Manajemen, Alasan Dari Kegagalan Terapi Medis Dan Bedah

Pada Rhinosinusitis Kronik

Dalam bab ini dijelaskan perbedaan antara CRSsNP dan CRSwNP. Pembaca
harus menyadari bahwa seringkali dalam studi tidak tedapat perbedaan yang jelas
antara dua kelompok pasien ini. Kadang-kadang untuk alasan ini studi membahas
CRSsNP sebagai bagian dari CRSwNP.

6.1. Pengobatan CRSsNP dengan kortikosteroid
6.1.1. Pendahuluan
Pengenalan glukokortikoid topikal telah meningkatkan pengobatan penyakit
inflamasi saluran napas atas (rhinitis, polip nasal) dan bawah (asma). Manfaat
klinis glukokortikoid sebagian bergantung pada kemampuan mereka untuk
mengurangi infiltrasi eosinofil pada jalan napas dengan mencegah viabilitas dan
aktivasi mereka. Baik glukokortikoid topikal maupun sistemik dapat mem-
pengaruhi fungsi eosinofil dengan secara langsung mengurangi viabilitas dan
aktivasi eosinofil (899, 1643-1645) atau secara tidak langsung mengurangi sekresi
sitokin kemotaktik oleh mukosa hidung dan polip sel epitel (1646-1649). Aksi
biologis glukokortikoid diperantarai melalui aktivasi reseptor glukokortikoid
intraseluler (GR) (1650, 1651) yang diekspresikan pada sebagian besar jaringan
dan sel-sel (1652). Dua isoform GR manusia telah diidentifikasi, GR dan GR,
yang berasal dari gen yang sama oleh splicing alternatif dari transkrip primer GR
(1653). Dengan ikatan hormon, GR meningkatkan anti-inflamasi atau merepresi
transkripsi gen pro-inflamasi, dan mengerahkan sebagian besar efek anti-inflamasi
glukokortikoid melalui interaksi protein-protein antara GR dan faktor-faktor
transkripsi, seperti AP-1 dan NF-kB. Isoform GR tidak mengikat steroid tetapi
dapat mengganggu fungsi GR. Mungkin ada beberapa mekanisme yang berperan
dalam resistensi terhadap efek anti-inflamasi glukokortikoid, termasuk ekspresi
berlebih dari GR atau kurangnya ekspresi GR. Peningkatan ekspresi GR telah
dilaporkan pada pasien dengan polip nasal (1654, 1655), sedangkan reduksi level
GR setelah terapi dengan glukokortikoid (1656, 1657) juga telah diajukan menjadi
salah satu penjelasan yang paling mungkin untuk fenomena resistensi
glukokortikoid sekunder.
Kemampuan obat untuk mencapai area anatomi yang tepat pada sistem
para-nasal telah menjadi subyek dari banyak penelitian dalam 5 tahun terakhir.
Sementara cara pencapaian sistemik tersedia, terapi topikal yang efektif
bergantung pada beberapa faktor. Teknik penyampaian, keadaan pembedahan
rongga sinus, perangkat pencapaian dan dinamika fluida (volume, tekanan, posisi)
memiliki dampak yang signifikan terhadap pengiriman terapi topikal pada mukosa
sinus. Distribusi larutan topikal ke sinus yang belum dioperasi terbatas (1658) dan
dalam kondisi CRS dengan edema mukosa, mungkin hanya sekitar < 2 % dari
total volume irigasi (1659). Nebulisasi juga tidak efektif dengan < 3 % penetrasi
sinus (1660). Terdapat suatu keyakinan fundamental antara mereka yang merawat
pasien CRS bahwa operasi sinus endoskopi (BSE) meningkatkan pencapaian obat
topikal ke mukosa sino-nasal (1661, 1662), namun belum ada bukti terbaru untuk
mendukung pernyataan ini (1658, 1663). Pembedahan sinus endoskopi sangat
penting karena secara efektif memungkinkan distribusi topikal ke sinus. Sinus
frontal dan sphenoid pada dasarnya tidak dapat diakses sebelum operasi (1658)
dan ukuran ostial 4mm+ diperlukan untuk memulai penetrasi ke sinus maksilaris
(1658). Untuk pencapaian, nebulizer tidak memiliki kemampuan penetrasi sinus
yang baik bahkan setelah ESS maksimal (1664) dan squeeze bottle dengan
volume besar atau perangkat aliran pasif tampaknya memiliki keberhasilan terbaik
pasca ESS (1658, 1661, 1662, 1664). Saat pre-operasi, distribusi ke sinus sangat
terbatas tanpa memandang perangkat apapun yang digunakan (1658, 1659, 1663)
dan spray adalah yang paling efektif (1.658). Distribusi pasca operasi lebih baik
dengan perangkat tekanan positif volume tinggi (1658, 1659, 1663). Obat spray
dan tetes volume rendah sederhana memiliki distribusi yang sangat buruk dan
harus dianggap sebagai pengobatan rongga hidung saja, terutama sebelum ESS
(1658). Meskipun beberapa perangkat dan posisi kepala telah diujicobakan,
kurang dari 50 % dari sebagian besar aplikasi volume rendah yang dapat
mencapainya bahkan hanya pada meatus tengah (1665). Data mengenai volume
yang tepat diperlukan untuk memungkinkan distribusi yang sempurna masih
terbatas. Volume yang lebih tinggi untuk menembus baik sinus maksilaris dan
frontal dengan cakupan yang baik dimulai sekitar 100ml (1666). Sinus frontal dan
sphenoid tidak dapat diakses dengan baik oleh spray bertekanan bila dibandingkan
dengan perangkat volume tinggi seperti squueze bottle atau neti pot (1658).
Volume yang lebih tinggi dan irigasi bertekanan positif kemungkinan akan
memberikan distribusi terbaik dari penelitian saat ini.
Secara teoritis, fek anti-inflamasi kortikosteroid bisa diharapkan
meringankan semua bentuk rhinosinusitis. Mengingat banyaknya publikasi pada
penggunaan kortikosteroid pada CRSsNP dan CRSwNP, kami menyajikan
temuan dari studi level 1. Jika studi level 1 tidak ditemukan, akan disajikan
ringkasan bukti yang tersedia. Data disajikan secara terpisah pada CRSsNP dan
CRSwNP bersamaan dengan penggunaan lokal dan sistemik.

