Exanthematous Drug Eruption

Seorang wanita berusia 50 tahun dengan depresi bipolar menggambarkan pruritus dan
kemerahan sudah sejak 1 hari yang lalu. Wanita tersebut tidak mengalami demam dan
keadaannya baik. Dia memiliki riwayat sakit eksim pada masa kanak-kanak dan alergi
terhadap antibiotik jenis sulfonamid. Pengobatan yang diberikan meliputi tiroksin setiap hari,
naproxen selang-seling, dan lamotrigin, pengobatan yang dijalani sudah dimulai sejak 3
minggu sebelumnya. Bagaimana seharusnya kasus ini harus dievaluasi dan diobati?

PERMASALAHAN
Di Amerika Serikat, pasien mengisi lebih dari 300 juta resep obat dan membeli lebih dari
jutaan obat setiap bulannya. Dalam banyak kasus pasien menggunakan obat-obat ini untuk
pertama kalinya. Reaksi kulit adalah salah satu efek samping yang paling umum dari obat,
termasuk penisilin, sefalosporin, agen antimikroba sulfonamide, dan allopurinol (dengan
kejadian hingga 50 kasus per 1.000 pengguna baru), dan terutama obat anti kejang amina
aromatik, termasuk carbamazepine, phenytoin, dan lamotrigin (dengan kejadian hingga 100
kasus per 1.000 pengguna baru) 0,2-7 terkait obat ruam dilaporkan hampir semua obat resep,
biasanya pada tingkat melebihi 10 kasus per 1.000 pengguna baru. Reaksi ini dapat berkisar
dari erupsi ringan tanpa gejala kondisi yang mengancam jiwa. Reaksi kulit mungkin sulit
untuk membedakan dari ruam umum yang tidak berhubungan dengan penggunaan obat,
terutama exanthem yang disebabkan oleh virus.
Erupsi obat exanthematous (juga disebut morbiliformis atau erupsi obat
makulopapular) paling sering terjadi erupsi yang berkaitan dengan obat. Mereka dan lebih
jarang dan lebih serius sindrom Stevens-Johnson (SJS), nekrolisis epidermal toksik (TEN),
exanthematous pustulosis akut yag luas (AGEP), dan reaksi obat dengan eosinofilia dan
gejala-gejala sistemik (DRESS) yang istimewa, T-cell-mediated, reaksi hipersensitifitas tipe
lambat (Tipe 4). Klasik, sel-sel antigen-presenting haptens ini, terdiri dari obat atau metabolit
yang terikat dengan protein atau peptida, sel-sel T naif. Sel T-antigen spesifik ini berkembang
biak, menyusup kulit, dan melepaskan sitokin, kemokin, dan mediator proinflamasi lainnya
yang bertanggung jawab untuk tanda-tanda dan gejala dari obat-terkait rash. Menurut teori
alternatif yang dikenal sebagai p-i konsep (interaksi farmakologis obat dengan reseptor
imun), obat molekul kecil atau metabolitnya, yang tidak antigen lengkap, mengaktifkan sel T
secara langsung dengan mengikat receptors. T-sel Terlepas dari mekanisme yang
memunculkan respon T-sel untuk obat, tidak diketahui mengapa hanya sebagian kecil pasien
yang menerima obat yang diberikan memiliki reaksi klinis untuk itu, sedangkan yang lain
memiliki reaktivitas imunologi tanpa ruam.
Perubahan status kekebalan pasien, serta faktor genetik yang berhubungan dengan respon
imun, mempengaruhi risiko reaksi obat tersebut. Pasien dengan human immunodeficiency
virus (HIV), transplantasi sumsum tulang, atau infeksi tertentu yang mereka mengambil obat
tertentu beresiko sangat tinggi. Misalnya, sebagian besar pasien dengan infeksi
mononucleosis yang sedang dirawat dengan aminopenicillins memiliki erupsi exanthematous,
dibandingkan dengan sekitar 5% dari pasien tanpa gangguan ini yang mengambil obat ini.
Alel HLA tertentu memberi risiko lebih tinggi dari beberapa reaksi hipersensitivitas T-cellmediated. Paling sering digambarkan dalam kasus reaksi kulit yang parah, asosiasi ini
umumnya spesifik untuk jenis reaksi, obat penyebab, dan kelompok etnis. Di Eropa
mengambil carbamazepine, HLA-A * 3101 dilaporkan dikaitkan dengan peningkatan risiko
exanthem makulopapular.

