Sindroma Evans

Oleh dr. Edi Hidayat. Bagian Ilmu penyakit Dalam RSMH/F !nsri" #alem$ang

#E%D&H!'!&% Sindroma Evans dide(inisikan se$agai kom$inasi dari anemia hemolitik autoimun )&H&I* dan trom$ositopenia imun ) ter+adi se,ara simultan atau sekuensial* yang kadang"kadang disertai dengan neutropenia imun- dengan tanpa penye$a$ dasar yang diketahui. Sehingga $erdasarkan de(inisi sindroma Evans yang se$enarnya adalah diagnosa eksklusi tanpa kelainan penyerta )Evans dkk- ./0.*.. Selan+utnya tulisan ini akan merangkum se,ara ringkas tentang epidemiologipato(isiologi dan mani(estasi klinis sindroma Evans dan le$ih mem(okuskan pada mana+emen kelainan yang sangat sulit ini.

SE1&R&H Sindroma Evans pertama sekali di+elaskan oleh Ro$ert Evans pada tahun ./0. ketika mempresentasikan $ukti kemungkinan adanya hu$ungan antara &H&I dan trom$ositopenia purpura primer.. Beliau mempela+ari 2/ pasien ) usia 3"45 tahun*6 7 orang dengan &H&I disertai trom$ositopenia tanpa purpura- 8 trom$ositopenia purpura primer dengan sensitisasi eritrosit tanpa hemolisis dan 7 &H&I dengan trom$ositopenia purpura )sisanya &H&I dan trom$ositopenia sa+a masing"masing .9 dan 0 pasien*. O$servasi ini dan kesamaan dalam hal respon terhadap splenektomi- menye$a$kan Evans menduga $ah:a kelainan"kelainan ini kemungkinan memiliki etiologi yang identik. &H&I telah diketahui dise$a$kan oleh adanya autoanti$odi; Evans menduga $ah:a trom$ositopenia +uga sama oleh karena adanya autoanti$odi langsung terhadap trom$osit- hipotesis ini didukung oleh adanya (aktor aglutinasi trom$osit dalam serum mereka. #ada studi ini- ditemukan 7 pasien dengan neutropenia. &nemia dan trom$ositopenia ditandai dengan variasi yang sangat luas dalam hal onset- per+alanan klinis dan respon terhadap terapi serta remisi spontan dan seringnya eksaser$asi

E#IDEMIO'O<I Sindroma Evans merupakan diagnosa yang +arang :alaupun (rekuensi pastinya masih $elum diketahui. Se$uah revie: pada pasien de:asa dengan imunositopenia dari tahun ./09 "./05 didapati 3// kasus &H&I dan 384 kasus trom$ositopenia; hanya 8 dari 488 pasien yang
1

menderita sindroma Evans )Silverstein = He,k- ./82*.2 #ada pasien anak dengan .87 kasus trom$ositopenia purpura idiopatik dan .0 kasus &H&I- didapati 4 dengan sindroma Evans )#ui dkk- ./59*.3 Sindroma Evans diketahui tidak memiliki predileksi terhadap +enis kelamin tertentu dan dapat ditemukan pada semua kelompok etnis dan usia.7

#&>OFISIO'O<I ?alaupun sindroma Evans tampaknya merupakan kelainan regulasi imun- pato(isiologi pastinya masih $elum diketahui. e$anyakan studi hanya meli$atkan se+umlah ke,il pasien dan interpretasi hasil temuan di$uat men+adi semakin sulit oleh adanya pengenalan ter$aru $ah:a $e$erapa kasus sindroma Evans ternyata sitopenia sekunder autoimun terhadap sindroma limpoproliperati( autoimun.0 &kan tetapi- se,ara keseluruhan- terdapat $ukti untuk mendukung adanya a$normalitas seluler dan humoral pada sindroma Evans. Studi oleh ?ang )./53* dkk terhadap enam pasien anak menemukan adanya penurunan persentase sel >7 ) >"helper*- peningkatan persentase sel >5 )>"supressor* dan penurunan yang nyata rasio >76>5 di$andingkan dengan kontrol dan pasien I># kronis; a$normalitas ini menetap selama rata"rata periode (ollo:"up satu tahun.8 Demikian pula halnya dengan studi oleh arakant@a dkk )2999* menemukan adanya penurunan rasio AD7/AD5 pada anak laki"laki usia .2 tahun dengan sindroma Evans :alaupun pada pasien ini +umlah lim(osit AD7 dan AD5"nya menurun.4 Mereka +uga menemukan peningkatan produksi interleukin".9 dan inter(eron gamma sehingga mereka mem$uat postulasi $ah:a sindroma Evans dise$a$kan aktivasi autoreakti(anti$odi penghasil sel B. &kantetapi- signi(ikansi a$normalitas imunitas seluler ini masih $elum +elas karena hal ini +uga ditemukan pada kondisi autoimun lainnya- in(eksi virus dan tidak spesi(ik untuk sindroma Evans. ?alaupun seringnya sel hemopoietik"autoanti$odi spesi(ik pada pasien sindroma Evansmasih sedikit in(ormasi yang men+elaskan tentang antigen target.

