Hasil ini mendukung bahwa, di operator APOE4, tinggi

dosis DHA dapat meniadakan di beberapa titik manfaat DHA dalam mencegah PJK [94]. Penelitian ini
juga
Nutrisi 2014, 6 4457
mendukung bahwa metabolisme asam lemak dalam populasi ini disalahpahami dan pantas lebih
banyak perhatian untuk
pencegahan dan pengobatan terapi yang lebih baik. Menambah pengamatan ini, operator APOE4
lebih tua dari 50
berusia tahun memiliki tingkat TG postprandial lebih tinggi dibandingkan dengan non-operator
ketika mereka ditantang
dengan dua tes makanan [70]. Studi lain melaporkan bahwa operator APOE4 memiliki kadar plasma
tinggi
puasa TG dan C-reaktif protein dalam menanggapi intervensi diet berurutan yang terdiri dari
delapan minggu diet rendah lemak diikuti oleh delapan minggu diet lemak jenuh tinggi yang
suplemen
3.45 g / hari DHA ditambahkan selama delapan minggu terakhir [92]. Oleh karena itu, metabolisme
lipid tampaknya
terganggu operator APOE4 dan ini bisa berkontribusi terhadap risiko lebih tinggi mengembangkan
penyakit jantung koroner.
7. Asam Lemak Metabolisme di APOE4 Carriers
Temuan baru-baru ini kami telah menunjukkan bahwa, setelah mengkonsumsi makanan yang
mengandung 1,1 g / hari DHA selama enam
minggu, kenaikan tingkat DHA adalah 60% lebih rendah dalam plasma TG dari operator APOE4
dibandingkan dengan
non-operator [95]. Kami, setelah itu, menyelidiki kinetika DHA menggunakan dosis oral tunggal 40
mg
seragam karbon-13-berlabel DHA (13C-DHA) sebelum dan selama bulan lalu dari LC sebuah omega-3
suplementasi di operator dan non-operator dari APOE4. Sebelum suplementasi, berarti konsentrasi
13C-DHA adalah 31% lebih rendah dalam plasma lipid total dari operator APOE4 dibandingkan
dengan non-operator selama
28-hari asupan pasca tracer [96]. Hasil ini sejalan dengan hasil kami dipublikasikan sebelumnya [95]
dan

mendukung transien rendah DHA penggabungan dalam plasma lipid total di operator APOE4
sebelum
LC suplemen omega-3. Sebelum suplementasi, kumulatif -oksidasi 1-hari pasca 28 hari
asupan tracer lebih tinggi pada operator APOE4 dibandingkan dengan non-operator [96]. Sedangkan
pada suplemen,
-oksidasi 13C-DHA adalah 41% -70% lebih rendah pada operator APOE4 1 h-8 h asupan pasca
pelacak dibandingkan
ke non-operator tetapi angka-angka ini perlu divalidasi karena hanya ada empat pembawa
APOE4 [68]. Meskipun jumlah yang rendah ini, kita bisa berspekulasi bahwa (1) asupan dosis tinggi
LC omega-3 di
Operator APOE4 tidak meningkatkan degradasi melalui -oksidasi yang bertentangan dengan apa
yang kita dilaporkan
di non-operator [97], (2) DHA kinetika tampaknya menyeimbangkan kembali di operator APOE4,
setidaknya untuk oksidasi, mendukung bahwa dosis yang tepat dan durasi LC omega-3 dapat menguntungkan populasi
ini.
Baru-baru ini, kami menentukan profil asam lemak dalam berpuasa dan postprandial lipoprotein
dalam
tiga kaya triasilgliserol lipoprotein (TRL) fraksi: Sf> 400 (didominasi chylomicron), Sf 60-400
(sangat rendah density lipoprotein 1, VLDL1), dan Sf 20-60 (VLDL2) menurut APOE genotip [98].
Analisis ini dilakukan pada peserta yang diberi tinggi lemak, diet tinggi lemak jenuh 3,45 g / hari
docosahexaenoic acid (DHA) selama delapan minggu. Kami menemukan bahwa operator APOE4
dengan EPA- rendah atau
DHA-status di puasa yang berpotensi yang memiliki LC yang paling terganggu omega-3 metabolisme
setelah
menerima suplemen DHA karena EPA relatif% pada 5 jam dibandingkan dengan 0 h () secara
signifikan
dikurangi operator APOE4 dari-EPA rendah atau -DHA kelompok di Sf> 400 fraksi [98]. Kami juga
menyelidiki distribusi asam lemak dalam tinggi dan rendah lipoprotein densitas (HDL dan LDL)
menurut APOE genotip melalui suplementasi 28 hari dengan LC omega-3 [99]. Pada awal,
n-6 / n-3 PUFA rasio LDL adalah 17% lebih tinggi pada operator APOE4 daripada non-operator, tetapi
tidak di HDL.

