TUGAS 3

Oleh:
Manzilatul Rachmah (120342422170)/G
Tiara Dwi Nurmalita (120342400172)/G

KONTROL GENETIK RESPON IMUN
Komponen Sistem Imun
Tiga tipe sel darah putih yang berbeda memainkan peran penting dalam
kekebalan tubuh vertebrata. Sel-sel tersebut adalah limfosit B, limfosit T, dan
makrofag. Antibodi disintesis oleh limfosit B. Kompleks hasil antibodi-antigen
kemudian dicerna dan didegradasi oleh makrofag. Limfosit T memediasi respon
imun selular.
Repertoir Besar antibodi
Aspek penting respon imun dari sudut pandang genetika, adalah berbagai
antibodi dapat disintesis dalam menanggapi antigen pada hewan yang belum
ditemukan sebelumnya.
Antibodi yang berbeda diproduksi oleh tikus maupun manusia diproduksi
dalam jumlah besar, hampir jutaan. Bisa dibayangkan kalau genom manusia yang
berjumlah 23 pasang kromosom berisi 3 X 10
9
pasang nukleotida. Jika DNA
terus-menerus diproduksi, maka 1000 pasang nukleotida akan menghasilkan 3 juta
gen.
Hipotesis: Dasar Genetik Keanekaragaman Antibodi
1. Hipotesis germ line berbunyi terdapat garis tumbuh yang berbeda untuk
setiap antibodi.
2. Hipotesis somatic mutation yang berbunyi hanya satu atau beberapa garis
tumbuh spesifik untuk setiap golongan antibodi dan keanekaragaman
dihasilkan oleh adanya frekuensi tinggi mutasi somatik.
3. Hipotesis minigen yang berbunyi keanekaragaman dihasilkan oleh
pengacakan dari sekian banyaknya segmen-segmen kecil gen. Pengacakan
tersebut disebabkan oleh proses rekombinasi pada sel-sel somatik.
Hipotesis minigen banyak disetujui karena telah diketahui bahwa mutasi
somatik berperan dalam menambah keanekaragaman.
Struktur Antibodi
Antibodi termasuk golongan protein yang dinamakan imunoglobulin.
Setiap antibodi tersusun atas 4 polipeptida yang membentuk tetramer, dua rantai
ringan identik dan 2 rantai berat digabungkan oleh ikatan disulfida. Setiap rantai,
berat dan ringan memiliki sebuah terminal-amino variable region yang
memberikan variasi sekuen asam amino, dan sebuah terminal-carboxyl constant
region yang sekuen asam aminonya sama untuk semua antibodi dari
imunoglobulin (Ig).
Daerah protein yang membawa keluar fungsi-fungsi partikular dinamakan
domain. Setiap antibodi memiliki dua tempat ikatan antigen atau domain, yang
masing-masing dibentuk oleh daerah variabel rantai ringan dan rantai berat.
Daerah konstan dari dua rantai berat saling terhubung membentuk tiga domain,
yang dinamakan effector function domain, yang bertanggung jawab untuk
interaksi yang tepat antara antibodi dengan komponen sistem imun.
Ada 5 golongan antibodi: IgM, IgD, IgG, IgE, dan IgA. Golongan tersebut
dibagi berdasarkan struktur rantai berat daerah konstan.
Keanekaragaman Antibodi: Penyusunan Kembali Genom Selama
Diferensiasi Limfosit B
Pengkodean informasi genetik untuk rantai antibodi disimpan di dalam
potongan-potongan, dan potongan-potongan tersebut diletakkan bersama di
sekuen yang cocok oleh penyusunan ulang genom yang terjadi selama proses
perkembangan antibodi pembuatan sel (limfosit B). Setiap limfosit B memroduksi
hanya satu tipe antibodi. Setiap rantai antibodi disintesis menggunakan informasi
yang tersimpan di bebrapa segmen gen yang berbeda.
Rantai Ringan Kappa
Sintesis rantai ringan kappa dikontrol oleh tiga segmen gen yang berbeda.
(1) segmen gen aV
k
yang mengkode terminal-N 95 asam amino pada daerah
variabel. (2) segmen gen aJ
k
mengkode 13 asam amino terakhir pada daerah
variabel. (3) segmen gen aC
k
yang mengkode terminal-C pada daerah konstan.