M&%IFES>&SI 'I%IS Mani(estasi yang tim$ul dapat $erupa &H&I atau I># yang mun,ul se,ara terpisah atau $ersamaan. %eutropenia ditemukan pada hampir 00 B pasien atau dapat di+umpai dengan pansitopenia.7-5 #resentasi klinis meliputi gam$aran anemia hemolitik yaitu6 pu,at- lesu- +aundi,e- gagal +antung pada kasus yang $erat; dan trom$ositopenia $erupa petekie- le$am- perdarahan mukokutan. #ada pemeriksaan (isik dapat di+umpai lim(adenopati- hepatomegali dan atau
2

splenomegali.3-7 'im(adenopati dan organomegali dapat di+umpai pada kondisi kronisintermitten dan pada $e$erapa kasus mungkin hanya terlihat selama episode eksaser$asi akut.7

#EMERI S&&% #E%!%1&%< #ada hitung darah lengkap akan memperlihatkan adanya sitopenia dan pemeriksaan darah tipis menun+ukkan gam$aran &H&I )polikromasia- s(erosit* dan untuk mengeksklusi diagnosa lainnya ) keganasan- anemia hemolitik mikroangiopati- hemolitik kongenital dan keadaan" keadaan trom$ositopenia *. <am$aran hemolitik yang seharusnya di,ari meliputi peningkatan +umlah retikulosit- hiper$iliru$inemia tak terkon+ugasi dan penurunan haptoglo$in. >es antiglo$ulin direk selalu positi( ) :alaupun sering positi( lemah* dan dapat dengan Ig< dan atau komplemen )A3* yang positi(.7 >es antiglo$ulin indirek dapat ditemukan positi( pada 02"53 B pasien.5 #emeriksaan antiplatelet dan anti$odi antigranulosit menun+ukkan hasil yang $ervariasi. Fagiolo melaporkan pada 32 pasien &H&I de:asa- ditemukan adanya anti$odi antiplatelet pada /.B )dengan trom$oaglutinasi dan indirect antiglobulin consumption tests* dan anti$odi leukosit pada 5. B )dengan citotoxicity test*./ #ui dkk menemukan adanya autoanti$odi platelet hanya pada 2 dari 8 pasien yang diperiksa dengan pemeriksaan pelepasan .7A serotonin dan anti$ody granulositotoksik pada 3 dari 7 pasien.31adi pemeriksaan autoanti$odi platelet dan granulosit $isa positi( tetapi hasil yang negati( tidak mengeksklusi diagnosa sindroma Evans. #ada semua pasien sindroma Evans disarankan untuk diperiksa imunoglo$ulin serum dan su$ klas imunoglo$ulin- selain untuk mengeksklusi diagnosa $anding +uga se$agai nilai baseline se$elum terapi imunomodulator. Se$agai tam$ahan- keadaan"keadaan autoimun lain- khususnya sistemik lupus eritematosus- seharusnya diperiksa antinuclear antibody )&%&*- dou$le"stranded D%& )dsD%&* dan rheumatoid factor. Diagnosa $anding yang paling penting adalah &'#S. Oleh karena itu pemeriksaan su$ set sel > darah tepi dengan (lo:,itometri penting pada semua kasus sindroma Evans. &danya sel > double negative )AD7"/AD5"- AD3C->ARDEC* merupakan pemeriksaan skrining lini pertama yang paling sensiti( untuk &'#S ) untuk mem$edakan dengan kasus sindroma Evans*0- lihat ta$el .. #emeriksaan sumsum tulang $erman(aat dalam mengevaluasi sindroma Evans dimana hal ini penting untuk mengeksklusi proses in(iltrati( pada pasien"pasien dengan pansitopenia. Se$aliknya pemeriksaan ini tidaklah selalu mem$antu karena temuan"temuannya yang tidak spesi(ik dan mungkin normal atau menun+ukkan peningkatan pada ketiga +enis sel darah.5 >a$el .. arakteristik sindroma Evans di$andingkan &'#S

DI&<%OS& B&%DI%< Sindroma Evans merupakan diagnosa per"eksklusi maka $erdasarkan de(inisi kelainan lainnya seharusnya tidak ditemukan. Oleh karena itu- se$elum menerima diagnosa sindroma Evans penye$a$"penye$a$ lain dari sitopenia imun dapatan seharusnya dikeluarkan- khususnya S'E- de(isiensi Ig&- sindroma imunode(isiensi dapatan dan &'#S karena di$utuhkan mana+emen yang $er$eda.0 ondisi" kondisi lainya yang menye$a$kan anemia hemolitik yang ter+adi $ersamaan dengan trom$ositopenia dan menyerupai sindroma Evans meliputi paroxysmal nocturnal hemoglobinuria )#%H*- trom$otik trom$ositopenia purpura dapatan- de(isiensi &D&M>S".3 yang diturunkan- hemolytic uremic syndrome dan sindroma asa$a,h"Merrit..9 Sindroma Evans +uga dapat ter+adi se$agai sindroma sekunder; se+umlah laporan kasus men+elaskan sindroma Evans yang sekunder terhadap penyakit Aastleman multisentrik ..- terapi interleukin"2 rekom$inan pada karsinoma renal.2 atau setelah transplantasi sum"sum tulang autolog.3 atau allogenik.7.

