Bagian Ilmu Penyakit Saraf RS dr. Soepraoen Malang Simposium IDI Malang, 16 Februari 2013 Pendahuluan Penyakit Parkinson : Ditemukan oleh James Parkinson (1817) Penyakit neurodegeneratif terbanyak Menyebabkan kecacatan, kualitas hidup Ditandai dg degenerasi ganglia basalis terutama di substansia nigra pars kompakta (SNc) yg disertai dg adanya -synuclein pada sitoplasma (lewy body) defisiensi dopamin
Cont... Parkinsonism : sindroma yg ditandai dg adanya resting tremor, rigiditas, bradikinesia dan hilangnya reflek postural akibat penurunan kadar dopamin karena berbagai macam sebab
Tanda fisik utama pada penyakit Parkinson: Tremor Rigiditas Akinesia/bradikinesia (slowness of movement) Postural instability Epidemiologi Insinden 1% dari populasi umum Laki2 >> wanita Onset di atas dekade lima Meningkat setelah usia 55-65 tahun Bila penyebabnya faktor genetik onset lebih awal (30-40 tahun) Etiologi dan Patogenesa Multifaktorial faktor lingkungan + genetik Teori ttg penyebab kerusakan substansia nigra a.l: 1. Paparan neurotoksin lingkungan 2. Genetik 3. Gangguan fungsi mitokondria 4. Stres oksidatif 5. Gangguan synuclein protein Lewy bodies PARK1 mutation Cellular ageing & atrophy Mutations in PARK2 & PARK3 genes Primary reduction in UPP function Defective handling to misfolded proteins Toxins Mitochondrial dysfunction Oxidative stress Neurodegeneratio n Increased cytoplasmic catecholamine levels Dysrupted synaptic vesicle function Misfolded or dysfunctional -synuclein Unknown mutations in synaptic vesicle proteins Klasifikasi Parkinsonisme digolongkan atas 2 kategori: a) Parkinsonisme primer b) Parkinsonisme sekunder (berhubungan dg infeksi, obat, toksin, penyakit vaskuler, trauma dan tumor otak)
Parkinsonisme Primer dan Sekunder Parkinsonisme Primer: Penyakit parkinson idiopatik Demensia lewy body Parkinsonime oleh penyakit genetik Frontotemporal demensia dengan Parkinsonisme Alzheimers MSA (multy system athropy) PSP ( Progressive supranuklear palsy) CBD (Corticobasal degeneration) Neuroacanthosis Huntington Creutzfeld-Jakob disease Degenerasi spinocerebellar
Hypoxia CVD CNS infection Encephalopathie s Paraneoplasia
Neuroanatomi Fungsional pada Penyakit Parkinson Fungsi ganglia basalis: 1. Kontrol bawah sadar dan integrasi otot rangka 2. Pola koordinasi dari gerakan belajar dan pengolahan, integrasi dan penyampaian informasi dari korteks serebral ke thalamus Corpus striatum Striatum Caudate nucleus (= neostriatum) Putame n Globus pallidus Lenticular nuclei Nucleus Utama pada Basal Ganglia : Kelainan basal ganglia menyebabkan: 1. Hypokinetic movement disorder (Penyakit Parkinson) 2. Hyperkinetic movement disorder (chorea, tremor, myoclonus dan tics) Patofisiologi Penyakit Parkinson Penyakit Parkinson Idiopatik disebabkan oleh kematian neuron dopaminergik dan beberapa neuron adrenergik dan neuron serotonergik
Kematian melanin yg mengandung pigmen neuron dopaminergik di SNc kelainan motorik Normal Functional Anantomy of Motor Cortex Basal Ganglia and Thalamus Cortex LGP STN SNpr SNpc MGP VL/VA Thalamus Motor Output Excitatory (Glutamate, DA: D1) Inhibitory (GABA, DA: D2) Striatum