Tambahan, ada segmen keempat, gen L
k
yang mengkode N-terminal hydrophobic
leader sequence panjangnya 1720 asam amino. Rantai ringan kappa terletak
pada kromosom yang sama. Segmen gen tersebut berada dalam jumlah besar,
mungkin 300 segmen gen V
k
yang masing-masing berdekatan dengan segmen
gen I
k
. Selama perkembangan limfosit B, rantai ringan kappa akan diekspresikan
di dalam sel dirakit dari satu segmen L
k
- V
k,
satu segmen J
k
, dan satu segmen C
k
yang diproses oleh proses rekombinasi somatik.
Rantai Ringan Lambda
Ranti ringan lambda juga dirakit dari segmen-segmen yang terpisah
selama limfosit B berkembang. Perbedaan utamanya adalah bahwa setiap segmen
gen J datang dengan segmen gen C, penyusunan ulang genom dibutuhkan
untuk sintesis rantai lambda, bergabungnya segmen L-V ke segmen L-V.
Rantai Berat
Informasi genetik yang mengkode untuk antibodi rantai berat diorganisasi
di dalam segmen gen L
H
-V
H
, dan C
H
sejalan seperti pada rantai ringan kappa, tapi
terdapat segmen gen tambahan, yang dinamakan D, untuk diversity, yang
mengkode 213 asam amino daerah variabel. Daerah variabel rantai berat itu
dikode oleh tiga segmen gen yang terpisah dan harus bergabung selama
perkembangan limfosit B. Tambahan lagi, disana terdapat satu sampai empat
segmen gen C
H
untuk masing-masing golongan Ig.
Pada tikus, terdapat 8 semen gen C
H
, sedangkan pada manusia terdapat 9
atau 10 segmen gen C
H
fungsional.
Perpindahan Golongan (Class Switching)
Semua antibodi yang disintesis mempunyai rantai berat IgM (produk gen
C
H
). Jika sebuah antigen dikenali dan terikat pada antibodi pada permukaan
limfosit B yang sedang berkembang. Namun, sel yang distimulasi dideferensiasi
dalam limfosit B yang matang. Selama proses diferensiasi ini, beberapa limfosit B
akan beralih dari memroduksi antibodi golongan IgM menjadi memroduksi
antibodi golongan lain. peristiwa tersebut dinamakan perpindahan golongan.
Keanekaragaman Antibodi: Jalur Alternatif Penyambungan Salinan
Limfosit B yang matang tentunya memroduksi antibodi IgM dan IgD.
Yang harus ditekankan adalah bahwa antibodi tersebut berbeda hanya pada
effector function domain, ditentukan oleh fusi segmen gen V
K
J
K
(atau V) dan
V
H
DJ
H
yang sama. Pada sel ini, salinan primer yang memanjang melalui segmen
gen C
H
dan C
H
disintesis. Selama proses tersebut, salinan sekuen V
H
DJ
H

mungkin akan menyambung ke sekuen C
H
dan C
H
yang lainnya, seperti rantai
berat yang disintesis di sel yang sama. Lebih jauh lagi, jika antibodi yang
berkembang pada limfosit B berasal dari adanya penempelan molekul IgM pada
membran, maka sel akan mengaktifkan produksi sekret yang berbentuk IgM.
Exon dari segmen gen C
H
terganggu oleh adanya intron. Segmen gen C
H

verisi 46 exon dan 35 intron. Di dalam membran terikat antibodi, daerah
konstan rantai berat diproduksi oleh penggabungan keenam exon secara bersama-
sama.
Sekuen Sinyal Mengatur Penyusunan Ulang Genome
Beberapa segmen panjang DNA kromosomal membawa sekelompok
segmen gen V, segmen gen D, dan J baik tikus maupun manusia kini sudah
disekuensi, dan menghasilkan sekuen pasangan nukkleotida yang spesifik berupa
sinyal gabungan V-J, V-D, dan D-J.
Sekuen sinyal yang mengontrol V-J, V-D, dan D-J bergabung berisi 7
pasang basa (heptamer) dan 9 pasang basa panjang (nonamer) dipisahkan oleh
pengatur jarak yang berbeda, namun memiliki panjang yang spesifik. Sekuen
heptamer dan nonamer terletak setelah sekuen gen V
K
saling melengkapi untuk
yang lebih dulu segmen gen J
K
. Sekuen sinyal mempunyai kemungkinan akan
membentuk struktur stem dan loop dan segmen gen V
K
dan J
K
terletak dalam
posisi yang berdekatan untuk bergabung.