#E%<OB&>&% #engo$atan sindroma Evans masih men+adi tantangan. Sindroma ini ditandai oleh periode remisi dan eksaser$asi dan respon terhadap pengo$atan yang $ervariasi $ahkan pada individu yang sama. e$anyakan pasien mem$utuhkan pengo$atan :alaupun kadang"kadang remisi spontan dapat ter+adi6 . dari 72 pasien dengan sindroma Evans pada survey nasional oleh Matthe: dkk pada tahun .//4.5 Indikasi pengo$atan sindroma Evans $erdasarkan studi evidence-base masih $elum dapat ditentukan. ?alaupun demikian merupakan hal yang la@im dan masuk akal untuk mengo$ati pasien simptomatik dengan sitopenia. Belum ada u+i kontrol a,ak dan masih sedikit trial untuk regimen pengo$atan sindroma Evans dengan +umlah pasien yang ke,il.

>erapi 'ini #ertama >erapi lini pertama yang paling umum digunakan adalah kortikosteroid dan atau immunoglo$ulin intravena )IFI<*. #ada keadaan akut- 0trans(usi darah dan atau trom$osit dapat di$utuhkan untuk mengurangi simptom0:alaupun penggunaannya seharusnya diminimalisir. Se,ara praktis dapat digunakan steroid se$agai terapi inisial dan kemudian dapat menam$ahkan IFI< $ila pasien tidak respon atau dependen steroid )gam$ar .*.

Kortikosteroid ?alaupun sedikit trial dengan kontrol memperlihatkan e(ekti(itasnya- steroid masih merupakan pengo$atan utama untuk mengkontrol sitopenia simptomatik- akut dengan hasil a:al yang $aik. #ui dkk- memperlihatkan gam$aran klinis dan (ollo:"up +angka pan+ang 4 anak dengan sindroma Evans- didapati $ah:a 8 anak yang mendapat pengo$atan prednisolone ." 2 mg/kg$$/hari mengalami remisi; :alaupun respon ini hilang pada penurunan dosis dan atau selama in(eksi viral akut.3 Dosis prednisolone yang digunakan se,ara umum $ervariasi dari .mg/kg/hari sampai 7mg/kg/hari5- :alaupun respon inisial yang $aik +uga dilaporkan pada pem$erian mega dosis metilprednisolone ) 39mg/kg/hari selama 3 hari kemudian 29 mg/kg/hari selama 7 hariselan+utnya .9- 0- 2-. mg/kg/hari tiap satu minggu $erikutnya*. .7 %orton & dkk +uga melaporkan hal yang sama dengan #ui dkk dan ?ang $ah:a ke$anyakan anak $erespon dengan ,epat terhadap pem$erian prednisone dengan dosis harian ."2 mg/kg$$ tetapi sering mengalami relaps selama penghentian o$at.3-8-.8 ?alaupun demikian pem$erian steroid tetap direkomendasikan se$agai terapi lini pertama pada anak dan de:asa karena $ukan hanya luasnya pengalaman pem$eriannya di$andingkan dengan imunosupresi( ter$aru- tetapi respon terus terlihat pada keadaan akut dan kadang"kadang respon komplit dapat di,apai.

Imunoglobulin intravena #ada pasien"pasien yang tidak respon dengan steroid atau mem$utuhkan steroid dosis tinggi yang tidak dapat diterima untuk mempertahankan kondisi remisi maka terapi lini pertama yang paling umum digunakan adalah IFI<. #roporsi pasien yang mengalami respon terhadap IFI< $ervariasi dan pada pasien yang respon dengan IFI< dapat diperoleh normalisasi semua atau se$agian sitopenia. Dosis yang $iasa digunakan 9-7g/kg$$/hari selama 7 hari $ahkan direkomendasikan dosis yang le$ih tinggi ) sampai 0g/kg$$* untuk memper$aiki respon &H&I..4 Belum ada studi yang menilai peranan IFI< tanpa kom$inasi se$agai terapi lini pertama pada sindroma Evans- akan tetapi digunakan $ersama"sama dengan steroid atau setelah gagal dengan pem$erian steroid.

<am$ar .. Mana+emen sindroma Evans6 se$uah pendekatan sekuensial.G>erapi multiagen6 steroid/IFI</vin,ristine/dana@ol/siklosporin )S,aradavou = Bussel- .//0*; vin,ristine/methylprednisolone/siklosporin )?illiams = BoHer- 2993*.