D1 D2 Glutamate Glutamate ABA ABA ABA DA DA D i r e c t
I n d i r e c t
Functional Anatomy of Motor Cortex Basal Ganglia and Thalamus in Parkinson Disease Cortex LGP STN SNpr SNpc MGP VL/VA Thalamus Motor Output Excitatory (Glutamate, DA: D1) Inhibitory (GABA, DA: D2) Striatum
D1 D2 DA DA D i r e c t
I n d i r e c t
Perkembangan Patologi Penyakit Parkinson Korteks & Batang otak Hipokampus & Basal Forebrain Lewy bodies Protofibril fiber Patologi kolinergik Perjalanan klinis gejala non-motorik Gejala motorik awal Fluktuasi, diskinesia dan jatuh Penurunan respon motorik, demensia dan gejala psikotik 60 75 Usia Diagnosa Klinis De Long, 2010 Early Symptom of Parkinson Disease Gejala Klinik 183 Px % Tremor 129 70,5 Rigiditas/akinesia 36 19,7 Reduced motor skill 23 12,6 Gait disturbance 21 11,5 Myalgia, muscle spasm, Aching 15 8,2 Psychiatric symptom 8 4,4 Speech difficulties 7 3,8 Fatigue 5 2,7 Drooling 3 1,6 Not swinging gait 3 1,6 Masking face 3 1,6 Dysphagia 1 0,5 Parestesia 1 0,5 MOTOR DISTURBANCE NON-MOTOR DISTURBANCE Hypophonia Mild cognitive impairment, dementia Hypomimia Depression, anxiety Dysphagia Sialorrhea Hand incoordination Orthostatic hypotension Dystonia Gastrointestinal dysmotility, constipation Generalized slowing Bladder dysfunction Gait impairment Sexual dysfunction Imbalance and falls Hyposmia Freezing (gait, speech uncommon) Sleep disorders: RBD; RLS, sleep fragmentation Microphagia Visual impairment: impaired contrast discrimination Pain syndrome Weight loss Gejala Klinis Penyakit Parkinson Clinical Feature Description Disease Stage Bradykinesia Paucity or slowness in movements E, I, L Cogwheel Rigidity Ratchet sensation upon moving elbow or wrist E, I, L Resting Tremor Pill-rolling tremor of hands; often asymmetrical E, I, L Masked Faces Diminished spontaneous facial expressions E, I, L Gait Difficulties Start hesitancy , shuffling short steps, stooped posture, and trouble stopping and turning I, L Hypokinetic Dysarthria Low volume, monotone, and grabled speech without aphasia I, L Balance Problems Tendency to fall while walking or standing, especially with eyes closed I, L Constipation Slow peristalsis made worse from some drugs I, L Orthostatic Hypotension Fall in blood pressure upon arising that causes dizziness and syncope L Sleep Disturbances Insomnia, restless legs, and daytime drowsiness I, L Cognitive Disorders Hallucinations, depression , and dementia in 40% I, L Decreased Arm Swing Lack of associated arm swing on walking; often asymmetrical E, I, L Gejala motorik 1. Tremor (resting tremor) Tremor dlm keadaan istirahat frek. 4-6x/detik seperti menghitung uang mulai dari salah satu tangan kemudian dapat meluas ke kaki dan tungkai, pada stadium awal biasanya asimetri Harus dibedakan dengan senile tremor frek. cepat, halus dan terjadi saat gerakan (intention tremor) Gejala ini tidak didapatkan pada 20% pasien Parkinson.
