Farmakokinetik Semua thiazide diabsorbsi pada pemberian secara oral, umumnya efek obat tampak setelah 1 jam.

Tetapi terdapat perbedaan dalam metabolismenya. Semua thiazide disekresi oleh sistem sekretorik asam organik dan bersaing pada beberapa hal dengan sekresi uric acid oleh sistem tersebut. Sebagai hasilnya, kecepatan sekresi uric acid dapat menurun, dengan diikuti peningkatan kadar uric acid serum. Pada steady state, produksi uric acid tidak dipengaruhi oleh thhiazide. Klorothiazide didistribusikan ke seluruh ruang ekstrasel dan dapat melewati sawar uri, tetapi obat ini hanya ditimbun dalam jaringan ginjal saja. Dengan suatu proses aktif, tiazid diekskresi oleh sel tubuli proksimal ke dalam cairan tubuli. Jadi klirens ginjal obat ini besar sekali, biasanya 3-6 jam sudah diekskresikan dari badan. Klorotiazid dalam badan tidak mengalami perubahan metabolik. Farmakodinamik Diuretik ini bekerja menghambat simporter Na dan Cl di hulu tubulus distalis. Sistem transpor ini dalam keadaan normal berfungsi membawa Na, selanjutnya dipompakan ke luar tubulus dan ditukar melalui kanal klorida. Efek farmakodinamik tiazid yang utama ialah meningkatkan ekskresi Natrium, klorida dan sejumlah air. Efek natriuresis dan kloruresis ini disebabkan oleh penghambatan mekanisme reabsorpsi elektrolit pada hulu tubuli distal. Laju ekskresi Na maksimal yang ditimbulkan oleh tiazid jauh lebih rendah dibandingkan dengan apa yang dicapai oleh beberapa diuretik lain, hal ini disebabakan 905 Na dalam cairan filtrat telah direabsorbsi lebih dulu sebelum mencapai tempat kerja tiazid. Derivat tiazid memperlihatkan efek penghambatan karbonik anhidrasedengan ptensi yang berbeda-beda. Zat yang aktif sebagai pengahmbat karbonik anhidrase, dalam dosis yang mencukupi, memperlihatkan efek yang sama seperti asetazolamid dalam eksresi bikarbonat. Agaknya efek penghambatan karbonik anhidrase ini tidak berarti secara klinis. Efek penghambatan enzim karbonik anhidrase diluar ginjal praktis tidak terlihat karena tiazid tidak ditimbun di sel lain. Pada pasien hipertensi, tiazid menurunkan tekanan darah bukan saja karena efek diuretiknya tetap juga karena efek langsung terhadap arteriol sehingga terjadi vasodilatasi. Efek samping tiazid berkaitan dg kadar plasma. Obat ini mulai digunakan sejak tahun 1950 dg doss 200 mg/h. dg tujuan untuk mendapat efek diuress. Akibatnya, do tinhi ini menimbulkan berbagai efek samping. Uji klinik yg lebih br membuktikan bahwa dos yg lebih rendah yaitu 12,j-aj mg HCT kebih efektf menurunkan tekanan darah dan mengurangi risko kardiovaskuler. Efek ramping penggunbn diuretik tiazid adalah sebagai berikut. Gangguan elektrolit, meliputi hipokalemia, hipovolemia, hiponatremia, hipokloremia, hipomagnesemia. Hipokalemia mempermudah terjadinya aritmia terutama pada pasien yang mendapat digitalis atau antiaritmia lain. Pemberian diuretik pada pasien sirosis dengan asites perlu dilakukan dgn hati-hati, gangguan pembentukan ion H menyebabkan amoniak tdk dpt diubah menjadi ion amonium dan memasuki darah, ini merupakan sakah satu faktor penyebab terjadinya depresi mental dan koma pada pasien sirosis hepatis. Hiperkalsemia, tendensi hiperkalsemia pada pemberian tiazid jangka panjang merupakan efek samping yang menguntungkan terutama untuk orang tua dengan risiko osteoporosis, karena dpt mengurangi risiko fraktur.