>erapi 'ini edua >erapi lini kedua se$agai terapi sindroma Evans meliputi $ahan imunosupressi( )siklosporin- my,ophenolate mo(etil )MMF* dan dana@ol*- anti$odi monoklonal rituHima$ dan kemoterapi )vin,ristine*. Splenektomi +uga dapat dipertim$angkan se$agai terapi lini kedua. #ilihan terapi lini kedua mana yang akan digunakan tergantung pada kriteria klinis khususnya usia- keparahan penyakit dan per+alanan penyakit oleh karena semua terapi ini memiliki e(ek samping +angka pendek dan pan+ang yang signi(ikan. %orton dkk menyarankan untuk memulai terapi dengan siklosporin yang kemudian diikuti dengan MMF .8 )gam$ar .*. RituHima$ digunakan pada pasien yang gagal $erespon terhadap siklosporin dan MMF atau tetap mem$utuhkan steroid dosis tinggi demikian halnya dengan siklosporin/MMF..8

>a$el II. #ilihan terapi lini kedua dan ketiga sindroma Evan

Siklosporin #ertama sekali pemakaian siklosporin dilaporkan pada sindroma Evans adalah dengan dosis 0 mg/kg$$ 2 H perhari selang sehari $ersama dengan prednisolone untuk pengo$atan seorang anak perempuan usia 8 tahun dengan hemolisis $erulang yang $erat mengan,am +i:a dengan multiterapi termasuk steroid- IFI<- anti"lim(osit glo$ulin )&'<* dan splenektomi..5 Dalam 5 minggu terapi- hitung darah pasien mengalami per$aikan dan steroid $erhasil diturunkan dari 2 mg/kg$$/hari men+adi 9-0mg/kg$$/hari. Setelah hampir dua tahun regimen ini di$erikan pasien tetap ter$e$as dari episode hemolisis atau trom$ositopenia serius dan myopati terkait steroid +uga teratasi. Semen+ak laporan terse$ut diatas- $erikutnya $anyak dilaporkan ke$erhasilan dengan regimen yang serupa pada pasien sindroma Evans yang re(rakter yang mengga$ungkan kortikosteroid dengan siklosporin )dosis inisial $erkisar 0".9 mg/kg/hari*. Studi oleh !,ar dkkmelaporkan $ah:a respon komplit dipertahankan selama le$ih dari . tahun setelah penghentian siklosporin dan prednisolone../ 'iu dkk +uga melaporkan e(ek siklosporin pada 77 pasien &H&I dengan sindroma Evans $ah:a didapati angka respon yang le$ih $esar pada pasien yang dio$ati dengan prednisolone dan dana@ol )5/B* di$andingkan dengan yang mendapat prednisolone sa+a atau kom$inasi dengan dana@ol. 1uga dilaporkan penurunan angka relaps pada kelompok yang mendapat terapi siklosporin. 29 Siklosporin +uga digunakan se$agai se$agai $agian dari multi terapi. S,aradavou = Bussel menggunakan proto,ol IstepwiseJ6 )i* steroid C IFI<; kemudian )ii* pulsed steroid intravena- IFI<- vin,ristine iv dan dana@ol oral; dan akhirnya )iii* penam$ahan siklosporin oral )0"8 mg/kg/hari* untuk pasien yang tidak respon.2.

Mycophenolate mofetil merupakan inhi$itor inosine mono(ospat dehidrogenase yang potenmengham$at proli(erasi lim(osit. Studi oleh Ho:ard dkk pada 2 pasien de:asa dengan I># re(rakter dan &H&I memulai MMF dengan dosis 099 mg 2 kali perhari- ditingkatkan men+adi . gram $.i.d setelah 2 minggu. edua pasien mendapat prednisolone pada saat studi dimulai dan
8

terus dilan+utkan. #ada .3".0 $ulan (ollo:"up- satu pasien mengalami respon parsial menetap dan diperkenankan untuk menurunkan dosis prednisolone- pasien lainnya mengalami respon komplit meskipun prednisolon dihentikan ) MMF tetap diteruskan*.22 Se$uah studi oleh ot$ dkk )2990*- pasien sindroma Evans )se$elumnya re(rakter terhadap steroid dosis tinggi dan IFI<* mengalami respon komplit dengan MMF ). gram/hari*; dengan menghentikan prednisolone )2mg/kg/hari* dan mempertahankan MMF sa+a selama 8 $ulan setelah memulai terapi. 23 Studi" studi diatas menyarankan $ah:a MMF dapat ditoleransi dengan $aik dan mungkin $erman(aat pada sindroma Evans- dan diper,aya $ah:a MMF daapt di,o$a $ila dengan siklosporin mengalami kegagalan- :alaupun demikian di$utuhkan studi"studi le$ih lan+ut untuk memastikan peranannya.

Vincristine #ada se$uah revie: dari .9 anak dengan sindroma Evans yang dio$ati )?ang./55*- empat anak yang kem$ali kam$uh )re(rakter* dengan steroid dan splenektomi mendapat terapi vin,ristine )..0mg/m2/minggu i.v* selama 3 minggu. #er$aikan sementara pada I># terlihat pada semua pasien akan tetapi setelah itu di$utuhkan pengo$atan lan+utan.27 Fin,ristine +uga digunakan se$agai $agian dari terapi multi"agen $ersama"sama dengan immunosupressan lainnya )S,aradavou = Bussel- .//0; ?illiams = BoHer- 2993*. 2.-20 %orton & dkk menyarankan $ah:a pem$erian vin,ristine pada sindroma Evans seharusnya dipertim$angkan se$agai terapi multi"agent di$andingkan dengan pem$erian tunggal- :alaupun le$ih disarankan untuk memulai untuk men,o$a pem$erian rituHima$ se$elum menggunakan vin,ristine..8