6.1.2. Kortikosteroid lokal (INCS) pada CRSsNP
Penggunaan kortikosteroid intranasal lokal (INCS) telah dipublikasikan secara
luas selama bertahun-tahun dan ringkasan berikut ini didasarkan pada pencarian
sistematis dan ringkasan tingkat 1 atau penelitian acak terkontrol mengenai bukti
dari manfaatnya pada gejala dalam mengobati CRSsNP dengan INCS. Namun,
tidak semua studi menunjukkan manfaat dan analisis subkelompok dilakukan
untuk membantu menjelaskan alasan temuan beberapa peneltii lebih bermanfaat
daripada yang lain.
6.1.2.1. Kriteria inklusi dan kriteria eksklusi kortikosteroid lokal (I NCS) di
CRSsNP
Kriteria inklusi
Peserta dalam penelitian harus didefinisikan memiliki rhinosinusitis kronis (CRS)
dengan:
European Position Paper on Rhinosinusitis dan Nasal Polip 2007 (8) ;
atau Rhinosinusitis Task Force Report (523) dan revisinya (1667) ;
atau mengalami gejala sino-nasal kronis selama lebih dari 12 minggu.
o peneltian yang mengikutsertakan peserta dari segala usia, yang
memiliki komorbiditas termasuk asma dan sensitivitas aspirin,
baik alergi atau non-alergi, dan diikuti selama durasi tertentu.
o penelitian yang mengikutsertakan peserta dengan CRS baik
dengan dan tanpa polip jika mayoritas peserta tanpa polip. Jika
memungkinkan, kami hanya mengambil data untuk peserta dengan
CRS tanpa polip.
Kriteria eksklusi
Pasien didefinisikan oleh para penulis penelitian memiliki sinusitis akut
atau sinusitas rekuren-akut.
Pasien didefinisikan oleh para penulis penelitian memiliki CRS dengan
polip atau poliposis hidung.
Pasien memiliki CRS baik dengan dan tanpa polip dan mayoritas peserta
memiliki polip.
6.1.2.2. Jenis intervensi kortikosteroid lokal (INCS) pada CRSsNP
Setiap dosis steroid topikal versus plasebo.
Setiap dosis steroid topikal versus tanpa pengobatan.
Setiap dosis steroid topikal versus steroid topikal alternatif.
6.1.2.3. Flow chart
Sebanyak 666 referensi dari pencarian : 541 ini telah disingkirkan dalam skrining
tingkat pertama (yaitu pembersihan dari duplikasi dan referensi yang tidak jelas
dan tidak relevan), menyisakan 125 referensi untuk pertimbangan lebih lanjut.
Kami kemudian menemukan satu penelitian tambahan dari pencarian manual
yang dipandu oleh referensi diidentifikasi. Alur pengambilan studi dan seleksi
ditampilkan pada Gambar 6.1.1.

6.1.2.5. Studi yang dimasukkan
Sepuluh studi dengan total 590 pasien memenuhi kriteria inklusi. Karakteristik
studi yang dimasukkan tercantum dalam Tabel 6.1.1.


