MENINGKAT CERMIN METABOLISME ANAEROB

DIC PADA SEPSIS

Produksi berlebihan dari trombus mikrovaskuler bisa memicu status hiperkoagulasi sehingga terjadi koagulopati yg berakhir dengan DIC

Disfungsi Mikrosirkulasi (1)

Sebagai akibat dari trombus mikrovaskuler yg mencederai endotel shg menghambat aliran darah Dampaknya HIPOKSIA Jaringan Mekanisme pada sepsis: 1. oklusi di pembuluh kapiler 2. gangguan hantaran oksigen di vaskuler endotel

Disfungsi Mikrosirkulasi (2)

Status Disfungsi Mikrosirkulasi pada sepsis : 1. Maldistribusi O2 dalam organ (DO2) dan jaringan (VO2) 2. Gangguan keseimbangan DO2 dan VO2 mencetuskan renjatan (SYOK) 3. Bila kondisi DO2 turun dibawah titik kritis maka akan terjadi peningkatan asam laktat dalam darah mencerminkan metabolisme anaerob

Patogenesis

 Konsep Lewis Thomas Sepsis merupakan

respon yang tidak terkontrol Kegagalan sistem imun mengeliminasi MO : -Pergeseran ke sitokin anti-inflamasi -Anergy (ketidaktanggapan terhadap antigen) -Kematian sel-sel imun -Hilangnya ekpresi MHC kelas I Macropag dan molekul costimulator.

Gambar 2. Patogenesis sepsis

Gambar 3. Patofisiologi sepsis

Patofisiologi sepsis

Patofisiologi sepsis
Inflammatory cascade initiated during sepsis
LPS, PG monomers, DNA repeats, Lipoproteins, Teichoic acid, Microbial toxins, other microbial components (Superantigens)

Cytokine Stimulation Coagulopathy Kinin Stimulation Prostaglandins Leukotrienss PAF Fibrin Deposition DIC TNF IL-1 INF- IL-6, IL-8 IL-10 Complement activation C5a, C3a Leukocyte chemotaxis Imfammation

NO

Generalized endothelial damage Vascular leak Tissue edema Vasodilatation Bleeding Temperature dysregulation (e.g. fever) Tachycardia, hyperventilation, Hypotension Pallor, peripheral vasoconstriction Cutaneous sign MOF Altered mental status Shock Death

Patofisiologi

Hemostasis antara mediator-mediator yg berkompetensi hilang shg terjadi inflamasi berlebihan. Proses autodestruktif di mana respon fisiologi lokal thd infeksi mjd meluas shg kerusakan tidak hanya tjd pd jaringan yg terinfeksi ttp juga pd organ sekitar. Dua mediator utama: nitric oxide (NO) dan Tumor Necrosis Factor alpha (TNF ).

Bersamaan dg pelepasan endotoksin oleh organisme gram negatif, mediator ini merusak dinding endotel dan menyebabkan permeabilitas mikrovaskuler, menggangu ekstraksi oksigen melalui peningkatan jarak difusi oksigen. Mediator inflamasi oksigenisasi pada tingkat sel. mempengaruhi

TNF , Interleukin 1 dan endotoksin sinergis menginduksi kerusakan sel.

NO mengganggu transport elektron mitokondria dan posforilasi oksidatif, bila kerusakan sel tsb tidak mampu menggunakan oksigen walaupun perfusi ke jaringan baik maka tjd asidosis laktat. Kondisi ini mempengaruhi semua jaringan tubuh, tapi yg paling penting pada jantung. TNF , Interleukin 1, NO menekan ejeksi kardiak, selanjutnya menyebabkan syok.

Infection Inflammatory Mediators Endothelial Dysfunction Edema

Vasodilation

Hypotension Microvascular Plugging Vasoconstriction

Maldistribution of Microvascular Blood Flow

Ischemia Cell Death

Organ Dysfunction

Mediator Pro inflamsi

Bacterial Endotoxin TNF- Interleukin-1 Interleukin-6 Interleukin-8 Platelet Activating Factor (PAF) Interferon-Gamma Prostaglandins Leukotrienes Nitric Oxide

Mediator Vasodilator

Vasoactive Intestinal Peptide Bradykinin Platelet Activating Factor Prostanoids Cytokines Leukotrienes Histamine NO

Gambaran klinis Sepsis

Demam. Leukositosis. Tachypnea. Tachycardia. Penurunan tonus vaskuler. Disfungsi Organ .

Marker Sepsis
Procalcitonin (marker bakteri): Meningkat stlh 6 jam Nilai normal < 0,05ng/ml Nilai 0,5-2 suspek sepsis Nilai 2-100 sepsis berat C Reaktif protein (CRP)
Sekresi CRP dimulai 4-6 jam setelah stimulasi & mencapai puncak dalam waktu 36-48 jam terus meningkat sampai proses inflamasi teratasi

General Concept in Management of Sepsis

Elimination source of infection

Antimicrobial treatment Supportive treatment Modification the maladaptive immune response

Sessler CN, Shepherd W. Curr Opin in Crit Care 2002;8:465-72.

Strategy in Management of Sepsis

Supportive Immunosupresion Immunostimulation Outcome

Antimicrobial
Sepsis

Underlying diseases and risk factor

days

Penatalaksanaan

Tata laksana sepsis yg optimal mencakup: Mengenal secara dini tanda-tanda sepsis Mengontrol infeksi dengan terapi anti mikroba yang sesuai Perawatan suportif yang intensif pada ruang ICU Mengontrol kadar gula Vasopresor dan inotropik Terapi suportif thd kegagalan organ, ggn koagulasi Terapi imunologi bila tjd respon imun maladaptif host thd infeksi

Resusitasi Pd pasien sepsis berat dg hipotensi/renjatan Dilakukan secepat mungkin, scr intensif dalam 6 jam pertama Mencakup : Airway (oksigenisasi), Breathing (cairan koloid/kristaloid), Circulation (vasopresor/inotropik dan tranfusi) Pemantauan dg CVP 8-12 mmHg, MAP >65 mmHg, produksi urine >0,5 ml/kg/jam , Sat O2 > 70% Rivers dkk : Penggunaan cairan koloid/kristaloid ditambah dengan vasopresor dan tranfusi darah menurunkan mortalitas. ( 30 % vs 46%).

