Section

Topic
Title

No

Checklist Item

Pag

Content

and

1a

Introduction as a

e
1

Title : Randomized Trial of Long-Acting Sustained-Release

Abstract

randomized

trial

Naltrexone Implant vs Oral Naltrexone or Placebo for

in the title

Preventing Relapse to Opioid Dependence

Judul : Percobaan Acak dari Naltrexon Long-Acting Sustained
Release vs Naltrexon Oral atau Plasebo Untuk Mencegah

1b

Structured

KontekI:
1

summary of trial

Kekambuhan pada Ketergantungan Opioid.

Konteks : Implan Naltrexon Sustained-Release

dapat

meningkatkan hasil dari terapi non-agonis dari adiksi opioid.

design, methods,
result
conclusions

and

Tujuan

Membandingkan

hasil

dari

naltrexon

implant,

naltrexone hidroklorid oral dan terapi tanpa pengobatan.

Rancangan : 6 bulan, Double-blind, double-dummy, percobaan
acak.
Tempat : Program terapi adikdi di St Petersburg, Russia.
Partisipan : 306 pasien pecandu opioid yang sedang dalam
proses detoksifikasi
Intervensi : 2 kali seminggu menjalan konseling dan 1 dari 3
terapi dalam 24 minggu : (1) naltrexon implan 1000 mg dan
plasebo oral (kel NI+OP; 102 pasien); (2) Implan placebo dan
naltrexon hidroklorid oral (kel PI+ON; 102 pasien); (3) Implan
placebo dan oral placebo (kel PI+OP; 102 pasien)
Pengukuran hasil utama : Presentase pasien dipertahankan
dalam pengobatan tanpa kekambuhan
Hasil : Bulan ke 6, 54 dari 102 pasien dalam kelompok NI + OP
(52,9%) tetap dalam pengobatan tanpa kambuh dibandingkan
dengan 16 dari 102 pasien di kelompok PI + ON (15,7) (analisis
survival, uji log-rank, P <. 001) dan 11 dari 102 pasien di
kelompok PI + OP (10,8%) (P <.001). Perbandingan PI + ON
menunjukkan kecenderungan non signifikan yang mendukung
kelompok PI + ON (P = .07). Hasil tes yang hilang dihitung
sebagai positif, proporsi tes skrining urin yang menghasilkan
hasil negatif untuk opiat adalah 63,6% (95% CI, 60% -66%)
untuk kelompok NI + OP; 42,7% (40% -45%) untuk kelompok PI

+ ON; dan 34,1% (32% -37%) untuk kelompok

PI + OP (P

<.001, uji Fisher, dibandingkan dengan kelompok NI + OP).

Dua belas infeksi luka terjadi di antara 244 implantasi (4,9%)
pada kelompok NI + OP, 2 diantara 181 (1,1%) di kelompok PI
+ ON, dan 1 di antara 148 (0,7%) di kelompok PI + OP (P =.
02). Semua peristiwa berada di 2 minggu pertama setelah
implantasi dan diselesaikan dengan terapi antibiotik. Empat
reaksi local (kemerahan dan bengkak) terjadi pada bulan
kedua setelah implantasi pada kelompok NI + OP (P = 0,12),
dan semua diselesaikan dengan anti alergi pengobatan obat.
Efek nonlokal lain yang merugikan dilaporkan pada 8 dari 886
dilihat (0,9%) pada kelompok NI + OP, 4 dari 522 dilihat (0,8%)
di PI + ON kelompok, dan 3 dari 394 dilihat (0,8%) di
kelompokl PI + ON; semua diselesaikan dan tidak ada yang
serius. Tidak ada bukti peningkatan kematian akibat overdosis
setelah pengobatan naltrexone berakhir ditemukan.
Kesimpulan

Implan

lebih

efektif

dibandingkan

dengan

naltrexon oral atau placebo. Banyak pasien pada kelompok

NI+OP dibandingan kelompok lain yang didapati luka infeksi
atau iritasi local, namun tidak ada yang serius dan semua
terselesaikan dengan pengobatan.
Introduction
Background
and Objectives