Sebagian ruam akibat obat adalah dapat sembuh dengan sendirinya dan hanya sedikit gejala.
Mayoritas peristiwa kulit dikaitkan dengan obat yang baik erupsi exanthematous
(makulopapular atau morbiliformis) (> 80%) atau urtikaria (5 sampai 10%), tetapi persentase
ini bervariasi antara obat dan di antara kelompok pasien. Antara pasien yang kekebalannya
tidak terganggu, reaksi kulit yang parah terhadap obat jarang (dengan kejadian <1 kasus per
1.000 pengguna baru), bahkan dengan risiko tinggi pengobatan.
Erpusi exanthematous terjadi secara luas, ruam didistribusikan secara simetris terdiri dari
makula merah muda sampai merah merah dan papula yang dapat bergabung membentuk plak
(Gambar 1A, 1B, dan 1C). Meskipun membran mukosa biasanya terhindar, kemerahan tanpa
mengkilat mungkin terjadi pada daerah tersebut. Pruritus sering terjadi namun sangat
bervariasi dalam tingkat keparahan, dan demam ringan (suhu <38,5 C) adalah umum.
Urtikaria (Gambar 1D), photosensitivity, dan erupsi obat tetap merupakan sebagian besar dari
erupsi obat-terkait tersisa pada pasien rawat jalan. Urtikaria patofisiologis dengan anafilaksis
dan angioedema, yang keduanya dapat mengancam jiwa. Dengan sebagian besar obat,
urtikaria adalah reaksi hipersensitivitas segera yang diperantarai IgE (Tipe 1). Urtikaria
karena obat nonsteroid antiinflamasi (NSAID) atau inhibitor angiotensin-converting enzymebiasanya mencerminkan efek farmakologis obat ini daripada reaksi imunologi.
Erupsi fotosensitifitas yang menyertai penggunaan obat sistemik hampir selalu akibat dari
aktivasi ultraviolet atau cahaya dar obait, mengakibatkan cedera fototoksik ke sel-sel di kulit
dan reaksi kulit terbakar seperti yang bisa lecet di area yang terpapar (Gambar 1E ). Obat
yang umumnya terkait dengan fototoksisitas termasuk tetrasiklin (terutama doxycycline),
diuretik thiazide, kuinolon, vorikonazol, vemurafenib, amiodaron, dan psoralens.
Erupsi obat tetap hadir sebagai kecil (biasanya <8 cm), merah, plak bulat yang mungkin
menyengat, biasanya menghasilkan pigmentasi yang bertahan lama, terutama pada orang
dengan lebih banyak pigmen kulit, dan biasanya kambuh di tempat yang sama (bibir, alat
kelamin, dan kulit akral) pada panajan berulang yang disebabkan oleh obat-obatan (Gambar
1F). Umumnya obat yang bertanggung jawab termasuk penisilin, NSAID, dan
acetaminophen.