Kristaloid diberikan untuk menjaga tekanan vena central 8-12 mmHg. Vasopresor diberikan jika tekanan arteri < 65 mmHg Jika saturasi oksigen < 70%, tranfusi eritrosit diberikan untuk menjaga nilai Ht > 30% Dobutamin diberikan jika dengan ketiga cara diatas saturasi oksigen masih < 70%.

gyu

Practical Use of vassopressor

Norepinephrin: Start dose 0.05ug/kg/min, increase step of 0.05ug/kg/min up to MAP 70mm Hg If NE>0.1-0.2 ug/kg/min need invasive monitoring with pulmonary arteri catether Dopamine : Initial dose 5-10ug/kg/min increased gradually Epinephrin: Start dose 0.05ug/kg/min increase 0.05ug/kg/min

Terapi Antimikroba Sangat penting dalam terapi sepsis Terapi anti mikroba scr empiris sampai didapatkan hasil kultur kuman yang sesuai. Umumnya sepsis disebabkan bakteri gram negatif, penggunaan antibiotik yg dpt mencegah pelepasan endotoksin. Monoterapi atau kombinasi. Pada center yang prevalensi MRSA tinggi, Vancomisin dikombinasikan dengan gol. Antibiotika lannya.

Kontrol gula darah

Van den berg dkk: Th/ insulin intensif untuk mencapai kadar gula 80-110 mg perdeciliter menurunkan angka kematian. Mekanisme protektif insulin thd sepsis diduga karena kondisi hiperglikemia menurunkan fungsi fagositik netrofil.Selain itu insulin bersifat anti apoptosis daripada sel-sel imun.

Kortikosteroid
Kontroversial, hanya ada 2 dari 5 RCT yang menyatakan manfaat steroid. Pemberian hidrocortisone 200-300 mg/hari selama 7 hari dengan dosis 3-4x. Diberikan pada pasien syok septik yang membutuhkan vasopressor utk menjaga tekanan darah.

Rekombinant aktivated Protein C (Drotrecogin alfa )

Mekanisme : anti trombolitik,antiinflamasi, profibrinolitik Menurukan resiko kematian sebesar 19,4%. Diberikan pada pasien sepsis berat dengaN APACHE skor > 25. Efek samping : perdarahan

Therapi potensial thd sepsis

IL 12 dan Th 1 inducer menunjukan khasiat pada hewan. Antibodi MIF

Evidence-Based Sepsis Guidelines

Evidence-Based Sepsis Guidelines

Management of Severe Sepsis

Initial Resuscitation
No

change from 2004 Recommend Protocolized Resuscitation (EGDT)

(1C)

CVP 8-12 MAP 65 UO 0.5mL/Kg/hr ScVO2 70%

Suggest
(2C)

Dobutamine and PRBCs to augment and ScVO2

www.themegallery.com

Management of Severe Sepsis

Fluid Therapy Recommendations

Colloid

or Crystalloid Target CVP > 8 Fluid Challenges (continue as long as improvement observed) Initial Minimum 1L / 30 minutes

www.themegallery.com

Management of Severe Sepsis

Vasopressors

Recommendations
Maintain

MAP > 65 mm Hg (1C) and Dopamine (1C)

Sustains organ perfusion

Norepinephrine

Via central line

Dont

use renal dopamine (1A) Insert an arterial line (1D) Use Dobutamine if myocardial dysfunction (1C)
Suggestions
www.themegallery.com

Management of Severe Sepsis

Diagnosis - Recommendations
Cultures
BC

before Antibiotics

x 2 (peripheral + via line ok) Site specific cultures

Not to delay antibiotics Eg. Sputum
Prompt (1C)

imaging for source identification

www.themegallery.com

Management of Severe Sepsis

Antibiotic Therapy Recommendations

IV Antibiotic
Severe

within 1 hour (1B)

sepsis and septic shock

Assess

daily for optomization (1C) Total duration 7 10 days (1D) Stop Abx immediately if noninfectious cause

Suggest - combination therapy for no more than 3 5 days (2D)

www.themegallery.com

Management of Severe Sepsis

Corticosteroids Suggestions
Only

used if patient Not Responsive to fluid AND vasopressors (2C)

CORTICUS

study NEJM; 2008

More rapid resolution of shock NO IMPROVEMENT IN MORTALITY *known complications of steroids

Do

not use the ACTH stimulation test (2B) Use hydrocortisone vs dexamethasone (2B) Wean steroids when vasopressors have been stopped (2D)

www.themegallery.com

Steroids in Sepsis

Annane NEJM 2002

Single site RCT, 300 patients w/ severe sepsis Non-responders had 10% mortality reduction 63% vs 53% Multi-center RCT, 499 patients with severe sepsis No mortality benefit on all pts or non-responders Overall mortality 39 % vs 36% Non-responders 28% mortality both groups More rapid reversal of shock

Sprung NEJM 2008

Management of Severe Sepsis

Recombinant Human Activated Protein C

XIGRIS Suggestions
Use

in patients with shock or multiple organ failure (typical APACHE II > 25)

Do

not use if low risk of death APACHE II <20 Single organ system failure
www.themegallery.com

TERIMA KASIH