Keragaman Antibodi: Variabel Gabungan Tempat dan Mutasi Somatik
Perbandingan keragaman rangkaian asam amino yang terdapat pada
molekul antibodi yang diperkirakan dari rangkaian segmen gen yang mengkode
antibodi tersebut dinyatakan bahwa terdapat lebih banyak variasi pada rangkaian
asam amino pada interaksi V-J daripada pada rangkaian nukleotida.
Meskipun banyak keragaman antibodi dihasilkan melalui (1) gabungan
besar segmen-segmen gen dari V, D, dan J dan (2) penggunaan posisi pengganti
rekombinasi selama reaksi gabungan, demonstrasi data yang melibatkan
mekanisme lain dalam keragaman generasi antibodi. Hal ini telah dibuat dengan
membandingkan (1) rangkaian pasangan nukleotida dari gen-gen yang terekspresi
dengan rangkaian segmen gen garis bakteri dan (2) rangkaian asam amino
sebenarnya dari rantai antibodi dengan rangkaian asam amino yang diprediksi dari
rangkaian nukleotida gen.
Pada kasus yang utama, perubahan dihasilkan dari penggantian satu
pasangan nukleotida. Penggantian tersebut diwakili 1-2 persen pasangan
nukleotida pada segmen-segmen gen yang mengkode berbagai bagian dari
antibodi. Penggantian pasangan nukleotida ini dianggap terjadi melalui beberapa
mekanisme mutasi somatik yang membatasi rangkaian DNA mengkode berbagai
bagian dari rantai antibodi. Karena perubahan tersebut terjadi pada frekuensi yang
tinggi, proses itu disebut sebagai hipermutasi somatik.
Cara Kombinasi Banyak
keanekaragaman dapat dihasilkan oleh bergabung segmen gen antibodi.
Jelas, ini antibodi gen-segmen fusi menyediakan sejumlah besar keragaman
antibodi. diketahui bahwa keragaman lanjut dihasilkan dalam dua cara tambahan:
(1) mutasi somatik dan (2) variabilitas dalam situs di mana VJ, VD, dan DJ
bergabung peristiwa terjadi. Secara total, berbagai kemungkinan keragaman
antibodi tampaknya hampir tak terbatas.
Regulasi Transkripsi: Sebuah Enhancer Jaringan-Khusus
Gen antibodi garis kuman tidak ditranskripsi pada tingkat yang sangat rendah.
Namun, dalam antibodi memproduksi limfosit B, 10-20% molekul mRNA adalah
transkrip gen antibodi. Proses penataan ulang membawa promotor terletak bagian
hulu dari segmen gen Lh-Vh ke berbagai pengaruh elemen strongenhancer
terletak di intron antara segmen gen Jh dan Ch , segmen gen (Fig16.10).

Fig16.10 Posisi jaringan - enhancer spesifik di segmen J-proksimal intron dari kelompok gen
rantai berat tikus relatif terhadap posisi promotor di garis kuman DNA (atas) dan setelah penataan
ulang genomik yang mengarah ke sintesis rantai berat (bawah) .
Setiap segmen gen Lh-Vh berisi promotor hulu. Namun, sebelum
peristiwa penataan ulang genom yang mengarah ke sintesis rantai berat, penambah
ini lebih dari 100.000 pasang nukleotida jauh dari terdekat Lh-Vh promotor
(Gambar 16.10, atas). Penambah ini tidak dapat mengaktifkan transkripsi dari
promotor yang terletak terlalu jauh. Namun, peristiwa penataan ulang terjadi
selama diferensiasi sel B memindahkan promotor segmen gen Lh-Vh paling dekat
dengan dalam waktu kurang dari 2000 nukleotida-pasang dari enhancer
(Fig.16.10, bawah). Enhancer terlibat dalam aktivasi rantai sintesis berat spesifik
jaringan, akan mengaktifkan transkripsi hanya dalam limfosit dan tidak memiliki
efek pada sel-sel yang berasal dari jaringan lain. Unsur penambah serupa telah
ditemukan di intron antara rantai cahaya Jx segmen gen dan Ck urutan code.
Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa pergerakan promotor gen antibodi ke
dalam berbagai pengaruh jaringan - enhancer spesifik mungkin merupakan
mekanisme umum aktivasi gen antibodi selama diferensiasi limfosit B.