6.1.2.6. Ringkasan data
Terdapat 11 penelitian yang dimasukkan. Sembilan penelitian (80 %)
membandingkan steroid topikal terhadap plasebo (Hansen 2010; Dijkstra 2004;
Furukido 2005; Jorissen 2009; Lavigne 2002; Lund 2004; Parikh 2001; Qvarnberg
1992; Sykes 1986) (309, 1668-1674, 1823). Satu penelitian (10 %) (1675) dengan
112 pasien membandingkan dua rejimen pengobatan steroid tanpa mem-
bandingkan dengan plasebo. Satu (10 %) penelitian (1676) dengan 60 pasien yang
membandingkan steroid topikal dengan antibiotik terhadap antibiotik saja. Kami
tidak menemukan uji coba yang membandingkan steroid topikal versus steroid
topikal alternatif.
Lima studi yang dimasukkan disponsori oleh perusahaan farmasi. Dua
disponsori sepenuhnya dan tiga yang didukung sebagian sebagai berikut : Dijkstra
2004 (1668) (GlaxoSmithKline (GSK), Jorrisen 2009 (1674) (Schering-Plough
Corp), Hansen 2010 (1823) (OptiNose UK ltd), Lund 2004 (1671). (AstraZeneca
dan R & D Lund) dan Lavigne 2002 (1670) (AstraZeneca Canada Inc dan Fon de
Recherche en Sante du Quebec) Obat-obatan disediakan oleh perusahaan farmasi
dalam tiga studi : Parikh 2001 (1672) (Glaxo Wellcome Research), Sykes 1986 (.
1673) (Boehringer Ingelheim), Qvarnberg 1992 (309) (Suomen Astra OY).
Furukido 2005 (1669) tidak didanai oleh perusahaan farmasi. Dua studi tidak
menyatakan darimana pendanaan mereka (Cuenant 1986;. Giger 2003) (1675,
1676). Ringkasan hasil diberikan dalam Tabel 6.1.2.

6.1.3.1. Meta-analisis
Dari delapan studi yang membandingkan INCS dengan plasebo, lima studi
(Furukido 2005; Jorissen 2009; Lavigne 2002; Lund 2004; Parikh 2001); (1669-
1672, 1674) dapat dikombinasikan dalam meta-analisis. Analisis data yang
terkumpul dari skor gejala dan proporsi pasien yang berespon menunjukkan
manfaat yang signifikan pada kelompok steroid topikal. Hasil yang terkumpul
secara signifikan menunjukkan kelebihan dari kelompok topikal steroid
(perbedaan rata-rata standar gabungan (SMD-0.37, 95% confidence interval (CI)-
0.60 sampai-0.13, p = 0,002, lima uji coba, 286 pasien). I2 adalah 12%, yang
menunjukkan tidak adanya heterogenitas (x2 = 4,57, derajat kebebasan (df) = 4, p
= 0,33). Hal ini berlaku untuk kedua SMD dan analisis responden (Gambar 6.1.2a
& 6.1.2b). Empat studi yang tidak memberikan data untuk meta-analisis adalah
(309, 1673, 1677, 1823) dan hanya Dijkstra 2004 tidak mendukung manfaat dari
INCS.
Skor Endoskopi hanya dilaporkan dalam 2 studi (Jorissen 2009 dan Parikh
2001) (1672, 1674) dan tidak mencapai hasil yang signifikan dalam meta-analisis.
Tiga studi menggunakan outcome radiologis yang belum divalidasi (Furukido
2005 Qvarnberg 1992, Sykes 1986) (309, 1669, 1673) dan semuanya tidak
menemukan manfaat INCS namun tidak bisa dikombinasikan untuk meta-analisis.
Perbedaan rata-rata standar (SMD) dan 95% CI untuk data kontinyu seperti skor
pasca-intervensi atau perubahan skor gejala. Rasio risiko (RR) dan 95% CI untuk
responsivitas digunakan pada suatu titik waktu tertentu untuk data dikotomi
seperti jumlah pasien yang merespon pengobatan atau jumlah pasien yang
memiliki radiografi positif. Efek intervensi dikumpulkan ketika penelitian cukup
homogen. Sebuah model fixed-effect digunakan dan mengasumsikan bahwa
masing-masing studi memperkirakan jumlah yang sama.
6.1.3.2. Analisis subkelompok
Analisis subkelompok dilakukan sebagai berikut.
Metode pencapaian topikal
o Metode pencapaian nasal (tetes, spray, nebulizer) versus sinus
(kanulasi langsung, irigasi pasca operasi)
Volume rendah (didefinisikan sebagai volume spray sederhana mendekati < 1 ml)
versus volume besar (didefinisikan sebagai volume yang signifikan > 60 ml
mewakili spuit irigasi sederhana atau perangkat irigasi komersial terkecil). Kami
telah menentukan volume rendah dan besar berdasarkan pada studi sebelumnya
yang menunjukkan bagaimana volume yang diaplikasikan mempengaruhi
pencapaian sinus (1666). Tekanan rendah (termasuk spray, nebulizer, larutan
melalui tabung dan irigasi tanpa tekanan) versus tekanan tinggi (termasuk irigasi
tekanan positif).
Status Bedah
o Pasien dengan riwayat operasi sinus sebelumnya dibandingkan
dengan mereka tanpa operasi sinus.
Jenis kortikosteroid
o Kortikosteroid modern (mometasone, fluticasone, ciclesonide)
versus kortikosteroid generasi pertama (budesonide, beclo-
methasone, betametason, triamsinolon, deksametason).
Perbedaan antara dua subkelompok untuk analisis fixed-effect didasarkan pada
metode inverse-variance untuk data kontinyu dan metode Mantel-Haenszel untuk
data dikotomis.
Terdapat manfaat pada analisis subkelompok untuk metode pemberian
INCS. Manfaat ini signifikan ketika metode pemberian sinus (SMD-1,32, 95 %
CI-2,26 sampai-0.38) dibandingkan dengan metode pemberian nasal (SMD -0.30;
95% -0.55 to -0.06) (p=0,04). Temuan serupa ditemukan pada responder seperti
pada analisis SMD (gambar 6.1.3.1 dan 6.1.3.b). Tidak ada studi yang
menggunakan tetes nasal sehingga tidak ada perbandingan yang dibuat. Tidak ada
teknik penyampaian topikal volume tinggi dan tekanan tinggi (misalnya, irigasi
atau atomizer) yang dijelaskan.
Ketika keadaan operasi pasien dinilai pada subkelompok, hanya pasien
dengan operasi CRSsNP sebelumnya yang mengalami perbaikan gejala (SMD-CI
0,54-1.03,-0.06)) tapi tidak ada perbaikan untuk pasien yang tidak menjalani
operasi (SMD-0.10,-0.90, 0.71). Penilaian perbandingan antara sub-kelompok
tidak mencapai signifikansi (p = 0,23). Hal ini berlaku untuk responder seperti
halnya SMD (Angka 6.1.4.a dan 6.1.4.b).
Akhirnya, menurut jenis kortikosteroid, terdapat 3 penelitian yang
menggunakan kortikosteroid modern (1674, 1668,1672) dibandingkan dengan 7
generasi pertama kortikosteroid yang lebih awal. Hanya skor gejala yang tersedia
untuk perbandingan dengan tidak ada perbedaan yang signifikan antara sub-
kelompok (p = 0,75). Meskipun, tampak bahwa INCS generasi awal memiliki
performa lebih baik dibandingkan yang modern pada forest plot (Gambar 6.1.5.a
dan 6.1.5.b) perbedaan ini tidak signifikan dan tidak ada data dari INCS modern
untuk digunakan dalam proporsi analisis responden.
6.1.4. Efek samping dari rhinosinusitis kronis lokal kortikosteroid tanpa
polip nasal
Epistaksis, hidung kering, rasa terbakar pada hidung dan iritasi hidung dianggap
sebagai peristiwa yang berhubungan dengan obat. Efek samping yang langka
tersebut mungkin tidak terdeteksi pada penelitian acak terkontrol (RCT). Namun,
jumlahnya sangat rendah dan tidak ada perbedaan efek samping antarkelompok
studi dan kelompok kontrol dalam percobaan apapun. Efek samping untuk spray
steroid intranasal sangat rendah. Efek samping ringan dari steroid nasal dapat
ditoleransi dengan baik oleh pasien. Besarnya manfaat jelas melampaui risiko.
Efek samping yang dilaporkan dari studi yang diikutsertakan dirangkum dalam
Tabel 6.1.3.