2. Rigiditas Peningkatan tonus otot-otot agonis dan antagonis (cogwheel phenomenon) 3. Akinesia Gerakan spontan , gerakan asosiatif gerakan volunter permulaanya sangat lamban dan sulit, krn lambannya wajah penderita seperti topeng Gejala ini didapatkan pd semua pasien Parkinson
4. Postural instability Sikap jalan: kepala fleksi, dan langkah kecil-kecil dan kadang-kadang beku (freezing) seolah-olah kaki terjebak Akan terjadi propulsi jika didorong ke depan Masalah keseimbangan biasanya timbul setelah beberapa tahun dan merupakan masalah yg paling sulit diobati diantara gejala motorik lainnya Asimetri gejala motorik terlihat pada 75% pasien, meskipun kemudian menjadi bilateral dalam perkembangan penyakitnya
Stadium progresifitas menurut Hoehn dan Yarn: Stadium 1 Gejala dan keluhan pd satu sisi Gejala ringan Gejala membuat tidak nyaman, namun tidak menyebabkan kecacatan. Sering muncul tremor pada satu sisi Orang sekitar melihat perubahan postur, lokomotor dan ekspresi wajah Stadium 2 Gejala bilateral Kecacatan minimal Postur dan gait terkena Stadium 3 Terdapat perlambatan gerak tubuh Gangguan keseimbangan awal terutama pada saat berjalan atau berdiri Disfungsi umum yg agak parah Stadium 4 Gejala berat Masih bisa berjalan, namun langkahnya terbatas Rigiditas dan bradikinesia Tidak mampu untuk hidup sendiri Tremor lebih jarang daripada stadium awal Stadium 5 Kakeksia Invalid Tidak dapat berdiri atau berjalan Membutuhkan perawatan
Diagnosis Tidak ada biomarker khusus Dx berdasarkan temuan klinik, dan idealnya dikonfirmasi dg pemeriksaan post mortem Tes terbaik Tx dopaminergik (levodopa) menunjukkan hasil yg baik selain temuan klinik (gejala utama) Imaging (PET, single-photon emission CT) u/ membedakan penyebab parkinsonisme & Dx yg akurat penyakit Parkinson Idiopatik Tanda klinik yg membantu selain gejala motorik utama: reduksi reflek berkedip myerson-glabella sign gerak lambaian tangan berkurang digital impedansi rigiditas satu tanga, reflek babinski (-), grasp refleks (-)
Kesulitan utama: membedakan Penyakit Parkinson dengan Parkinson sindrom. Bila gx tidak lengkap, maka harus diperiksa kembali pasien tsb setelah beberapa bulan sehingga dx Parkinson dpt ditegakkan. Akurasi Diagnosis PD: 65- 90% Diagnosis of PD Berdasarkan tanda dan gejala klinik : Memenuhi kriteria Parkinsonisme (minimal 2 dari 4 cardinal motor manifestation; salah satunya harus akinesia/bradikinesia)
Predominan tremor yg lambat laun progresif, dan awalnya asimetris
Respon baik thd Tx dopaminergik
+ + Diagnosa Klinik Parkinson (UK Parkinsons disease society brain bank criteria) Diagnosis Parkinsonisme 1. Bradikinesia ( kelambatan mengawali gerak dan pengurangan kecepatan gerak progresif dan amplitudo aksi berulang) 2. Sedikitnya terdapat satu dari hal dibawah ini Rigiditas Tremor frekwensi 4-6 Hz Postural instability ( yang tidak disebabkan gangguan visual, vestibular, cerebellar, dan / atau gangguan proprioseptif) Kriteria ekslusi PD Parkinsonisme familial Gejala menetap unilateral dalam 3 tahun Terdapat remisi Tidak respon terhadap l-dopa walau dengan dosis besar Riwayat stroke atau gejala step wise Riwayat trauma kepala berulang Mendapatkan terapi neuroleptik Supranuclear gaze palsy atau oculogyric crisis Gangguan autonom awal, tanda pyramidal atau cerebellar Demensia Alzeimer Tumor otak, communicating hydrocephalus, penggunaan MPTP Kriteria suportif prospektif positif 3 hal atau lebih yang diperlukan dalam mendiagnosa parkinson Onset unilateral Progresif Perjalanan klinik 10 tahun atau lebih Onset asimetri yang presisten Respon bagus dengan L-dopa (70%- 100%) L-dopa memiliki respon dalam 5 tahun atau lebih L-dopa induced dyskinesia Resting tremor Terapi Non-farmakologi: Latihan Edukasi Nutrisi Pembedahan; thalamothomi ablative, Deep brain stimulation, transplantasi