Seleksi Klonal
Teori seleksi klonal menyatakan bahwa pengikatan antigen asing tertentu
pada antibodi pada permukaan limfosit B merangsang bahwa sel membelah,
menghasilkan sejumlah besar B limfosit tertentu ("clone" dari sel identik) dan
jumlah sehingga besar antibodi tertentu yang mengakui antigen asing. Semua
antibodi yang dihasilkan oleh limfosit B tunggal memiliki kekhususan mengikat
antigen yang sama. Tapi sel yang berbeda dalam populasi limfosit B akan
mengalami penyusunan ulang genom yang berbeda menyebabkan produksi
antibodi dengan kekhususan yang berbeda. Dengan demikian, populasi limfosit B
pada manusia atau tikus akan memproduksi berbagai sangat besar dari antibodi.
Pengecualian Alel
Setiap limfosit B membuat hanya satu jenis antibodi. Sel mamalia adalah
diploid, dan membawa dua set informasi genetik mengkode masing-masing rantai
antibodi. Tetapi hanya satu yang produktif dalam mengkode penataan ulang
sekuen genom ringan dan satu penataan ulang genom produktif mengkode sekuen
rantai berat terjadi pada setiap B limfosit. Fenomena ini disebut pengecualian alel
karena salah satu alel dikecualikan dari yang dinyatakan, peyebabnya belum
diketahui secara pasti. Mekanisme yang paling sederhana akan melibatkan
penghambatan proses ini dengan antibodi matang itu sendiri. Namun, pekerjaan
lebih lanjut akan diperlukan untuk menetapkan mekanisme yang pengecualian alel
terjadi.
T Cell Reseptor Variabilitas
Limfosit T memediasi respon imun seluler. Sel T mengenali antigen pada
permukaan sel dan membunuh sel yang membawa antigen tersebut. Sel T dapat
mengenali dan menghancurkan sel-sel yang membawa berbagai antigen. Dengan
demikian, respon sel T juga menunjukkan tingkat spesifik. Sel-sel T memproduksi
membran terikat reseptor yang sangat mirip dengan antibodi yang diproduksi oleh
limfosit B. Selain itu, keragaman T reseptor sel dihasilkan oleh penyusunan ulang
genom analog dengan mereka yang terlibat dalam produksi antibodi. Sel T secara
bersamaan mengenali kedua antigen menyentuh pada permukaan sel dan protein
lain yang terjadi hanya melekat pada permukaan sel. Protein permukaan sel kedua,
Sel T mengenali produk dari salah satu dari banyak gen di kompleks
histokompatibilitas utama (MHC). MHC lokus mengkode kelompok protein
kompleks yang ada di semua sel dalam tubuh manusia. Dengan demikian, sel-sel
T dapat mengenali dan menghancurkan sel yang memproduksi antigen tertentu
(misalnya, protein mantel virus) dalam jaringan tubuh.
Reseptor sel T terdiri dari dua rantai polipeptida, dan , masing-masing
dikodekan oleh LV, D, J, dan segmen gen C seperti rantai antibodi. - dan -
polipeptida, seperti rantai antibodi, berisi daerah variabel yang membentuk situs
antigen-mengikat dan daerah terus-menerus bahwa jangkar reseptor pada
permukaan sel (Gambar. 16. 12a). daerah variabel reseptor sel T dikodekan oleh
beberapa LV, D, dan J segmen gen, daerah konstan dikodekan oleh sejumlah kecil
segmen gen C. Gen reseptor sel T yang dirakit oleh penyusunan ulang genom
yang terjadi selama diferensiasi limfosit T dari sel induk seperti dalam kasus gen
antibodi dalam mengembangkan limfosit B. Gambar 16 12b menunjukkan segmen
polipeptida reseptor sel dan T yang dikodekan oleh segmen gen LV, D, J, dan
C. Protein reseptor dan dikodekan oleh segmen gen yang berbaris dalam
kelompok pada kromosom yang sama dengan rantai code antibodi. Pada manusia,
kelompok dan gen segmen terletak pada kromosom 14 dan 7, masing-masing.
(Lain segmen gen klaster mengkodekan jenis ketiga T polipeptida reseptor sel
yang ditunjuk yang ada pada jenis tertentu dari sel T. Ada beberapa jenis yang
berbeda dari sel T yang melaksanakan fungsi yang berbeda selama respon imun).

Gambar 16.12 Diagram menunjukkan (a) struktur reseptor sel T berlabuh di membran sel dan (b)
daerah dari dan reseptor protein yang dikodekan oleh, LV, D, J, dan segmen gen C masing-
masing.