Danazol #em$erian dana@ol pada sindroma Evans masih $ersi(at anekdot- $iasanya dikom$inasi dengan kortikosteroid- dana@ol termasuk terapi pilihan lini kedua oleh karena e(ek samping +angka pan+angnya yang kurang serius. #ignon dkk ).//3* menggunakan dana@ol ) 899"599mg* dan prednisolone .mg/kg/hari se$agai terapi lini pertama. Dua pasien syndrome Evans gagal men,apai respon- :alaupun satu pasien yang se$elumnya re(rakter terhadap terapi mengalami respon parsial dan memiliki hemoglo$in yang normal selama 44 $ulan melan+utkan terapi ) .9 mg prednisolon dan 799 mg dana@ol perhari*.28 Dana@ol +uga termasuk dalam terapi multi"agen yang diusulkan oleh S,aradavou dan Bussel ).//0*.2. urangnya data yang $erarti mempersulit dalam pem$uatan rekomendasi tentang peran dana@ol pada sindroma Evans. &kan tetapi mengingat dana@ol yang dikom$inasi dengan prednisolone se$agai $agian dari protokol multi"agen )S,aradavou = Bussel- .//0* mungkin $ernilai se$elum terpaksa menggunakan terapi yang le$ih toksik seperti splenektomi atau transplantasi. 2.

Rituximab RituHima$ merupakan anti$odi monoklonal tikus/manusia dengan target AD29 pada lim(osit B- yang penggunaannya meningkat pada mana+emen kelainan auto imun termasuk sindroma Evans. Studi"studi terkait penggunaan rituHima$ pada sindroma Evans dapat dilihat pada ta$el III. Bukti ter$aru- :alaupun ke$anyakan dari laporan yang $ersi(at anekdot- mem $erikan harapan dengan respon komplit menetap sampai .4 $ulan dan dilaporkan kemungkinan untuk mendapatkan respon komplit kedua atau ketiga dengan siklus yang diulang. Shana(elt dkk )2993* mengo$ati 7 pasien de:asa dengan rituHima$ )340 mg/m2*. Dua pasien mengalami per$aikan pada &H&I atau I># tetapi tidak pada keduanya; dua pasien sisanya tidak mengalami respon terhadap terapi )salah satunya :anita tua dengan karsinoma hati*.24 Ke,,a dkk )2993* mengevaluasi e(ikasi rituHima$ dengan studi multisenter prospekti( pada anak dengan &H&I re(rakter- 0 diantara dengan sindroma Evans. isaran usia 9-3 sampai .2-0 tahun dan semuanya mendapat 2 sampai 3 siklus terapi imunosupresi( se$elumnya ) termasuk kortikosteroid- IFI<- a@atioprin dan siklosporin*; tidak satupun yang men+alani splenektomi. #engo$atan terdiri dari rituHima$ intra vena mingguan )340 mg/m2/dosis* untuk 3 dosis pada emapt pasien dan 7 dosis pada satu pasien. Mayoritas pasien +uga mendapat terapi kom$inasi steroid dengan atau tanpa sikosporin dan atau tanpa a@atioprin. elima pasien mengalami respon dalam 42 hari dengan sekurang"kurangnya peningkatan hemoglo$in ..0 mg/dl dan trom$osit se,ara simultan dari rata"rata 24H.9//l se$elum pengo$atan men+adi .79H.9//l setelah dua $ulan pengo$atan. O$at"o$at imunsupresi( kom$inasi lainnya di tapering dan dihentikan dalam 20 minggu pada semua pasien. Selan+utnya pada (ollo:"up dua pasien mengalami relaps ) pada 4 dan 5 $ulan*. emudian pada kedua pasien ini terapi rituHima$ menghasilkan remisi kedua; satu pasien mem$utuhkan 7 siklus rituHima$ se,ara total untuk keadaan relaps tetapi men,apai respon positi( pada tiap pengo$atan. #ada (ollo:"up tiga pasien sisanya rata"rata .3 $ulan menun+ukkan remisi yang $erlan+ut setelah hanya dengan satu siklus terapi. #ada studi ini semua anak mendapat IFI< )9.7g/kg* setiap 3 minggu selama 8 $ulan paska terapi rituHima$ untuk men,egah hipogamaglo$ulinemia yang diinduksi oleh terapi.25 'aporan kasus dengan . pasien sindroma Evans yang mendapat terapi rituHima$ dapat dilihat pada ta$el III- dari 5 pasien yang digam$arkan dalam laporan kasus ) &$del"Raheem dkk- 299.; Seipet dkk- 299.; <alor = OJBrien- 2993; ne,ht dkk- 2997; Mantadakis dkk 2997; Luinn dkk2997; !r$an dkk- 2997; 1u$insky = Rashid- 2990*- tu+uh mendapatkan respon komplit. Dari 5 pasien ini 0orang de:asa dan 3 anak; hanya yang tidak respon adalah pasien anak yang mengalami sindroma Evans (atal re(rakter terhadap semua pengo$atan .9 $ulan setelah transplantasi sumsum tulang dengan donor tidak $ertalian darah )!r$an dkk2997*..2-2/-39-3.-32-33-.7-37 #ada setiap kasus dosis rituHima$ yang di$erikan adalah 340 mg/m2 dengan variasi +ad:al dosis ) paling umum .H/minggu untuk 7 dosis*. omplikasi yang ter+adi terkait rituHima$ pada studi"studi ini minimal. #enggunaan in(us IFI< pro(ilaksis setelah terapi rituHima$ tidak ter,atat pada ke$anyakan laporan ini dan tidak terdapat e(ek samping serius yang diaki$atkan oelh rituHima$. Hal ini $ertolak $elakang dengan studi terapi rituHima$ yang di$erikan pada kondisi lain ) seperti reaktivasi hepatitis B- pure red ,ell aplasia sekunder
10

