Farmakokinetika(Kinetika Obat)

Nasib obat dalam tubuh atau efek tubuh

terhadap obat.
-Mencakup 4 proses yaitu :
1) Absorpsi (A)
2) Distribusi (D)
3) Metabolisme (M)
4) Ekskresi (E)
M dan E biasanya disebut eliminasi obat.

Merupakan proses masuknya obat dari tempat

pemberian ke dalam peredaran darah. Bisa di
sal cerna, kulit, paru, otot, dll.
Sebagian besar secara difusi pasif melalui
Barier absospsi. Karena barrier absopsi
merupakan lipid bilayer maka obat harus
mempunyai kelarutan lemak (setelah larut
dalam air)
Mengikuti hukum Fick : hanya bentuk non ion
yang mempunyai kelarutan lemak yang dapat
berdifusi sedang bentuk ion tidak.

Zat yang sukar berdifusi memerlukan suatu transporter

membran.
2 jenis transporter :
- tranporter untuk efflux atau eksport obat disebut
ATP-Binding Cassette (ABC) Transporter, ada 2 yi : Pglikoprotein untuk kation anorganik dan zat hidrofobik
dgn BM 200-1800 dan multidrug resistence protein
untuk anion hidrofobik dan kunyugat. Proses ini
memerlukan energi (ATP) sehingga disebut transpor
aktif.
-transporter untuk uptake obat, yi Organic Anion
Transporting Polipeptide utk anion organik, kation
organik besar dan zat netral yang hidrofobik serta
konyugat. Organic Anion Transporter untuk anion
organik lipofilik. Organic Cation Transporter utk kation
kecil yang hidrofilik. Proses terjadi karena perbedaan
elektrokemikal dan tidak memerlukan energi.

Transporter untuk makanan yg bisa berikatan dn obat :

- Transporter oligopeptida utk peptida kecil.
- Transporter asam amino untuk asam amino.
- Transporter nukleotida
- Transportet nukloesida
- Transporter glukosa
Tempat transporter :
- dinding usus utk absorpsi (OATP) dan ekskresi (Pgp n MRP).
- Hati dan empedu utk uptake (OATP, OAT, OCT) dan sekresi
(Pgp dan MRP).
- Tuulus ginjal uptake dan sekresi
- Sawar darah otak (Pgp, MRP) mengeluarkan obat hidrofobik
dari otak.
- Sawar darah cerebrospinal, sawar uri, sawar darah testes.
- Membran sel kanker : P-gp.

Dalam darah obat diikat oleh protein plasma dgn

berbagai ikatan lemah. Protein Plasma :
- Albumin yang punya 2 tempat ikatan.
- glikoprotein mengikat obat basa.
- Corticosteroid binding globulin.
- Sex steroid binding globulin utk hormon kelamin.
Obat + Protein OP
Ikatan OP ini kuat untuk obat yg bersifat lipofil, lemah utk
hidrofil. Ini menjamin distribusi obat lipofil. Karena
obat lipofil bebas akan segera berdifusi keluar
pembuluh darah

Interaksi pergeseran protein.

Karena terbatasnya tempat berikatan. Obat yg tinggi
konsentrasinya dapat menggeser obat lain dari sistem
OP. obat yang digeser kemudian menjadi obat bebas
yng keluar dari pembuluh darah menmbulkan efek
farmakologi atau dieliminasi tubuh.
Syarat obat yg digeser :
- Ikatan protein tinggi 85% artinya kadar obat bebes
rendah, kalau digeser kadar obat bebas naik bermakna.
- Volume distribusi kecil 0.15 L/kg. obat yang
mempunyai Vd kecil adalah obat2 asam.
- Margin of safety (batas keamanan obat) sempit.
Peningkatan kadar dalam plasma secara klinik
bermakna.

Terutama terjadi di hati, selain itu dapat terjadi

di dinding usus, kulit, ginjal, paru, darah,
otak juga terjadi di lumen kolon oleh flora
usus.
Tujuan : mengubah obat yang nonpolar (larut
lemak) menjadi polar (larut air) agar dapat
diekresi dari tubuh.
Perubahan ini membuat obat menjadi inaktif.
Tetapi juga ada yang jadi aktif (dari prodrug),
kurang aktif ataupun menjadi toksik.