Algoritme Manajemen PD (AAN) Parkinsons Disease Farmakologi Non-farmakologi Neuroprotektan Functional impairment Education Support service Exercise Nutrition No Yes Dopamin agonist Levodopa (+/- COMT inhibitor Dopamin agonist + Levodopa Add COMT inhibitor if not On Motor complications; Use strategy that likelihood of occurence Unaceptable control w/ medical Tx: consider surgical management Algoritme memulai Tx pada Px yg baru di diagnosis menderita PD Agonis Dopamin Levodopa / Karbidopa Tambah levodopa / karbidopa Dosis levodopa / karbidopa lebih sering atau dosis lebih tinggi Terapi tambahan u/ tremor: +antikolinergik, u/ diskinesia krn obat: +amantadine; u/ episode freezing off: +apomorfin Tambah inhibitor COM-T atau MAO-B Pertimbangan pilihan bedah termasuk DBS Kontrol inadekuat Kontrol inadekuat Kontrol inadekuat & makin berkurang Terapi medis maksimum gagal Terapi medis maksimum gagal De Long, 2010 Obat-obatan yang sering digunakan pada penyakit Parkinson MEDICATION STARTIN G DOSE TARGET DOSE MAIN BENEFIT SIDE EFFECTS Carbidopa L-dopa (Sinemet) 25/100 tid Up to 50/250 q 3 h Reduction of tremor and bradykinesia; less effect on postural difficulties Nausea, dyskinesia, orthostatic, hypotension, halucinations, confusion Controlled release carbidopa L-dopa Dopamine agonist
25/100 tid Up to 50/200 q 4 h Ropinilole 0.25 mg tid 9 to 24 mg/day Moderate effects on all aspects; reduced motor fluctuations of L-dopa Orthostatic , hypotension, excessive and abrupt sleepiness, confusion, halucination MEDICATION STARTING DOSE TARGET DOSE MAIN BENEFIT SIDE EFFECTS Pramipexole Glutamate agonist 0.125 mg tid 0.75 to 3 mg/day Amantadine (Symmetrel) 100 mg / day 100 mg bid tid Smoothing of motor fluctuations Leg swelling, congestive heart failure, prostatic outlet obstruction, confusion, hallucinations, insomnia Anticholinergics Benztropine (Cogentine) 0.5 mg per day Up to 4 mg per day Tremor reduction, less effect on other features Atropinic effects: dry mouth , urinary outlet obstruction, confusion and psychosis MEDICATION STARTING DOSE TARGET DOSE MAIN BENEFIT SIDE EFFECTS Trihexyphenidyl (Artane) COMT inhibitors 0.5 mg bid Up to 2 mg tid As above As above Entacapone 200 mg with L- dopa Urine discoloration, diarrhea, increased dyskinesias Mekanisme Obat Parkinson untuk Mengurangi Gejala Motorik Medication Mechanism of action Comments Anticholinergic agents Trihexyphenidyl, other Anticholinergic activity Improves tremor Care regarding cognitive side effects Dopamine agonists Bromocriptine Pramipexole Ropinirole Apomorphine Direct binding to dopamine receptors Monotherapy and adjunctive therapy Counsel patient about driving, ICD side effects Apomorphine is injectable Levodopa Carbidopa / levodopa Carbidopa / levodopa orally dissolving Carbidopa / levodopa extended release Carbidopa /levodopa / entacapone Dopamine precursor Risk of motor complications Use extended release not recommended for reducing off time (decreased bioavailability) Medication Mechanism of action Comments COMT-Inhibitors Entacapone Tolcapone Inhibit peripheral breakdown of levodopa Adjunct therapy only Tolcapone use requires monitoring for hepatic toxicity Selective MAO-B Inhibitors Rasagiline Selegiline Zydis-selegiline Inhibit dopamine breakdown Monotherapy and adjunctive therapy Long term benefits suggested Other Amantadine Carbidopa NMDA receptor antagonist, other Inhibits peripheral levodopa breakdown Monotherapy and adjunctive therapy; decreases dyskinesias Administer with carbidopa/levodopa to reduce nausea side effect Obat Anti Parkinson Stadium Awal Possible risk of side effects First choic e optio n Symptom control Motor complications Other adverse events Levodopa +++ Dopamine agonists ++ MAOB inhibitors + Anticholinergics x Lack of evidence Lack of evidence Lack of evidence Beta-blockers x Lack of evidence Lack of evidence Lack of evidence Amantadine x Lack of evidence Lack of evidence Lack of evidence +++ = Good degree of symptom control ++ = Moderate degree of symptom control + = Limited degree of symptom control = Eviedence of increased motor complications/other adverse events = Eviedence of reduced motor complications/other adverse events Terapi Adjuvant pada Penyakit Parkinson Std Lanjut Possible risk of side effects Adjuvant therapy for later PD First choic e optio n Symptom control Motor complications Other adverse events Dopamine agonists ++ COMT inhibitors ++ MAOB inhibitors ++ Amantadine x NS Apomorphine x + +++ = Good degree of symptom control ++ = Moderate degree of symptom control + = Limited degree of symptom control = Eviedence of increased motor complications/other adverse events = Eviedence of reduced motor complications/other adverse events NS = Non-significant result