terhadap in(eksi parvovirus B./ dan varisela vis,eral (atal; Bermude@ dkk- 2999; Dervite dkk299.; Song dkk 2992*. ?alaupun masih relati( sedikitnya laporan penggunaan rituHima$- khususnya pada anak$elum +elasnya e(ek samping +angka pan+ang yang dapat ter+adi- hasil ter$aru yang men+an+ikan yang digam$arkan diatas mem$eri kesan $ah:a rituHima$ sekurang"kurangnya sama e(ekti(nya dan le$ih aman di$andingkan dengan splenektomi. %orton & dkk- mena:arkan rituHima$ se$agai terapi sindroma Evans yang resisten terhadap terapi lini pertama dan siklosporin/MMF se$agai alternative terhadap splenektomi..8

>a$el III. RituHima$ untuk pengo$atan sindroma Evans

Splenektomi ?alaupun splenektomi merrupakan terapi lini kedua pada pasien"pasien sitopenia autoimun )I># atau &H&I* yang gagal atau relaps terhadap terapi standar dengan steroid C/" IFI<- peranan splenektomi dalam mana+emen sindroma Evans masih $elum +elas. Se,ara umumangka respon terhadap splenektomi pada sindroma Evans le$ih $uruk di$andingkan dengan
11

angka respon 49"40 B yang dilaporkan pada I># kronik. ?alaupun splenektomi sering menghasilkan per$aikan yang segera atau $ahkan normalisasi hitung darah yang sempurnarespon ini seringkali $ersi(at transien dan relaps ter+adi pada ke$anyakan kasus ."2 $ulan setelah splenektomi3-5 tanpa memandang apakah steroid paska operasi dilan+utkan8

>erapi 'ini etiga Mayoritas pasien akan $erespon terhadap terapi lini pertama atau kedua- sekurang"kurangnya selama $e$erapa tahun. &kan tetapi pada pasien dengan penyakit yang $erat akan relaps meskipun dengan terapi lini kedua- sehingga pilihan lainnya harus dipertim$angkan. >erapi lini ketiga yang utama meliputi siklo(os(amid- alemtu@uma$ atau transplantasi sumsum tulang. !ntuk pasien de:asa yang le$ih tua transplantasi $ukanlah pilihan- oleh karena mortalitas dan angka kegagalannya yang tinggi.

Siklofosfamid >erdapat sedikit laporan penggunaan siklo(os(amid pada sindroma Evans. Siklo(os(amid dilaporkan untuk menginduksi remisi trom$ositopenia pada pasien sindroma Evans yang re(rakter terhadap terapi lain dengan dosis ."2 mg/kg/hari se,ara oral selama 2"3 $ulan )?ang dkk- ./55; <om$akins dkk- .///*.27-30 Brodsky dkk ).//5* men+elaskan pem$erian siklo(os(amid dosis tinggi )299mg/kg* pada 3 pasien dengan kondisi auto imun $erat ) sindroma Evans- I># atau &H&I*.38

lemtuzumab Sedikit data yang mempu$likasikan tentang penggunaan &lemtu@uma$ pada sindroma Evans. ?illis dkk )299.* mengo$ati 2. pasien dengan sitopenia autoimun- 3 diantaranya dengan sindroma Evans- dan ketiganya re(rakter terhadap pengo$atan se$elumnyayang meliputi prednisolone- IFI<- vin,ristine- a@atioprine- siklosporin dan siklo(os(amid. &lemtu@uma$ di$erikan dengan dosis .9 mg/hari selama .9 hari dengan .2in(use intravena. Respon di+umpai pada 2 dari 3 pasien dengan sindroma Evans; akan tetapi keduanya relaps pada 3 $ulan. edua pasien respon terhadap siklus kedua :alaupun satu orang mengalami relaps kem$ali pada ./ $ulan dan yang lainnya meninggal karena metastase lima $ulan setelah menyempurnakan terapi. #asien ketiga dengan sindroma Evans hanya mengalami respon sementara dan meninggal aki$at perdarahan sere$ral 59 hari setelah terapi ) ?illis dkk- 299.*.34

!erapi lainnya >erapi dan o$at immunosupresi( lainnya telah di,o$a pada sindroma Evans meliputi a@atioprine- &'<- 8"tioguanine- ta,rolimus- anti"D dan plasmaparesis dengan hasil yang $ervariasi. #eranan o$at"o$at ini dalam pen,apaian respon sulit untuk di+elaskan oleh karena
12

penggunaannya $ersama"sama dengan terapi lainnya )Matthe: dkk- .//4*- laporan tentang penngunaannya +uga ter$atas. !ransplantasi sumsum tulang >ransplantasi sumsum tulang autolog dan allogenik telah digunakan pada se+umlah ke,il pasien sindroma Evans. Se,ara keseluruhan sekitar 09 B pasien hidup dengan respon komplit.