2 fase reaksi metabolisme :

- Fase I:biasanya berupa reaksi oksidasi, reduksi atau hidrolisis.
Mengubah obat menjadi lebih polar.
- Fase II : reaksi konyugasi dengan subtrat endogen yi asam
glukoronat, asam sulfat, asam asetat, asam amino. Menjadi
sangat polar dan hampir selalu tidak aktif.
Obat dapat mengalami salah satu reaksi fase atau keduanya.
Obat yang mempunyai gugus polar biasanya langsung reaksi
fase II. Hasil reaksi Fase I juga bisa dianggap cukup polar
untuk langsung diekskresikan melalui ginjal.
Reaksi Fase I yang terpenting : oksidasi oleh enzim cytochrome
P450 (CYP) . Total 70% CYP ada di hati.
Reaksi Fase II yang terpenting : glukoronidasi oleh enzim UDPglukoronil tansferase (UGT). Terdapat di mikrosom hati, usus
halus, ginjal, paru dan kulit. Reaksi konyugasi lain terjadi di
sitosol

Jika enzim metabolisme mengalami kejenuhan dalam

kisaran dosis terapi, pada peningkatan dosis obat maka
akan terjadi lonjakan kadar obat dalam plasma yang
disebut Farmakokinetik non linear.
Interaksi dalam metabolisme disebabkan karena induksi
atau inhibisi enzim metabolisme. Terutama oleh CYP
Induksi, terjadi peningkatan produksi enzim sehingga
terjadi kecepatan metabolisme obat, akibatnya
diperlukan peningkatan dosis obat yang diberikan. Ini
disebut toleransi farmakokinetik.
Inhibisi atau hambatan secara langsung diakibatkan karena
terbentuknya subtrat yang menghambat enzim, utk
mencegah terjadi toksisitas maka diperlukan penurunan
dosis bahkan tdk boleh diberikan langsung bersama
penghambatnya. Hambatan bisa secara kompetitif oleh
subtrat, atau non kompetitif oleh bukan subtrat.

Polimorfis genetik adalah perbedaan kecepatan metabolisme

obat akibat perbedaan ras adan suku bangsa. Terjadi karena
perbedaan produksi enzim akibat genetik.
Metabolime akan terganggu pada pasien yang berpenyakit hati
seperti sirosis, hati berlemak dan kanker hati. Bisa
mengurangi metabolisme obat 30-50% sehingga bioavaibilitas
meningkat 2-4 kali pada obat yang mengalami metabolisme
lintas pertama (di hati). Metabolisme juga terganggu dengan
adanya penyakit yang mengurangi perfusi hati seperti gagal
jantung dan syok (gagal jantung juga mengurangi volume
distribusi obat)
Enzim-enzim metabolisme Fase I dan II mengalami kematangan
setelah tahun pertama kehidupan, kecuali enzim UGT untuk
bilirubin (UGT1A1) mencapai nilai dewasa pada dekade kedua
kehidupan. Enzim UGT1A1 sangat defesien pada bayi
prematur dan bayi baru lahir, jika di beri sulfa menyebabkan
hiperbilirubinemin dan kernikterus atau gray sindrome jika
dapat terapi kloramfenikol.

Organ terpenting : ginjal. Dieksresikan dalam bentuk utuh atau

metabolitnya. Melalui 3 proses : filtasi glomerulus, sekresi
aktif di tubulus proksimal dan reabsorpsi pasif di sepanjang
tubulus.
filtrasi akan menghasilkan ultrafiltrasi yi plasma minus
proteinobat bebas terfiltrasi.
Sekresi aktif dari darah ke lumen tubulus terjadi melalui
transporter membran Pgp dan MRP. Ada kompetisi asam dan
basa organik untuk disekresi. ini dimanfaatkan untuk
pengobatan infeksi sal.kemih.
Reabsorpsi pasif untuk bentuk nonion obat yang larut lemak
tergantung dari pH larutan. Di tubulus distal juga terdapat
transporter utk reabsopsi aktif obat dan zat endogen tertentu
ke dalam darah.

Gangguan fungsi ginjal akan mengurangi ekskresi. Penurunan

dosis karena hal ini bisa dihitung dengan menghitung
kreatinin klirens.
Ekskresi kedua terpenting adalah empedu, dengan bantuan
transporter membran Pgp dan MRP mensekresi aktif obat dan
metabolit ke dalam empedu menuju usus dan keluar bersama
faeses. Obat dan metabolit yang larut lemak bisa direabsorpsi
di usus, disebut siklus enterohepatik. Dapat memperpanjang
efek obat misalnya obat kontrasepsi oral.
Ekskresi di paru terutama untuk eliminasi gas anestetik umum.
Ekskresi di ASI, saliva, keringat dan air mata secara kuantitatif
tidak penting, bergantung dari difusi pasif dari bentuk nonion
yg larut lemak dan pH. Eksresi melalui ASI biarpun sedikit,
berpengaruh penting menimbulkan efek pada bayi yang
menyusui.