Methods

1. Design studi
Studi beacon merupakan percobaan fase 3, dengan randomisasi, double-blind, kelompok parallel,
internasional, dan multi sentral dari pemberian bardoxolone methyl sebanyak sekali sehari ( dengan
dosis 20 mg dalam spray amorphous ) dibandingkan dengan placebo. Peserta diberikan terapi
konvensional yang mencakup inhibitor system renin-angiotensin-aldosterone, insulin atau agen
hipoglikemik lainnya, dan, bila memungkinkan, pengobatan kardiovaskular lainnya.
2. Populasi studi
Dewasa dengan diabetes mellitus tipe 2 dengan GFR 15 hingga 30 ml per menit per 173 m2 luas
permukaan tubuh dimasukkan dalam populasi. Orang dengan glikemik control yang buruk, hipertensi
tak terkontrol, atau masalah kardiovaskular baru ( <12 minggu sebelum randomisasi ) atau gagal jantung
kelas III / IV ( New York Heart Association ) di eksklusi.
3. Randomisasi dan Intervensi
Randomisasi dilakukan berdasarkan lokasi studi dengan menggunakan blok bervariabel. Steering
committee, sponsor, investigator, dan peserta studi tidak mengetahui pembagian kelompok. Setelah
randomisasi, peserta menerima bardoxolone methyl atau placebo. Preskripsi dari medikasi lain
diberikan berdasarkan dokter yang menangani. Peserta melalui beberapa pemeriksaan tambahan dan
pemeriksaan lab berdasarkan skema studi yang ditunjukkan pada gambar S1. Pemantauan tekanan
darah dilakukan dalam substudi lain yang meliputi 174 pasien ( 8% ).
4. Hasil
Hasil akhir utama yang digunakan adalah ESRD atau kematian akibat masalah kardiovaskular. ESRD
didefinisikan sebagai kebutuhan dialysis selama 12 minggu atau lebih atau transplantasi ginjal. Jika
pasien meninggal sebelum melewati 12 minggu dialysis, maka komite independen akan menilai apakah
kebutuhan dialysis dapat merepresentasi ESRD atau gagal ginjal akut.
Studi ini memiliki 3 hasil akhir sekunder :
1. Perubahan estimasi GFR yang dihitung menggunakan 4 variabel penghitungan dari
Modification of Diet in Renal Disease Study, dengan kreatinin serum dikalibrasi menjadi
dilusi isotop standar untuk mass spectrometry.
2. Hospitalisasi gagal jantung atau kematian akibat gagal jantung.
3. Gabungan hasil akhir dari infark myocard non fatal, stroke non fatal, hospitalisasi akibat
gagal jantung atau kematian akibat kelainan kardiovaskular.


Discussion
Studi ini di desain untuk menilai apakah bardoxolone methyl dapat mengurangi resiko kejadian ESRD
pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan penyakit ginjal kronik stage 4 yang menerima terapi
konvensional. Studi ini dihentikan lebih awal atas alasan keamanan, terutama didorong oleh
peningkatan angka kejadian kardiovaskular pada kelompok bardoxolone methyl. Bardoxolone methyl
tidak mengurangi resiko ESRD maupun kematian akibat kelainan kardiovaskular, walaupun terjadi
beberapa insiden yang mempengaruhi kredibilitas penilaian efek obat sebenarnya terhadap hasil akhir
utama.
Akibat durasi studi yang terpotong, disertai sejumlah kejadian yang terputus ( 46% dari yang
direncanakan ), dengan asumsi tidak ada perubahan dari data awal, diperkirakan kekuatan penelitian ini
kurang dari 40%. Meskipun pasien yang diberi bardoxolone methyl mengalami peningkatan signifikan
pada estimasi ESRD dibandingkan dengan yang diberi placebo, ditemukan peningkatan signifikan pada
insidensi gagal jantung dan jumlah kejadian infark myocard non fatal, stroke non fatal, hospitalisasi
gagal jantung, maupun kematian akibat kardiovaskular pada kelompok bardixolone methyl. Terdapat
lebih banyak kematian akibat alasan apapun pada pasien kelompok bardixolone methyl dibandingkan
dengan kelompok placebo.
Bardixolone methyl termasuk salah satu antioksidan Nrf2 aktivator oral pertama. Sebagian kecil studi
sebelumnya menunjukkan bardixolone methyl mengurangi inflamasi dan stress oksidatif dan memicu
penurunan kadar serum kreatinin. Dalam 52 minggu tatalaksana bardixolone methyl : fungsi renal pada
studi CKD / DM tipe 2 ( BEAM ), 277 pasien dengan DM tipe 2 dan estimasi GFR 20 45 ml / menit / 173
m2 mengalami peningkatan signifikan pada estimasi GFR secara terus menerus selama periode
penelitian. Spasme otot dan hipomagnesemia merupakan efek samping yang paling umum terjadi ; tidak
ditemukan peningkatan angka gagal jantung maupun kelainan kardiovaskular lainnya.
Mekanisme yang mengaitkan bardixolone methyl dengan gagal jantung masih belum diketahui. Meski
berat badan menurun secara signifikan pada kelompok bardixolone methyl, tidak dapat ditentukan
apakah terjadi penurunan lemak tubuh, cairan intrasel, serta cairan ekstrasel. Penurunan albumin serum
dan kadar hemoglobin mungkin menunjukkan hemodilusi akibat retensi cairan.
Bardixolone methyl juga meningkatkan tekanan darah. Peningkatan pada preload akibat ekspansi
volume dan peningkatan afterload, disertai peningkatan heart rate, merupakan kombinasi potensial dari
faktor yang dianggap dapat memicu gagal jantung pada populasi yang beresiko. Peningkatan kadar
natriuretic peptide tipe B dengan bardixolone methyl konsisten dengan peningkatan stress dinding
ventrikel kiri akibat satu atau lebih mediator mediator atau akibat factor yang tidak dapat ditentukan.