6.1.5. Kortikosteroid sistemik rhinosinusitis kronis tanpa polip nasal
6.1.5.1. Pendahuluan
Data yang menunjukkan kemanjuran kortikosteroid oral dalam rhinosinusitis
kronis tanpa polip nasal masih terbatas. Review sistematis dilakukan oleh Lai et al
(1678) pada tahun 2011. Mereka menemukan 27 publikasi penggunaan
kortikosteroid sistemik pada manusia secara klinis. Hanya 1 dari studi ini adalah
uji coba prospektif (seri kasus bukti tingkat 4) dan tidak ada studi kohort
terkontrol atau RCT. Publikasi yang tersisa adalah 2 seri kasus retrospektif dan 24
review atau guideline pengobatan. Semua studi menggunakan kortikosteroid
sistemik dalam hubungannya dengan antibiotik dan INCS. Peningkatan outcome
subyektif dan obyektif terlihat pada 3 penelitian untuk CRSsNP (49, 1679, 1680).
Di Tosca et al populasi penelitian adalah anak-anak dengan asma (49).
Subramamian et al memiliki baik CRSwNP dan CRSsNP dan mencatat bahwa
CRSsNP memiliki outcome yang lebih baik (1679). Lal et al mencatat bahwa
CRSsNP memiliki resolusi gejala 54,9 % dibandingkan dengan 51 % untuk total
kelompok CRS (1680).


6.1.5.2. Efek samping dari kortikosteroid sistemik rhinosinusitis kronis tanpa
polip nasal
Profil efek samping dari penggunaan kortikosteroid kemungkinan akan sama
antara CRSsNP dan CRSwNP, namun, mengingat relatif kurangnya data klinis
untuk mendukung penggunaan kortikosteroid sistemik, rasio risiko-manfaat ini
mungkin lebih besar. Silakan lihat deskripsi efek samping kortikosteroid sistemik
di bagian CRSwNP.

6.1.5.3. Rekomendasi berdasarkan bukti
Terdapat bukti yang baik bahwa INCS bermanfaat untuk CRSsNP. Namun, tidak
semua penulis menunjukkan temuan ini. Kondisi bedah dari sinus yang telah
diobati (yaitu apakah sinus telah dibuka dan kemampuan INCS topikal untuk
menembus ke dalam rongga sinus) tampaknya memiliki pengaruh yang signifikan
terhadap respon. Alat penyampaian mungkin penting tapi tidak ada cukup
penelitian untuk memberikan suatu kesimpulan lain selain teknik yang dapat
menyampaikan obat ke sinus lebih efektif mungkin lebih menguntungkan.