2a

Scientific

2-3

Sebuah Cochrane review naltrexone sustained-release untuk

background

and

ketergantungan opioid yang diterbitkan pada tahun 2008

explanation

of

menyimpulkan bahwa bukti tidak cukup untuk mengevaluasi

rationale

efektivitas,

tapi

review

ini

dilakukan

sebelum

publikasi

penelitian yang lebih baru menunjukkan hasil signifikan lebih

baik

dengan

disuntikkannya

naltrexone

sustained-release

daripada kontrol pengobatan dan sebelum publikasi temuan

dari studi yang dilaporkan. Cochrane review yang diperbaharui
dengan naltrexone oral yang diterbitkan pada tahun 2011
menyimpulkan
naltrexone

bahwa

belum

pengobatan

terbukti

unggul

pemeliharaan

dengan

dibandingkan

dengan

pengobatan jenis lain. Namun, ulasan ini agak tidak konsisten

dalam review yang menjelaskan penemuan dari penelitian
sebelumnya, dimana naltrexone oral lebih unggul untuk
mengontrol perawatan bila digunakan dalam situasi di mana
adopsi naltrexone difasilitasi oleh faktor pribadi atau budaya,
dimana naltrexone adalah satu satunya obat efektif yang
diijinkan untuk mencegah kekambuhan di Rusia.
Pengobatan kecanduan di Rusia biasanya dimulai dengan 7

sampai 10 hari detoksifikasi rawat inap dalam kecanduan

khusus (narcology) di rumah sakit menggunakan clonidine
hidroklorida atau obat non opioid lain kemudia diikuti oleh 2
sampai 4 minggu terapi rawat inap yang meliputi relaksasi dan
konseling. Pasien dirujuk ke penyedia layanan kesehatan
primer atau pusat kesehatan setelah dipulangkan, tetapi
kebanyakannya tidak menjaga janji. Tingkat kekambuhan yang
tinggi dan pasien diterima kembali untuk mengulang perlakuan
yang sama dalam upaya untuk mencapai remisi berkelanjutan.
Banyak pasien masih muda dan hidup dengan anggota
keluarga yang dapat memonitor dan menegakkan kepatuhan,
yang mungkin berkontribusi pada hasil positif dalam 2
penelitian sebelumnya dari naltrexone lisan di mana hanya
10% sampai 12% dari kelompok kontrol plasebo tetap dalam
pengobatan dan tidak kambuh dibandingkan dengan 42%
2b

Spesific

Objectives

or

sampai 44% dari kelompok naltrexone oral.

Kami membandingkan implant extended release Rusia dengan
naltrexone oral dan placebo. Semua pasien mendapatkan

Hypotheses

konseling obat 2 kali seminggu. Tujuan utama kami adalah

untuk menilai derajat dari 3 kondisi pasien yang dipertahankan
dalam

pengobatan

sekunder

termasuk

dan

mencegah

hasil

negative

kekambuhan.;
dari

tes

urin

Hasil
opioid,

kekambuhan setelah terapi selesai, dan keamanan.

Kami berhipotesis bahwa pasien yang mendapatkan implan
naltrexone akan mengalami retensi yang lebih banyak dan
kekambuhan serta penggunaan opioid yang lebih sedikit
daripada yang mendapatkan naltrexone oral dan kelompok
placebo.
Methods
Trial design

3a

Description

of

Kami melaksanakan percobaan acak, double blind, double

trial design (such

dummy,

as

konseling obat sebanyak 2 kali seminggu, dan (1) naltrexone

parallel,

selama

24

minggu,

dimana

pasien

menerima

factorial)

implant, 1000 mg, 2 kali sebulan dan place naltrexone oral

including

harian (kelompok NI+PO), (2) implant placebo 2 kali sebulan

allocation ratio

dan natrexon hidroklorid oral 50 mg setiap hari ( kelompok PI +

NO), atau (3) implant placebo 2 kali sebulan dan placebo
naltrexone oral (kelompok PI +OP). Pasien menjalani penilaian
setiap 2 minggu selama pengobatan atau terapi dengan follow
up saat bulan ke 9 dan 12 untuk pasien yang tidak mengalami
kekambuhan. Pasien pertama diacak pada tanggal 31 bulan Juli
tahun 2006; kunjungan terakhir 4 Januari 2009; follow up
terakhir 1pada 10 juni 2009