>a$el IF. >ransplantasi sumsum tulang pada sindroma Evans

#RO<%OS& Se$agaimana yang telah di+elaskan se$elumnya $ah:a sindroma Evans ditandai oleh episode relaps dan remisi dari I># dan &H&I yang $erulang. #ada $e$erapa pasien kelihatannya pengo$atan +angka pan+ang hanya dapat di,apai dengan transplantasi sum"sum tulang. #ada (ollo:"up +angka pan+ang ke$anyakan dilaporkan episode I># le$ih sering ter+adi dan le$ih sulit dikontrol di$andingkan dengan &H&I. Data survival +angka pan+ang masih sangat ter$atas. Dari 40 pasien yang di(ollo:"up untuk rata"rata 3-4 dan 5 tahun )kisaran 7 $ulan"./ tahun* menun+ukkan angka mortalitas $erturut"turut adalah 4B- 38B dan 39 B )?ang- ./55*. 27 #enye$a$ kematian terutama dikaitkan dengan perdarahan dan sepsis.

D&F>&R #!S>& &

.. Evans- RS.- >akahashi- . = Duane- R>. #rimary throm$o,ytopeni, purpura and a,Muired hemolyti, anemia. &r,hives o( Internal Medi,ine- ./0.;54675"80.
13

2. Silverstein- M% = He,k F1. &,Muired hemolyti, anemia and asso,iated throm$o,ytopeni, purpura6 :ith spe,ial re(eren,e to Evans syndrome. Mayo Alini, #ro,eedings- ./82;456.379".378. 3. #ui A- ?illiams 1 = ?ang ?. Evans syndrome in ,hildhood. >he 1ournal o( #ediatri,s./59;/46407"405. 7. Savasan S- ?arrier I = Ravindranath N. >he spe,trum o( Evans syndrome. &r,hives o( Disease in Ahildhood. .//4;446270"275. 0. >ea,hey D>- Manno AS- &Hsom M dkk. !nmasking Evans syndrome6 >",ell phenotype and apoptoti, response reveal autoimmune lymphoproliperative syndrome )&'#S*. Blood- 2990;.9062773"2775. 8. ?ang ?- Herrod H- #ui A dkk. Immunoregulatory a$normalities in Evans syndrome. &meri,an 1ournal o( Hematology. ./53;.0635."3/9. 4. arakant@a M- Moukaki &- >heodopoulou M dkk. >h. and >h2 ,ytokines in a patients :ith Evans syndrome and pro(ound lymphopenia. British 1ournal o( Haematology. 2999;..96/85"/49.

5. Mathe: #- Ahen <- ?ang ?. Evans syndrome6 result o( a national survey. 1ournal o( #ediatri, Hematology/On,ology. .//4;./6733"734. /. Fagiolo E. #latelet and leuko,yte anti$odies in autoimmune hemolyti, anemia. &,ta Haematologi,a. ./48;086/4".98. .9. S,hneppenheim R- Budde !- Hassenp(lug ? et al. Severe &D&M>S".3 de(i,ien,y in ,hildhood. Seminars in Haematology.2997;7.653"5/. ... Marsh 1H- Aol$ourn DS- Donovan D et al. Systemi, AastlemanJs disease in asso,iation :ith Evans syndrome and vitiligo. Medi,al #ediatri, On,ology. .//9;.56.8/".42. .2. &$del"Raheem MM- #otti &- o$rinsky %. Severe Evans syndrome se,ondary to interleukin"2 therapy6 treatment :ith ,hymeri, mono,lonal anti AD29 anti$ody. &nnals o( Hematology- 299.;596073"070. .3. ameka@i - Fukuda >- Makino S et al. Evans Syndrome (ollo:ing autologous peripheral $lood stem ,ell transplantation (or non"HodgkinJs lymphoma. Alini,al Haematology- 2997;28"2/."2/3. .7. !r$an A- Benes,h M- Sovin@ # et al. Fatal Evans syndrome a(ter mat,hed unrelated donor transplantation (or hyper"IgM syndrome. European 1ournal o( Haematology- 2997; 426777"774.
14