Part 2
6.5. Pengobatan dengan kortikosteroid pada CRSwNP
6.5.1. Pendahuluan
Dalam bab ini dijelaskan perbedaan antara CRSsNP dan CRSwNP. Pembaca
harus menyadari bahwa seringkali dalam studi tidak tedapat perbedaan yang jelas
antara dua kelompok pasien ini. Kadang-kadang untuk alasan ini studi membahas
CRSsNP sebagai bagian dari CRSwNP.
Dalam studi tentang pengobatan CRSwNP, penting untuk melihat secara
terpisah pada efek dari gejala rhinitis yang terkait dengan poliposis dan efek dari
ukuran polip hidung itu sendiri. Ada banyak aspek gejala CRSwNP dan kami juga
menyertakan ukuran yang obyektif untuk obstruksi hidung, nasal peak inspiratory
flow (PNIF), karena ini adalah ukuran yang obyektif yang paling sering
dilaporkan di belakang endoskopi.

6.5.2. Kortikosteroid lokal (I NCS) pada rhinosinusitis kronis dengan polip
hidung
Mengingat jumlah penelitian dalam literatur, hanya RCT yang akan disebut dalam
ringkasan ini. INCS untuk CRSwNP meliputi berbagai regimen pengobatan yang
berbeda. Hal ini telah dijelaskan dengan hati-hati dalam tabel karakteristik
penelitian (Tabel 6.5.1.).

6.5.2.1. Kriteria inklusi dan kriteria eksklusi
Kriteria inklusi
Pasien dengan polip nasal jinak didiagnosis secara klinis dengan:
bukti endoskopik polip nasal ; dan/atau
bukti radiologis polip nasal
Kriteria eksklusi
Polip antrochoanal (polip jinak yang berasal dari mukosa sinus
maksilaris).
Polip ganas
Kistik fibrosis
Diskinesia siliaris primer

6.5.2.2. J enis intervensi
Steroid topikal versus tanpa intervensi
Steroid topikal versus plasebo
Steroid topikal dan oral versus steroid oral saja

6.5.2.3. Flow chart
Sebanyak 873 referensi diperoleh : tiga catatan diidentifikasi dari referensi
penelitian yang diperoleh. Sebanyak 735 ini telah disingkirkan dalam skrining
tingkat pertama (yaitu penghapusan duplikat dan referensi yang tidak jelas dan
tidak relevan), meninggalkan 141 referensi untuk pertimbangan lebih lanjut. Judul
dan abstrak diskrining dan kemudian 93 studi dieksklusikan kembali. Empat
puluh delapan teks utuh dinilai untuk kelayakan. Tiga makalah adalah abstrak dari
presentasi pada pertemuan akademis dari studi yang disertakan. Satu makalah
mengumpulkan data dari dua studi termasuk untuk analisis ulang. Tiga studi non-
acak dan dua studi yang tidak membandingkan steroid topikal dengan plasebo
atau tanpa intervensi dikeluarkan. Tiga puluh sembilan studi dimasukkan. Alur
pengambilan studi dan seleksi ditampilkan pada Gambar 6.5.1.

6.5.2.4. Studi yang diikutsertakan
Terdapat total 3.532 peserta dalam 38 studi yang dimasukkan. Usia rata-rata
pasien adalah 48,2 tahun. Persentase laki-laki adalah 66,6 persen. Karakteristik
dari studi yang dimasukkan tercantum dalam Tabel 6.5.1.