Strategi dan Angka Kejadian

Evaluasi dan Diagnosis
Dalam mengevaluasi pasien dengan ruam baru, dokter harus berusaha untuk menentukan
apakah ruam terkait narkoba, apakah itu akan menjadi parah, yang manakah obat atau obatobatan yang paling mungkin bertanggung jawab, yang manakah obat dapat dihentikan,
bagaimana erupsi harus ditangani, dan apa pasien harus diberitahu tentang penggunaan obat
di masa depan. Munculnya ruam (fitur distribusi dan morfologis dan apakah selaput lendir
yang terlibat), waktu yang relatif awal terhadap penggunaan obat-obatan, dan penilaian
pasien terhadap adanya demam dan gejala lain yang terkait dan tanda-tanda (yang
menunjukkan keterlibatan organ lain) dan melewati reaksi terhadap obat-obatan, serta
karakteristik lain dari pasien dan gangguan hidup bersama apapun, harus membimbing
pengambilan keputusan.
Setiap baru, simetris erupsi exanthematous mungkin berhubungan dengan obat-obatan.
Exanthems virus seringkali sulit untuk membedakan dari obat terkait exanthems (Gambar
1G). Penyakit virus yang sering ditandai oleh onset yang cepat meluas, letusan simetris
makula merah muda sampai merah dan papula yang bisa bergabung, dengan demam, malaise,
sakit tenggorokan, dan konjungtivitis; Namun, fitur ini juga dapat dilihat dengan erupsi obat.
Exanthems virus lebih sering terjadi pada anak-anak daripada pada orang dewasa dan
biasanya sembuh sendiri dan agak symptomatic. Ketentuan lain yang Sering Sertakan
exanthem dan Karakteristik yang Membantu Membedakan Mereka dari erupsi exanthematous
Obat. menggambarkan ciri khas beberapa exanthems virus umum yang membantu
membedakan mereka dari erupsi obat. Pasien dengan demam, sakit tenggorokan, atau malaise
karena infeksi menggunakan banyak obat (terutama antibiotik dan NSAID) yang juga
menyebabkan ruam exanthematous. Karena waktu yang dibutuhkan untuk hipersensitivitas
untuk mengembangkan pada pasien yang sebelumnya tidak peka terhadap obat tertentu, ruam
yang muncul dalam waktu 3 hari setelah obat telah dimulai untuk indikasi ini lebih mungkin
karena infeksi daripada karena obat.
Kebanyakan erupsi exanthematous akibat obat berkembang dengan cepat, yang simetris dan
luas, mencapai batas maksimal dalam waktu 2 hari setelah penghapusan obat penyebab, dan
memudar dalam waktu seminggu setelah obat tersebut dieliminasi. Beberapa erupsi obat
mulai memudar bahkan ketika pasien masih mengambil agen penyebab. Karakter lesi
individu sering bervariasi menurut situs tubuh (misalnya, plak merah konfluen pada batang
dan pink makula diskrit dan papula pada ekstremitas). Ruam ini cenderung menjadi lebih
merah dan bahkan bisa menjadi purpura. Dengan pengecualian pasien yang mudah berdarah,
salah satu harus dapat menyebabkan blansing dari ruam di daerah nondependent. Erupsi kulit
yang berbeda dalam penampilan dari erupsi obat exanthematous yang umum pada pasien
yang diobati dengan inhibitor tirosin kinase (letusan papulopustular) dan pasien dengan
hepatitis C yang diobati dengan telaprevir, interferon alfa, dan ribavirin (letusan eczematous).
Pertama kali erupsi obat exanthematous dan T cell-mediated-reaksi kulit yang parah biasanya

mulai muncul 4-21 hari setelah dimulainya pengobatan dengan obat yang bertanggung jawab
tetapi dapat berkembang di kemudian DRESS. Oleh karena itu, penilaian terhadap waktu
pemberian obat relatif terhadap timbulnya ruam dan gejala lain adalah langkah kunci.
Resolusi setelah obat dihentikan (dikenal sebagai "dechallenge") juga membantu
mengidentifikasi agen penyebab.
Karena kemungkinan ruam akibat obat bervariasi sesuai dengan obat, populasi dirawat, dan
indikasi untuk digunakan, faktor-faktor tersebut harus dipertimbangkan dalam menilai
probabilitas bahwa ruam pasien disebabkan oleh obat tertentu. Selain dari faktor genetik dan
penyakit dibahas di atas, beberapa kelompok pasien sangat berisiko untuk alasan yang tidak
diketahui. Sebagai contoh, tingkat ruam terkait obat di kalangan wanita muda diobati dengan
antibiotik gemifloxacin (> 20%) adalah sekitar 10 kali lebih tinggi tingkat antara pasien
lainnya dirawat karena sama algoritma indications.34 Organ-khusus daripada algoritma yang
menilai kausalitas obat terlepas dari sistem organ yang terkena mungkin meningkatkan
keandalan interrater dalam penilaian penyebab erupsi akibat obat. Tambahan menyediakan
algoritma, diadaptasi dari salah satu divalidasi untuk SJS-TEN (obat T cell-mediated-lain
reaksi), yang dapat membantu mengidentifikasi obat penyebab dalam kasus erupsi obat
exanthematous, 36 meskipun belum divalidasi untuk reaksi exanthematous.
Menilai Kemungkinan Reaksi parah
Hal ini penting untuk menentukan apakah ruam akibat obat exanthematous mungkin menjadi
tanda awal reaksi kulit yang parah. Menentukan apakah DRESS akan mengembangkan pada
pasien dengan letusan luas dan demam sangat menantang. Tabel 2 merangkum tanda-tanda
dan gejala yang berhubungan dengan penggunaan obat untuk tiga reaksi kulit yang parah
yang bersama-sama menyumbang lebih dari 90% dari reaksi tersebut: (. Gambar 2AFigure
2Clinical Presentasi Reaksi Cutaneous berat untuk Obat) DRESS, SJS-TEN (Gambar 2B ),
dan AGEP (Gambar 2C). Tabel S1 dalam daftar Lampiran dipilih obat yang umumnya terkait
dengan reaksi-reaksi ini, serta faktor risiko genetik.
Cutaneous vaskulitis leukocytoclastic ditandai dengan papula eritematosa dan purpura
terutama pada ekstremitas bawah (Gambar 2D). Meskipun sebagian besar kasus yang
berhubungan dengan gangguan infeksi atau autoimun, sekitar 20% adalah karena drugs.Lebih
dari 100 obat telah terlibat, terutama propylthiouracil.
Reaksi penyakit seperti serum memiliki berbagai manifestasi kulit, termasuk erupsi
exanthematous dan urtikaria, serta demam, limfadenopati, arthralgia, dan radang organ lain.
Protein asing, termasuk agen biologis, minocycline, dan sefalosporin, telah dikaitkan dengan
reaksi ini.
Evaluasi Lanjutan
Dalam kebanyakan kasus reaksi obat exanthematous, evaluasi klinis terstruktur akan
mengidentifikasi kemungkinan penyebab obat (atau obat-obatan), yang dapat ditarik dan