3b

Important

Skrining

changes

to

Tiga ratus lima puluh delapan pasien dilaporkan untuk skrining

methods

after

rawat jalan di mana riwayat dan hasil uji laboratorium medis

trial

dari pengobatan kecanduan mereka baru-baru ini diperiksa

commencement

untuk mengkonfirmasi kelayakan dan sampel urin diperoleh

(such as eligibility

untuk skrining obat. Jika hasil skrining urin negatif untuk opioid

criteria),

dan tidak ada bukti ketergantungan fisiologis atau kriteria

reasons

with

eksklusif

lainnya

ditemukan,

pasien

dijadwalkan

untuk

tantangan nalokson dan dosis pertama obat studi. Di antara 52

orang yang dikeluarkan dari partisipasi, 13 tidak memiliki
kerabat atau orang lain yang signifikan yang bisa mengawasi
mereka

dan

memberikan

informasi

tindak

lanjut.

Aliran

pemilihan pasien, termasuk alasan untuk pengecualian studi,

terlihat pada Gambar 1. Pasien tidak memenuhi syarat dirujuk
ke pengobatan biasa.
Peserta dengan tes urin negative untuk opioid dan tidak
terdapat tanda tanda dari ketergantungan diberikan nalokson
0,8 mg secara intramuscular dan diamati selama satu jam.
Mereka yang mengalami withdrawal akan diberika terapi
simtomatis dan dipanggil kembali pada hari ke dua dan ke tiga
untuk mengulang tes. Jika hari ketiga tes gagal, maka pasien
didiskualifikasi.
Mereka yang lulus Nalokson challenge test akan diacak. Dokter
bedah memasukkan implan, dosis pertama obat oral diberikan,
dan pasien diberi perjanjian untuk konseling rawat jalan dan
pasokan

bulan tablet

untuk antisipasi

jika

perjanjian

terlewatkan. Pada setiap sesi konseling, pasien ditanya apakah

mereka telah menggunakan opiat (heroin) sejak pertemuan
terakhir, diberi tes urine narkoba, dan mengamati tanda-tanda
penarikan atau penggunaan baru-baru ini. Kerabat sering
menemani

pasien

dan

memberikan

informasi

untuk

melengkapi laporan diri atau dihubungi melalui telepon untuk

menentukan status pasien dalam jika pertemuan terlewatkan.
Tantangan nalokson diulang jika hasil tes urine positif untuk
opioid

atau

bukti

kekambuhan

lainnya;

pasien

yang

menunjukkan bukti kekambuhan dirujuk ke perawatan biasa

dan tidak memenuhi syarat untuk terus menerima obat studi.
Lainnya diberi pasokan 2 minggu tablet studi dan dijadwalkan
untuk sesi konseling berikutnya. Nalokson Challenge Test
diulang sebelum setiap implantasi kecuali bukti yang jelas

menunjukkan kambuh.

Participants

4a

Eligibility criteria

3-4

for Participants

Kriteria

inklusi

didapat

dari

diagnosis

DSM

IV

pada

ketergantungan amphetamine dan opioid yang bersamaan,

terjadi paling tidak selama 1 tahun, kisaran usia antara 18 dan
50 tahun, tingkat pendidikan lulusan SMA atau lebih, sampel
urin toksikologi alkohol dan tes napas alkohol negatif, tidak
sedang dalam pengobatan psikoterapi dan setidaknya terdapat
satu

saudara

yang

bersedia

untuk

berpartisipasi

dalam

pengobatan (contohnya untuk memantau penggunaan obat,

membantu follow-up dan memberikan hasil data) alamat tetap
di St Petersbutg atau didekat daerah wilayah Leningrad,
mempunyai telpon rumah yang dapat dihubungi, kesediaan
dan kemampuan untuk memberikan inform consent dan
sebaliknya berpartisipasi, untuk wanita usia produktif, tes
kehamilan negatif dan penggunaan kontrasepsi yang adekuat.
Kriteria eksklusi berupa kelainan kognitif yang signifikan
secara klinis, skizophrenia, gangguan paranoid, gangguan
bipolar, gangguan kejang; penyakit neurologis, kardiologis,
penyakit ginjal dan hepar yang telah lanjut, tuberkolusis aktif;
baru saja demam; Pernyataan adanya penyakit AIDS; kelainan
labortoris yang signifikan seperti anemia parah, diabetes tidak
terkontrol, atau hasil test hepar melebihi 3 kali nilai normal,
kehamilan, menunggu hukuman atau berpotensi akan ditahan,
atau telah menjadi partisipan di studi terapi