Asam linoleat HDL lebih tinggi pada operator APOE4 daripada non-operator, sedangkan asam
palmitat HDL
dan LDL dan asam palmitoleic di LDL lebih rendah pada operator daripada non-operator selama 28
hari
suplementasi [99].
Nutrisi 2014, 6 4458
Oleh karena itu, pada manusia, ada peningkatan bukti pendukung bahwa asam lemak homeostasis
terganggu di
Operator APOE4 dibandingkan dengan non-operator. Selisih distribusi asam lemak dalam lipoprotein
adalah
berpotensi terkait dengan rendah konsentrasi darah ApoE dilaporkan dalam operator APOE4 dari
non-operator [100]. Selain itu, APOE4 mengikat secara istimewa untuk VLDL dan kurang untuk HDL
bila dibandingkan dengan
APOE3 [100]. Penjelasan ini tampaknya lebih valid daripada yang afinitas yang lebih tinggi untuk LDLr
karena keduanya
isoform mengikat LDLr dengan afinitas tinggi [101]. Mekanisme ini bisa memiliki implikasi penting
pada asam lemak penyerapan oleh sel-sel hati, terutama DHA, yang menjelaskan mengapa oksidasi DHA berbeda antara
operator dan non-operator dari APOE4 [96].
Sejak penyerapan LC omega-3 oleh organ itu tidak mungkin untuk menyelidiki pada manusia, kami
menggunakan transgenik
tikus knock-in untuk APOE4 manusia.
8. Studi Hewan
Model hewan adalah alat yang berguna untuk menyelidiki mekanisme yang bertanggung jawab atas
hubungan antara
DHA intake dan pelindung saraf. Tikus APOE4 memiliki penurunan daya ingat mirip dengan yang
dilaporkan dalam
manusia [102103]; penurunan ini adalah usia-dependent [104] dan defisit yang bersamaan dengan
hipokampus dan amigdala disfungsi [105106]. Partikel ApoE mengandung bertindak sebagai ligan
untuk
LDL-reseptor anggota keluarga dan memainkan peran penting dalam mempertahankan homeostasis
lipid otak dan

synaptic terkait dan integritas neuronal [5,107-109]. Bukti baru-baru ini mendukung bahwa BBB
permeabilitas
lebih tinggi pada APOE4 knock--pada tikus daripada di APOE3 knock-pada tikus [106107]. Salah satu
yang terbaik
pendekatan metodologis untuk menilai serapan otak dan permeabilitas DHA adalah in situ
intraserebral
perfusi diadaptasi untuk mouse [110111] karena DHA secara langsung dimasukkan ke karotis
arteri [110111] dan dengan demikian melewati sirkulasi darah perifer. Teknik ini dapat menilai
apakah
ketidakseimbangan dalam LC omega-3 metabolisme yang terjadi selama penuaan dan operator
APOE4 mengarah pada
serapan disfungsional DHA oleh otak. Kami baru-baru ini menguji hipotesis ini pada tikus 4-bulan-tua
dan
pada tikus homozigot 13-bulan-tua untuk APOE4, APOE3 atau APOE2 alel [112]. Pada 4 bulan dan
13 bulan usia, serapan otak 14C-DHA adalah 18% dan 24% lebih rendah pada tikus yang membawa
genotipe APOE4
dibandingkan dengan tikus yang membawa APOE2 genotipe. Secara total plasma lipid, tidak ada efek
genotipe untuk
DHA pada tikus 4-bulan-tua, sedangkan, pada tikus 13-bulan-tua, APOE4 tikus memiliki% 34% lebih
tinggi
DHA dibandingkan dengan tikus APOE2. Dalam korteks frontal,% DHA lebih rendah pada tikus 13bulan-tua dibandingkan
tikus 4-bulan-tua dengan genotipe yang sama. Selain itu, pada 13 bulan, tikus APOE4 memiliki% 9%
lebih rendah
DHA daripada tikus APOE2. Seperti dilaporkan pada manusia [113], ApoE tingkat protein pada tikus
APOE4
4 dan 13 bulan secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan genotipe APOE lainnya. APOE2
tikus berusia
13 bulan telah secara signifikan lebih tinggi ApoE tingkat protein dibandingkan dengan kedua tikus 4bulan-tua dan
Tikus APOE4 13-bulan-tua [112]. Dalam model tikus yang sama, kami berusaha untuk menentukan
apakah APOE genotipe
memodulasi ekspresi protein penanganan asam lemak utama, sehingga mengganggu transportasi
dan penyerapan lemak

asam oleh hati dan jaringan adiposa.

LC omega-3, asam alfa-linolenat dan konsentrasi DHA dalam jaringan adiposa dan hati
Tikus APOE4 secara signifikan lebih rendah dibandingkan tikus APOE3. Namun, protein transportasi
asam lemak
dari jaringan adiposa dan hati (yaitu, FATP1 dan FATP5), bersama-sama dengan asam lemak hati
mengikat
FABP1 protein, lebih tinggi pada operator APOE4, menunjukkan kapasitas yang lebih tinggi untuk
penyerapan asam lemak oleh
Sel [114].