dihindari di masa depan. Kadang-kadang, kepastian yang lebih besar diperlukan untuk
membuat obat penyebab. Sedangkan deteksi in vitro antibodi IgE spesifik dapat membantu
dalam mengidentifikasi kasus urtikaria, angioedema, dan anafilaksis akibat antibiotik betalaktam dan beberapa obat lain, tes ini tidak relevan dengan letusan obat T-cell-mediated,
termasuk DRESS dan SJS- TEN.39
Berbagai tes telah menganjurkan untuk mendirikan obat penyebab dalam kasus erupsi
exanthematous, tapi semua tes memiliki keterbatasan. Patch pengujian telah lama digunakan
untuk mendokumentasikan penyebab dermatitis kontak alergi, T cell-mediated-reaksi
hipersensitivitas tertunda. Namun, reagen standar untuk pengujian patch kurang, dan
kepekaan bawah 10% telah reported.40 Uji transformasi limfosit mencoba untuk mengukur
aktivasi in vitro sel T dalam menanggapi obat atau metabolitnya, tetapi tes ini rumit dan tidak
cukup standar untuk klinis keputusan making.40 pengujian provokasi obat bergantung pada
readministration dikendalikan dari obat yang diduga untuk menentukan kausalitas. Pengujian
tersebut jarang digunakan dalam praktek klinis karena tidak baik standar, mungkin memiliki
hasil negatif palsu positif atau salah, dan membawa risiko memicu reaksi obat baru dan
mungkin lebih serius.
Biopsi kulit dapat membantu mengidentifikasi SJS-TEN atau AGEP dalam fase awal mereka,
tetapi fitur histopatologi tertentu yang akan membedakan erupsi exanthematous dari DRESS
dan exanthems virus di awal saja mereka kurang. Reaksi fototoksik memiliki ciri khas pada
biopsi.
Pengelolan
Setiap kali layak, identifikasi dan cepat penarikan diduga narkoba merupakan landasan
manajemen untuk erupsi yang terkait obat. Hal ini sangat penting untuk obat dengan waktu
paruh pendek (<24 jam) ketika ruam exanthematous dapat mewakili tanda awal SJS-TEN,
karena cepat penarikan obat dengan waktu paruh pendek (tapi tidak lama) telah dikaitkan
dengan mengurangi mortality. Pasien dengan tanda dan gejala yang menunjukkan bahwa
ruam mungkin merupakan manifestasi awal dari reaksi parah harus diamati secara teliti dan
sering dirawat di rumah sakit sampai reaksi parah dapat dikesampingkan. Jika obat penting
dan reaksi tidak parah, desensitisasi setelah sembuh dapat dicoba, tetapi proses ini jarang
diperlukan dan rumit.
Penenang antihistamin seperti diphenhydramine dan hydroxyzine dapat memberikan bantuan
gejala dari pruritus. Glukokortikoid Potensi topikal (yang tidak boleh digunakan pada wajah
atau di daerah intertriginosa) dapat mengurangi tanda-tanda dan gejala ruam, namun data dari
percobaan acak dari keberhasilan mereka dalam pengaturan ini kurang. Data dari retrospektif
dan studi open-label, masing-masing, menunjukkan bahwa pengobatan dini SJS-TEN dengan
glukokortikoid sistemik atau siklosporin dikaitkan dengan penurunan mortality.Peran
immune globulin intravenous dalam pengobatan SJS-TEN adalah kontroversial. Manfaat