lain yang

bersamaan; dan terapi untuk penyalahgunaan substansi lain

yang bersamaan.
4b

Setting

and

location
the
Intervention

Pavlov, Fakulttas Kedokteran, St Petersburg (Pavlov), dan

were

daerah Leningard Pusat Penelitian Pengobatan Ketergantungan

data

each

Percobaan dilakukan di unit rawat jalan di Universitas Negeri di

where

collected
The interventions
for

yang berafiliasi dengan Pavlov.

Naltrexone Implan dan Naltrexone Placebo Implan -

group

Implan berisi 1000 mg naltrexone yang tertanam dalam

with

sufficient

matriks magnesium stearat dengan dosis kecil triamsinolon

details

to

acetonide tambahan untuk mencegah peradangan. Implan

allow

replication,

dimasukkan di bawah kulit dinding perut hingga kedalaman 3

including

how

sampai 4 cm menggunakan steril, yaitu kemasan dengan

and

they

jarum suntik sekali pakai melalui 1 sampai 2 cm sayatan yang

actually

ditutup dengan 1 sampai 2 jahitan. Kadar plasma selama 30

were

when

administered

sampai 60 hari adalah 20 ng / mL untuk naltrexone dan 60 ng /

mL untuk 6-naltrexol, naltrexone metabolite. Implan aktif ini

telah terbukti untuk memblokir opioid selama 2 bulan,

biodegradable, dan tidak memerlukan penghapusan.
Naltrexone Oral dan Placebo Oral Staf apoteker Pavlov
membuat kapsul naltrekson dan kapsul placebo secara identik
yang berisi

marker

50 mg Riboflavin untuk memantau

ketaatan. Studi tablet 50 mg menunjukkan kadar plasma

memuncak pada jam ke 1 sampai ke 3 pada 10,0-20,0 ng / mL
dan menurun menjadi sekitar 0,5-1,0 ng / mL pada jam ke 24
dengan waktu paruh 4 jam; 6-naltrexone mencapai sekitar 8
kali puncak konsentrasi naltrexone dan menurun dengan waktu
paruh sekitar 14 jam.
Konseling
didasarkan

Obat

Individu

pada versi

Konseling

modifikasi

obat

individu

dari pengobatan

yang

digunakan di National Institute on Drug Abuse Collaborative

Kokain Treatment Study seperti yang dijelaskan pada situs web
National

Institute

on

Drug

Abuse

(http://archives.drugabuse.gov/TXManuals/IDCA/ IDCA16.html).
Modifikasi melibatkan dan menekankan kepatuhan terhadap
pengobatan dan konseling, penyelesaian dengan withdrawal
yang persisten, dan menekankan pada swadaya partisipasi
kelompok karena tidak banyak digunakan di St Petersburg.
Panduan tersebut direvisi untuk mencerminkan perubahan ini
dan diterjemahkan ke dalam bahasa Rusia. Terapis yang
berpengalaman dalam psikologi tingkat master dan psikiater
kecanduan

(narcologists)

dan

dilengkapi

dengan

manual, mengingat gambaran teknik konseling

salinan

dilakukan

secara manual, dan diawasi oleh salah satu dari kami (EK).
Semua pasien menerima informasi terapi pengurangan risiko
human immunodeficiency virus (HIV) sebagai bagian dari
perawatan

biasa

sebelum

mendaftar

dalam

studi.