Hiperurisemia, diuretik thazid dapat meningkatkan kadar asam urat darah karena efeknya menghambat sekresi dan meningkatkan reabsorbsi asam urat. Efek samping ini perlu menjadi perhatian pada pasien artritis gout karena dapat mencetuskan serangan gout akut. Tiazid menurunkan toleransi glukosa dan mengurangi efektivitas obat hipoglikemik oral. Ada 3 faktor yang menyebabkan hal ini dan telah dapat dibuktikan pada tikus yaitu kurangnya sekresi insulin terhadap peninggian kadar glukosa plasma, meningkatnya glikogenolisis, dan berkurangnya glikogenesis. Penyelidikan klinis menunjukkan bahwa deplesi ion K ikut memegang peranan dalam hal menurunnya tolerans glukosa ini, mungkin sekali melalui penghambatan konvers insulin menjadi insuln. Tiazid dapat menyebabkan peningkatan kolesterol dan trigliserida plasma dgn mekansme yang tdk diketahui. Gangguan fungs seksual kadang-kadang dpt terjad akibat pemakaian diuretic. Mekansme efek sampng ini tdk diketahui dgn jelas. Farmakokinetik meloksikam, yaitu: Biovaibilitas oral 89% dengan konsentrasi maksimum didapat dalam 4-5 jam(5). Absorbsi tergolong lambat tapi secara keseluruhan tidak terganggu oleh intakemakanan (5,6). Distribusi meloksikam terikat pada protein plasma manusia (terutamaalbumin) dalam rentang dosis terapeutik. Fraksi dalam mengikat protein tidak tergantung pada konsentrasi obat, selama rentang konsentrasi masih relevansecara klinis, tetapi menurun pada pasien dengan penyakit ginjal (5).Konsentrasi Meloksikam dalam cairan sinovial setelah dosis tunggal oral,berkisar antara 40% sampai 50% dari yang ada di dalam plasma. Fraksi bebasdalam cairan sinovial adalah 2,5 kali lebih tinggi daripada di dalam plasma,karena kandungan albumin yang rendah pada cairan sinovial dibandingkandengan plasma (5). Meloksikam dimetabolisme sampai empat metabolit biologis aktif dandiekskresikan dalam urin dan tinja (5). Waktu paruh (t1/2) eliminasi meloksikam adalah sekitar 20 jam. Hal initercermin dalam klirens plasma total 7 sampai 8 ml/menit (5,9). Meloksikam diserap dengan baik pada pemberian oral; dan penyerapan tidak berubah/dipengaruhi oleh makanan (6) Farmakodinamik Mekanisme kerja dari meloksikam adalah penghambatan enzimsiklooksigenase ( COX ). Produksi prostaglandin lokal sangat penting dalam prosesinflamasi. Pada keadaan normal, prostaglandin disintesis oleh aktivitas COX-1 yang membantu menjaga integritas mukosa lambung, memodulasi aliran darah keginjal, dan fungsi trombosit (7).Proses inflamasi atau kaskade inflamasi dimulai dari suatu stimulus yangakan mengakibatkan kerusakan sel. Sebagai reaksi terhadap kerusakan maka seltersebut akan melepaskan beberapa fosfolipid yang di antaranya ialah asamarakidonat. Setelah asam arakidonat tersebut bebas akan segera diaktifkan olehbeberapa enzim, diantaranya lipoksigenase dan siklooksigenase. Enzim tersebutmerubah asam arakidonat ke dalam bentuk yang tidak stabil (hidroperoksid danendoperoksid) yang selanjutnya dimetabolisir menjadi leukotrien, prostaglandin,prostasiklin dan tromboksan. Jaringan yang mengalami trauma atau cederamengaktifkanCOX-2, yang menyebabkan produksi

prostaglandin sebagai mediator peradangan, sehingga menyebabkan nyeri. Meloksikam adalahkompetitor semi selektif untuk COX-2, yang dapat meredakan nyeri danperadangan dari metabolisme asam arakidonat menjadi prostaglandin dantromboksan (1,7,8). Efek samping yang paling sering terjadi adalah induksi tukak lambungatau tukak peptik yang kadang-kadang disertai anemia sekunder akibat perdarahansaluran cerna. Mekanisme terjadinya iritasi lambung ialah iritasi yang bersifatlokal yang menimbulkan difusi kembali asam lambung ke mukosa danmenyebabkan kerusakan jaringan (1). Efek samping lain ialah gangguan fungsi trombosit akibat penghambatanbiosintesis tromboksan A2(TXA2) dengan akibat perpanjangan waktu perdarahan(1).Penghambatan biosintesis PG di ginjal, terutama PGE2, berperan dalamgangguan homeostasis ginjal yang ditimbulkan oleh obat mirip aspirin(meloksikam). Pada orang normal gangguan ini tidak banyak mempengaruhifungsi ginjal. Tetapi pada pasien hipovolemia, sirosis hepatis yang disertai asitesdan pasien gagal jantung, aliran darah ginjal dan kecepatan filtrasi glomeruli akanberkurang, bahkan dapat terjadi gagal ginjal akut (1).Pada beberapa orang dapat terjadi reaksi hipersensitivitas terhadap obtataspirin atau mirip aspirin (meloksikam). Reaksi ini umumnya berupa rhinitisvasomotor, edema angioneurotik, urtikaria luas, asma bronkhial, hipotensi sampaikeadaan presyok dan syok (1).