.0. O@soylo F. Megadose methylprednisolone (or Evans syndrome. #ediatri, Hematology and On,ology.2999;.46424"425. .8. %orton &- Ro$erts I. Management o( Evans syndrome. British 1ournal o( Haematology. 2990;.326.20".34. .4. Hilgartner M?- Bussel 1. !se o( intravenous gamma glo$ulin (or the treatment o( autoimmune neutropenia o( ,hildhood and autoimmune hemolyti, anemia. &meri,an 1ournal o( Medi,ine. ./54;53620"2/. .5. Ra,ko(( ?R- Manno AS. >reatment o( re(ra,tory Evans syndrome :ith alternate"day ,y,losporine and prednisolone. >he &meri,an 1ournal o( #ediatri, Hematology/On,ology. .//7;.86.08".0/. ./. !,ar B- &kg}un %- Durmus et al. >reatment o( re(ra,tory EvansJ syndrome :ith ,y,losporine and prednisolone. #ediatri,s International- .///; 7.6 .97O.94. 29. 'iu H- Shao K- 1ing '. >he e((e,tiveness o( ,y,losporine & in the treatment o( autoimmune hemolyti, anemia and Evans syndrome. Khonghua Pue Ne Pue Ka Khi. 299.;22605."053. 2.. S,aradavou &- = Bussel 1. Evans Syndrome. Results o( a pilot study utili@ing a multiagent treatment proto,ol. 1ournal o( #ediatri, Hematology/On,ology- .//0;.46 2/9O 2/0. 22. Ho:ard 1- Ho(($rand &F- #renti,e H< = Mehta &. My,ophenolate mo(etil (or the treatment o( re(ra,tory autoimmunehaemolyti, anaemia and autoimmune throm$o,ytopeni, purpura. British 1ournal o( Haematology- 2992;..464.2O4.0. 23. ot$ R- #inganaud A- >ri,het A- et al. E((i,a,y o( my,ophenolate mo(etil in adult re(ra,tory autoimmune ,ytopenias6 a single ,enter preliminary study. European 1ournal o( Haematology.2990;406 89O87. 27. ?ang- ?. Evans syndrome in ,hildhood6 pathophysiology- ,lini,al ,ourse- and treatment. >he &meri,an 1ournal o( #ediatri, Hematology/On,ology../55;.96339O335. 20. ?illiams- 1.&. = BoHer- '.&- Aom$ination therapy (or re(ra,tory idiopathi, throm$o,ytopeni, purpura in adoles,ents. 1ournal o( #ediatri, Hematology/On,ology2993; 206 232O230. 28. #ignon 1- #oirson E. = Ro,hant H. Dana@ol in autoimmune haemolyti, anaemia. British 1ournal o( Haematology-.//36536373O370. 24. Ke,,a M- %o$ili B- Ramenghi !- #errotta- S. RituHima$ (or the treatment o( re(ra,tory autoimmune hemolyti, anemia in ,hildren. Blood- 2993;.9.63504O358..
15

25. Shana(elt >.D- Madueme H'- ?ol( RA - et al. RituHima$(or immune ,ytopenia in adults6 idiopathi, throm$o,ytopeni,purpura- autoimmune hemolyti, anemia- and Evanssyndrome. Mayo Alini, #ro,eedings 2993;456.379O.378. 2/. Seipelt <- Bohme &- ors,hmieder S. E((e,tive treatment :ith rituHima$ in a patient :ith prolympho,ytoid trans(ormed B",hroni, lympho,yti, leukemia and Evans syndrome. &nnals o( Hematology- 299.;596.49O.43. 39. <alor &- OJBrien >. RituHima$ treatment (or relapsed autoimmune hemolyti, anemia in Evans syndrome. European 1ournal o( Haematology 2993;456330O338. 3.. ne,ht H- Baum$erger M- >o$on &. Sustained remission o( AID# asso,iated :ith Evans syndrome. %eurology- 2993;836439O432. 32. Mantadakis E- Danilatou F- Stiakaki E- at al. RituHima$ (or re(ra,tory Evans syndrome and other immunemediated hematologi, diseases. &meri,an 1ournal o( Hematology2997;446393O3.9. 33. Mantadakis E- Danilatou F- Stiakaki E- et al. RituHima$ (or re(ra,tory Evans syndrome and other immunemediatedhematologi, diseases. &meri,an 1ournal o( Hematology2997;446393O3.9. 37. 1u$insky #>- Rashid %. Su,,ess(ul treatment o( a patient :ith miHed :arm and ,old anti$ody"mediated Evans syndrome and glu,ose intoleran,e. #ediatri, Blood Aan,er2990;776-.O7. 30. <om$akis %- >rahana M.- &thanassiou M- et al. Evans syndrome6 su,,ess(ul management :ith multiagent treatment in,luding intermediate"dose intravenous ,y,lophosphamide. 1ournal o( #ediatri, Hematology/On,ology- .///;2.6 275O27/. 38. Brodsky R&- #etri M- Smith BD- S- et al. Immunoa$lativehigh"dose ,y,lophosphamide :ithout stem ,ell res,ue (or re(ra,tory-severe autoimmune disease. &nnals o( Internal Medi,ine- .//5;.2/6 .93.O.930. 34. ?illis F- Marsh 1A?- Bevan DH- et al. >he e((e,t o( treatment :ith Aampath".H in patients :ithautoimmune ,ytopenias. British 1ournal o( Haematology- 299.;..765/.O 5/5.

16