Major Histocompatibility Complex
Respon imun pada mamalia adalah proses yang kompleks melibatkan
sejumlah besar makromolekul yang berbeda dan jenis sel yang berbeda. Banyak
komponen lain dari respon kekebalan tubuh, seperti antigen transplantasi yang
sebagian besar bertanggung jawab atas penolakan jaringan asing dalam operasi
transplantasi, dikendalikan oleh kompleks multigen disebut kompleks
histocompatybility utama (MHC). Pada manusia, protein MHC dikodekan oleh
HLA (Human Leukocyte Antigen untuk kompleks) lokus pada kromosom 6, pada
tikus, lokus MHC ditunjuk H-2 (histocompatibility lokus 2) dan pada kromosom
17 Dalam kedua tikus dan manusia, lokus MHC di sangat besar (0,2 x 106
nukleotida-pasang) dan mengandung sejumlah besar gen. Selain itu, ada jumlah
yang sangat besar dari alel yang berbeda untuk banyak gen sehingga probabilitas
dari dua individu yang identik untuk semua gen MHC yang sangat kecil. Gen-gen
MHC dikatakan sangat polimorfik karena banyaknya alel gen individu yang
biasanya memisahkan dalam beberapa populasi.
Gen MHC mengkodekan tiga kelas yang berbeda dari protein yang aspek
yang berbeda dari involvedin respone ummune. Struktur manusia MHC (HLA)
lokus dan lokasi relatif gen yang menyandikan kelas yang berbeda dari antigen
histokompatibilitas yang ditunjukkan pada gambar. 16.14. gen kelas 1
mengkodekan antigen transplantasi. Kelas 1 protein exizt sebagai glikoprotein
berlabuh sebagai protein membran integral dengan determinan antigenik terkena
di bagian luar sel. MHC kelas 1 protein antigen yang biasanya bertanggung jawab
atas penolakan jaringan asing dalam jaringan dan organ transplantasi. antigen ini
memainkan peran penting dalam pengakuan dan kerusakan sel yang membawa
antigen asing oleh limfosit T sitotoksik. Sebuah sel T reseptor tunggal mengenali
kedua antigen asing dan kelas 1 histocompatibility antigen selama respon imun sel
T sitotoksik.
Gen MHC kelas 2 mengkode polipeptida yang berlokasi asal pada
permukaan sel limfosit B dan makrofag. Gen MHC kelas 3 mengkode protein
komplemen yang berinteraksi dengan kompleks antibody-antigen dan
menginduksi lisis pada sel. Antigen MHC kelas 1 dan 2 tertancap di dalam
membran sel dan mempunyai struktur yang sangat mirip dengan struktur reseptor
sel T. Keanekaragaman antigen MHC lebih kecil daripada reseptor sel T dan
antibodi dan tidak ada penyusunan ulang genom yang turut serta dalam control
genetik dari keanekaragaman antigen MHC.
Gambar 14. Tatanan dari MHC (HLA) pada kromosom no 6 pada manusia.
PERTANYAAN
1. Bagaimana proses terjadinya Class switching atau perpindahan golongan?
Jawab:
Perpindahan golongan atau Class switching dapat terjadi oleh karena adanya
suatu antigen yang dikenali itu terikat pada antibodi pada permukaan limfosit B
yang berkembang. Kemudian sel yang distimulasi didefernsiasi dalam limfosit
B yang matang. Selama proses diferensiasi ini, beberapa limfosit B akan
beralih dari memroduksi antibodi golongan IgM menjadi memroduksi antibodi
golongan lain.
2. Bagaimana proses terjadinya respon imun seluler yang dimediasi Limfosit T?
Jawab:
Suatu ketika, sel T mengenali antigen pada permukaan sel dan membunuh sel
yang membawa antigen tersebut. Sel T dapat mengenali dan menghancurkan
sel-sel yang membawa berbagai antigen. Dengan demikian, respon sel T juga
menunjukkan tingkat spesifik. Sel-sel T memproduksi membran terikat
reseptor yang sangat mirip dengan antibodi yang diproduksi oleh limfosit B.
Sel T secara bersamaan mengenali kedua antigen menyentuh pada permukaan
sel dan protein lain yang terjadi hanya melekat pada permukaan sel. Protein
permukaan sel kedua, Sel T mengenali produk dari salah satu dari banyak gen
di kompleks histokompatibilitas utama (MHC). MHC lokus mengkode
kelompok protein kompleks yang ada di semua sel dalam tubuh manusia.
Dengan demikian, sel-sel T dapat mengenali dan menghancurkan sel yang
memproduksi antigen tertentu (misalnya, protein mantel virus) dalam jaringan
tubuh.