6.5.2.5. Ringkasan data
Tiga puluh empat percobaan (92 %) membandingkan steroid topikal terhadap
plasebo (Aukema 2005; Bross-Soriano 2004; Chalton 1985; Dingsor 1985;
Djikstra 2004; Drettner 1982; Ehnhage 2009; Filiaci 2000; Hartwig 1988;
Holmberg 1997; Holmstrom 1999; Holopainen 1982; Jankowski 2001; Jankowski
2009; Johansen 1993; Johansson 2002; Jorissen 2009; Keith 2000; Lang 1983;
Lildholdt 1995; Lund 1998; Mastalerz 1997; Mygind 1975; Olsson 2010; Passali
2003; Penttila 2000; Rowe-Jones 2005; Ruhno1990 ; Kecil 2005; Stjarne 2006;
Stjarne 2006b ; Stjarne 2009; Tos 1998; Vlckova 2009) (1109, 1172, 1426, 1668,
1674, 1789-1816). Di antaranya, delapan percobaan juga membandingkan steroid
topikal dosis rendah dengan dosis tinggi (Djikstra 2004; Filiaci 2000; Jankowski
2001; Lildholdt 1995; Penttila 2000; Kecil 2005; Stjarne 2006; Tos 1998) (1668,
1794, 1804, 1808, 1810, 1813, 1815-1817) dan tiga penelitian juga
membandingkan dua agen steroid, fluticasone propionat dan beklometason
dipropionat (Bross-Soriano 2004; Holmberg 1997; Lund 1998) (1109, 1790,
1796). Tiga uji coba (8 %) membandingkan steroid topikal dengan tanpa
intervensi (El Naggar 1995; Jurkiewicz 2004; Karlsson 1982) (1818-1820).
Dua puluh (55 %) studi yang dimasukkan disponsori secara penuh atau
sebagian oleh perusahaan farmasi ; Glaxo (Aukema 2005; Djikstra 2004; Ehnhage
2009; Holmberg 1997; Keith 2000; Lund 1998; Mastalerz 1997; Mygind 1975;
Olsson 2010; Penttila 2000; Rowe-Jones 2005) (1109, 1172, 1426, 1668, 1789,
1796, 1802, 1805, 1806, 1808, 1821). Astra (Johansen 1993; Johansson 2002;
Ruhno1990, Tos 1998) (1800, 1801, 1809, 1813) dan Schering Plough (Jorissen
2009; Kecil 2005; Stjarne 2006; Stjarne 2006b ; Stjarne 2009) (1674, 1810-1812,
1816).
Agen steroid yang digunakan berbeda di seluruh studi :
1. Fluticasone propionat diteliti dalam 15 peneltiian (Aukema 2005; Bross-
Soriano 2004; Djikstra 2004; Ehnhage 2009; Holmberg 1997; Holmstrom
1999; Jankowski 2009; Jurkiewicz 2004; Keith 2000; Lund 1998;
Mastalerz 1997; Olsson 2010; Penttila 2000 ; Rowe-Jones 2005; Vlckova
2009) (1109, 1172, 1426, 1668, 1789, 1790, 1796, 1797, 1799, 1802,
1805, 1808, 1814, 1819, 1821).
2. Beklometason dipropionat diteliti dalam 7 penelitian (Bross-Soriano 2004;
El Naggar 1995; Holmberg 1997; Lund 1998; Karlsson 1982; Lang 1983;
Mygind 1975) (1109, 1790, 1796, 1803, 1806, 1818, 1820).
3. Betametason natrium fosfat diteliti dalam 1 peneltiian (Chalton 1985)
(1791).
4. Mometasone furoate diteliti dalam 6 penelitian (Jorissen 2009; Passali
2003; Kecil 2005; Stjarne 2006; Stjarne 2006b ; Stjarne 2009) (1674,
1807, 1810-1812, 1816, 1822-1825).
5. Flunisolide diteltii dalam 2 penelitian (Dingsor 1985; Drettner 1982)
(1792, 1793).
6. Budesonide diteliti dalam 9 penelitian (Filiaci 2000; Hartwig 1988;
Holopainen 1982; Jankowski 2001; Johansen 1993; Johansson 2002;
Lildholdt 1995; Ruhno1990, Tos 1998) (1794, 1795, 1798, 1800, 1801,
1804, 1809, 1813, 1815).

6.5.2.6. Meta-analisis
Bila dibandingkan dengan plasebo, analisis data yang terkumpul mengenai gejala,
ukuran polip, rekurensi polip dan aliran udara nasal menunjukkan manfaat yang
signifikan pada kelompok steroid topikal. Meskipun outcome ini dilaporkan
dalam berbagai cara di seluruh studi seperti nilai akhir, perubahan nilai setelah
intervensi dan proporsi responden, semua meta-analisis menunjukkan hasil yang
sama dalam mendukung steroid topikal. Meskipun 32, 29 dan 22 studi
melaporkan gejala, ukuran polip dan aliran udara nasal, data dari hanya 9, 13 dan
9 studi masing-masing dapat dikumpulkan untuk meta-analisis. Kebanyakan
penelitian tidak memberikan data numerik dari hasil atau tidak menunjukkan
standar deviasi, standard error, 95 % CI, rentang atau kisaran interkuartil. Data
dari hanya satu penelitian dianalisis untuk perubahan CT scan (1789), dan kualitas
hidup (1172). Tidak ada perbedaan dari plasebo yang ditemukan pada 2 hasil ini.
Outcome olfaktori disebutkan dalam 22 studi (1426, 1797, 1800, 1802, 1804,
1808, 1810-1814, 1816, 1818) dan dengan manfaat campuran dari INCS. Studi
lebih lanjut dapat membantu untuk membuat kesimpulan untuk ketiga outcome
ini.

6.5.2.6.1. Perbaikan gejala (skor atau responden)
Data yang membahas mengenai perubahan skor gejala gabungan tersedia dari
tujuh studi (1674, 1794, 1798, 1801, 1805, 1806, 1814) dan dapat dikombinasikan
dalam meta-analisis. Hasil yang terkumpul secara signifikan mendukung
kelompok steroid topikal (SMD -0.46, 95 % CI -0.65 sampai -0.27), p < 0,00001 ;
tujuh percobaan, 445 pasien) (Gambar 6.5.2.A). Data yang membahas proporsi
responden terhadap gejala tersedia pada empat studi (1794, 1796, 1806, 1808).
Hasil yang terkumpul secara signifikan mendukung kelompok steroid topikal (RR
(Non-event) 0,59, 95 % CI 0,46-0,78), p = 0,0001 (Gambar 6.5.2.B).