glukokortikoid sistemik relatif terhadap risiko mereka dalam pengobatan reaksi obat
exanthematous tidak jelas.
Perawatan selanjutnya Pasien dengan sejarah dari Reaksi exanthematous Obat
Meskipun dalam banyak pasien, rechallenge dengan obat dianggap bertanggung jawab untuk
ruam terkait obat sebelum tidak menghasilkan erupsi baru, umumnya harus dihindari karena
letusan pada reexposure terhadap obat bisa lebih parah dibandingkan erupsi sebelumnya.
Pengecualian adalah mononukleosis infeksiosa; jika ruam berkembang dalam hubungan
dengan penggunaan aminopenicillin pada pasien dengan gangguan ini, risiko yang terkait
dengan readministration hanya sedikit lebih tinggi daripada bagi pengguna pertama kali obat.
Paparan senyawa kimia yang terkait juga menjadi perhatian di antara pasien dengan
exanthem obat sebelumnya. Namun, dalam banyak kasus, obat terkait ditoleransi. Di antara
pasien yang telah memiliki exanthematous (non-IgE-mediated) ruam berkaitan dengan
antibiotik penisilin, risiko reaksi terhadap antibiotik beta-laktam mungkin kurang dari 10%,
dan reaktivitas silang antara sefalosporin dengan rantai sisi yang berbeda adalah agen
antimikroba sulfonamide infrequent.45 sering penyebab erupsi obat. Struktur sulfonamida
nonantimicrobial, termasuk diuretik, beberapa NSAID, dan agen antidiabetes, cukup berbeda
dari struktur antibiotik sulfonamide yang reaktivitas silang dengan antibiotik sulfonamide.
Cross-reaktivitas yang sering di antara aromatik amina antiepilepsi agents.Terlepas dari agen
menyebabkan reaksi obat awal, orang dengan riwayat hipersensitivitas obat sekitar dua kali
lebih mungkin untuk memiliki reaksi hipersensitivitas terhadap obat-obatan lainnya seperti
mereka tanpa riwayat sebelumnya.
Area Ketidakpastian
Informasi yang terbatas menunjukkan bahwa HLA haplotype dan faktor genetik lainnya
mungkin berguna dalam memprediksi risiko reaksi exanthematous terhadap obat tertentu,
tetapi lebih banyak data yang dibutuhkan untuk meningkatkan identifikasi orang yang
beresiko tinggi untuk reaksi tersebut. Selain itu, pemahaman yang lebih baik diperlukan
faktor yang menengahi perbedaan dalam tingkat dan keparahan dari reaksi obat
exanthematous antara pasien yang terkena terkena obat yang sama. Akhirnya, kegunaan
glukokortikoid sistemik dan perawatan lain untuk reaksi obat exanthematous masih belum
jelas.
Pedoman
Pedoman untuk identifikasi dan pengelolaan reaksi obat kulit telah diterbitkan oleh American
Academy of Dermatology (terakhir tahun 1996) 48; American Academy of Allergy, Asma,
dan Immunology; dan British Society for Allergy and Clinical Immunology. Pedoman Inggris
menempatkan penekanan lebih besar pada tes kulit untuk menentukan obat penyebab
daripada rekomendasi yang disajikan di sini, yang dinyatakan sesuai dengan pedoman ini.

Kesimpulan dan Rekomendasi

Pasien yang dijelaskan dalam sketsa hampir pasti memiliki erupsi obat exanthematous karena
lamotrigin. Untungnya, ia tidak memiliki tanda-tanda atau gejala yang menunjukkan reaksi
kulit yang parah, tapi dia harus diberitahu bahwa jika demam, gejala mukosa, lecet, atau
malaise berkembang, ia harus mencari perhatian medis segera. Dia juga harus disarankan
untuk berhenti minum lamotrigin dan meminta psikiater untuk meresepkan agen alternatif
yang tidak amina aromatik. Karena lamotrigin memiliki paruh yang panjang, pasien harus
diberitahu bahwa letusan dapat mengambil seminggu atau lebih memudar. Saya akan
merekomendasikan bahwa ia menerapkan emolien dan mengambil antihistamin
menenangkan pada waktu tidur. Jika ruam sangat gatal, saya akan merekomendasikan
pengobatan dengan glukokortikoid topikal poten selama 1 minggu; walaupun data dari
percobaan acak kurang, pengalaman klinis menunjukkan bahwa pengobatan ini harus
mengurangi peradangan kulit sekunder dan pruritus. Glukokortikoid oral tidak diindikasikan,
dan tidak ada pemeriksaan lebih lanjut diperlukan. Dia harus menasihati untuk menghindari
obat ini dan amina aromatik lainnya, termasuk fenitoin dan karbamazepin.