6.5.2.6.2. Ukuran polip (skor, perubahan atau responden pada endoskopi)
Data yang membahas nilai akhir skor polip tersedia pada tiga studi (Dingsor 1985,
Hartwig 1988; Johansson 2002) (1792, 1795, 1801) dan dapat dikombinasikan
dalam meta-analisis. Hasil yang terkumpul secara signifikan mendukung
kelompok steroid topikal (SMD -0.49, 95 % CI -0.77 sampai -0.21), p = 0,0007
(Gambar 6.5.3.A). Data mengenai perubahan dalam skor polip tersedia pada tiga
studi (1806, 1814, 1815). dan dapat dikombinasikan dalam meta-analisis. Hasil
yang terkumpul secara signifikan mendukung kelompok steroid topikal (SMD -
0.73, 95 % CI -1.00 sampai -0.46), p < 0,00001 (Gambar 6.5.3.B). Data mengenai
proporsi responden dalam ukuran polip tersedia pada delapan studi (1791, 1797,
1798, 1802, 1803, 1808, 1811, 1814) dan dapat dikombinasikan dalam meta-
analisis. Hasil yang terkumpul secara signifikan mendukung kelompok steroid
topikal (RR (Non-event) 0,74, 95 % CI 0,67-0,81), p < 0,00001. (Gambar 6.5.3.C)
6.5.2.6.3. Nasal pernapasan (skor, mengubah atau responden di Puncak Nasal
inspirasi Flow (PNIF))
Data mengenai aliran inspirasi nasal puncak tersedia pada tujuh studi
(tahun 1789, 1798, 1799, 1801, 1805, 1809, 1814) dan dapat dikombinasikan
dalam meta-analisis. Hasil yang terkumpul secara signifikan mendukung
kelompok steroid topikal (MD 22,04, 95% CI 13,29-30,80), p <0,00001 (Gambar
6.5.4a). Data mengenai perubahan aliran udara nasal tersedia pada tiga studi
(Ehnhage 2009; Holmstrom 1999; Ruhno1990) (1797, 1809, 1818) dan dapat
dikombinasikan dalam meta-analisis. Hasil yang terkumpul secara signifikan
mendukung kelompok steroid topikal (SMD -0.57, 95% CI -0.85 sampai -0.29), p
= 0,0001 (Gambar 6.5.4b). Data mengenai proporsi responden untuk aliran udara
nasal yang tersedia dari dua studi (Chalton 1985; Ruhno1990) (1791, 1809) yang
secara signifikan mendukung kelompok steroid topikal (RR (Non-event) 0,55,
95% CI 0,33-0,89), p = 0,02 (Gambar 6.5.4.c.).
Perbedaan standar rata-rata (SMD) dan 95% CI untuk data kontiynu
seperti skor pasca-intervensi atau perubahan skor gejala. Rasio risiko (RR) dan
95% CI responsivitas digunakan pada suatu titik waktu tertentu untuk data
dikotomi seperti jumlah pasien yang berespon terhadap pengobatan. Efek
intervensi dikumpulkan ketika penelitian-penelitian cukup homogen. SD
diperhitungkan dari nilai p oleh Lund 1998 setelah mengasumsikan data
parametrik. Sebuah model fixed-effect digunakan dan diasumsikan bahwa studi
masing-masing memperkirakan jumlah yang sama.



6.5.2.7. Analisis subkelompok
Analisis subkelompok dilakukan sebagai berikut.
Status Bedah
Pasien dengan riwayat operasi sinus sebelumnya versus mereka yang
tanpa operasi sinus.
Metode pemberian topikal
Tetes hidung versus spray hidung versus metode pengiriman sinus
(kanulasi langsung, irigasi pasca operasi).
Jenis kortikosteroid
Kortikosteroid modern (mometasone, flutikason, ciclesonide) versus
kortikosteroid generasi pertama (budesonide, beclomethasone, beta-
metason, triamsinolon, deksametason)
Perbedaan antara dua subkelompok untuk analisis fixed-effect didasarkan pada
metode inverse-variance untuk data kontinyu dan metode Mantel-Haenszel untuk
data dikotomis.
Sebanyak 38 studi yang diikutsertakan cukup beragam, baik secara klinis
dan metodologis. Variabilitas meliputi status bedah sinus, metode penyampaian
topikal, keparahan polip, jenis dan regimen steroid digunakan. Analisis
subkelompok dilakukan untuk menyelidiki heterogenitas.

6.5.2.7.1. Pengaruh operasi sebelumnya
Pasien dengan operasi sinus berespon terhadap steroid topikal lebih besar
dibandingkan pasien tanpa operasi sinus dalam pengurangan ukuran polip
(Gambar 6.5.5.). Namun perbaikan gejala dan aliran udara nasal secara statistik
tidak berbeda antarkedua kelompok (Gambar 6.5.6.). Sulit untuk membuat
penilaian lengkap karena tidak semua studi dapat dikumpulkan untuk meta-
analisis. Ringkasan penelitian yang menunjukkan manfaat INCS menurut status
bedah dari populasi pasien mereka dapat dilihat pada Tabel 6.5.3.

6.5.2.7.2. Pengaruh pengiriman tetes versus spray
Aerosol nasal dan turbuhaler diketahui lebih efektif daripada spray hidung dalam
hal pengontrolan gejala (Gambar 6.5.7.) Tetapi tidak ada perbedaan dalam
pengurangan ukuran polip dan nasal airway pada berbagai jenis metode
penyampaian topikal. Mirip dengan penilaian kondisi bedah, penilaian lengkap
sulit dilakukan karena tidak semua studi dapat dikumpulkan untuk meta-analisis.
Ringkasan penelitian yang menunjukkan manfaat dengan INCS dengan spray atau
tetes ditunjukkan pada Tabel 6.5.4. Tidak ada penelitian yang melaporkan metode
penyampaian sinus langsung atau volume tinggi, pengiriman tekanan tinggi pada
pasien dengan operasi sinus sebelumnya.

6.5.2.7.3. Pengaruh kortikosteroid modern versus generasi pertama
Tidak ada manfaat yang signifikan dari kortikosteroid modern versus generasi
pertama untuk skor gejala akhir (Gambar 6.5.8.a) atau responden dengan reduksi
polip (Gambar 6.5.8.b).

6.5.2.8. Efek samping dari kortikosteroid lokal rhinosinusitis kronis dengan
polip hidung
Peristiwa yang paling umum adalah epistaksis dan iritasi hidung seperti gatal,
bersin, hidung kering dan rhinitis. Efek samping yang dilaporkan mungkin masih
ambigu. Gejala rhinitis bisa terkait penyakit. Hal ini menjelaskan bahwa efek
samping yang langka mungkin tidak terdeteksi pada percobaan acak terkontrol
(RCT). Namun, jumlahnya sangat rendah dan tidak ada perbedaan dalam efek
samping antara kelompok studi dan kelompok kontrol dalam penelitian apapun.
Efek samping untuk spray steroid intranasal sangat rendah. Namun, kami tidak
secara khusus mencari data efek samping dari studi non-RCT. Efek samping
ringan dari steroid nasal biasanya ditoleransi oleh pasien. Besarnya manfaat jelas
melampaui risiko. Efek samping yang dilaporkan dari studi dirangkum dalam
Tabel 6.5.5.
Epistaksis yang dilaporkan mungkin disebabkan efek lokal dari INCS pada
septum mukosa dan diperparah dengan teknik yang kurang baik (1826) dengan
signifikansi jumlah yang lebih kuat pada sisi epistaksis. Beberapa telah
mengaitkan epistaksis dengan aktivitas vasokonstriktor (1827) dari molekul
kortikosteroid, dan menghipotesiskan hal ini sebagai mekanisme perforasi septum
nasi yang sangat jarang terjadi (1828). Namun, harus diingat bahwa perdarahan
minor hidung yang umum dalam populasi, terjadi pada 16,5 % dari 2.197 wanita
berusia 50-64 tahun selama studi satu tahun (1829) dan perforasi hidung spontan
terjadi pada masyarakat dalam tingkat yang rendah (1830).
Studi biopsi hidung tidak menunjukkan efek merugikan secara struktural
mukosa hidung dengan pemberian kortikosteroid intranasal d jangka panjang an
atrofi tidak terjadi karena mukosa adalah lapisan tunggal dari epitel bila
dibandingkan dengan keratin yang memproduksi kulit berlapis-lapis dimana atrofi
dilaporkan (1831 -1838). Banyak perhatian telah difokuskan pada keamanan
sistemik dari aplikasi intranasal. Bioavailabilitas sistemik dari kortikosteroid
intranasal bervariasi dari < 1 % sampai dengan 40-50 % dan mempengaruhi risiko
efek samping sistemik (1828, 1839). Potensi efek samping yang berkaitan dengan
pemberian kortikosteroid intranasal adalah efek pada pertumbuhan, efek mata,
efek pada tulang, dan pada aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (1840). Karena
dosis yang disampaikan secara topikal cukup kecil, hal ini bukan pertimbangan
utama, dan studi yang luas belum mengidentifikasi efek signifikan pada aksis
hipotalamus-hipofisis-adrenal dengan pengobatan lanjutan. Suatu efek kecil pada
pertumbuhan telah dilaporkan dalam satu studi pada anak-anak yang menerima
dosis standar selama 1 tahun. Namun, hal ini belum ditemukan dalam studi
prospektif dengan kortikosteroid intranasal yang memiliki bioavailabilitas
sistemik rendah sehingga menjadi pilihan formulasi intranasal yang bijaksana,
terutama jika ada inhalasi kortikosteroid bersamaan untuk asma, adalah bijaksana
(1841). Singkatnya, kortikosteroid intranasal sangat efektif ; Namun demikian,
mereka tidak benar-benar tanpa efek sistemik. Dengan demikian, perhatian tinggi
harus dilakukan, terutama pada anak-anak, ketika pengobatan tersebut diresepkan.
Namun efek sistemik kortikosteroid hidung dapat diabaikan bila dibandingkan
dengan kortikosteroid inhalasi.