Sesi

konseling berlangsung sekitar 45 menit dan tidak dicatat atau

dinilai untuk kepatuhan.
Outcomes

6a

Completely
define

pre-

specified primary
and

secondary

outcome
measures,
including

how

and

they

when

6b

were assessed
Any changes to
trial

outcomes

after

the

trial

commenced, with
Sample size

7a

reasons
How sample size

Ukuran sampel yang ada 80% untuk mendeteksi perbedaan

was determined

dari 20% atau lebih besar antara kelompok untuk hasil utama
dengan asumsi nilai dari 0,025 (2 kontras) dan tingkat
kelangsungan hidup sekitar 60% pada kelompok NI + OP. Studi
statistik utama (EV) tidak buta untuk tugas kelompok; Namun,
statistik lain yang buta untuk terhadap tugas kelompok dan
bekerja pada genetika masalah penelitian ini memverifikasi
temuan statistik besar pada kelangsungan hidup analisis dan
hasil tes urine (Nina Alexeeva, PhD, komunikasi pribadi,

7b

When applicable,
explanation
any

September 2011).
-

Randomization was completed in the data management unit at

of

interim

analyses

and

stopping
guidelines
Randomisation
Sequence

8a

generation

Method used to
generate

8b

the

random

using a generator of random numbers into commercially

allocation

available software (SPSS, version 17; SPSS, Inc)

sequence
Type

of

randomization;
details

of

restriction
as
Allocation

Pavlov

bloking

any
(such
and

block size)
Mechanism used

Cocealment

to implement the

mechanism

random
allocation
sequence
as

(such

sequentially

numbers
containers),
describing

any

step

taken

conseal

to
the

sequence

until

interventions
Implementatio

10

were assigned
Who
generated
the

random

anggota staf Universitas

Pennsylvania yang fasih berbahasa

Rusia dan Inggris memeriksa formulir persetujuan untuk

allocation

memverifikasi bahwa isinya sesuai. Informed consent tertulis

sequence,

who

dalam bahasa Rusia yang diperoleh sebelum pendaftaran, dan

enrolled

pasien bebas untuk mengundurkan diri dari penelitian setiap

participants, and

saat tanpa membahayakan akses mereka ke perawatan

who

lainnya. Para peneliti utama (GEW) mempertahankan kontak

assigned

participants

to

mingguan ke bulanan dengan peneliti Rusia melalui e-mail,

intervention

Skype,

dan

pertemuan

(College

on

Problems

of

Drug

Dependence and National Intitute of Drug Abuse/Pavlov

meetings

in

St

Petersburg)

untuk

memeriksa

kemajuan

penelitian dan mengunjungi lokasi penelitian 4 kali selama

studi, ketika ia melihat bentuk laporan studi kasus, berbicara
Blinding

11a

If done, who was

dengan pasien, dan mengamati prosedur penelitian.

Blinding Tenaga farmasi Pavlov menyiapkan obat kit yang

blinded

after

berisi obat oral dan implant kombinasi untuk pasien individu,

to

menempatkannya dalam wadah bernomor, dan membawanya

interventions (for

ke situs rawat jalan. Asisten peneliti, dokter yang merawat,

example,

staf proyek lainnya, dan peserta adalah buta untuk tugas

participants, care

kelompok. Kode Amaster disimpan off-site, dan buta bisa rusak

provider,

dalam keadaan darurat (pilihan ini tidak pernah digunakan).

assignment

those

assessing

Prosedur formal untuk menilai keberhasilan tidak dilakukan.

outcomes)
11b

how
If

and

relevant,

description of the
similarity
Statistical
methods

12a

of

interventions
Statistical

Data dimasukan secara ganda dan diperiksa 2 kali baik untuk

methods used to

kesalahan dan dianalisis menggunakan perangkat lunak yang

compare

groups

tersedia (SPSS, versi 17, SPSS, Inc) secara komersial. Analisis

for primary and

survival (Fungsi survival Kaplan-Meier dengan kriteria log-rank

secondary

Cox-Mantel untuk kelompok pembanding) digunakan untuk

outcomes

menentukan hasil utama retensi, yang didefinisikan sebagai

tidak melewatkan 2 sesi konseling berturut-turut dan tidak
memiliki kekambuhan. Karena hasil ini dikombinasikan pasien
yang gagal untuk menepati pertemuan dengan orang-orang

yang menepati pertemuan tapi memiliki kekambuhan, proporsi

nonsurvival membuktikan bahwa kambuh juga diperhitungkan.
Hasil sekunder yang dilaporkan adalah persentase kumulatif
hasil negatif pemeriksaan urine untuk opiat selama fase
pengobatan 24 minggu, kekambuhan pada 9 dan 12 bulan di
antara

pasien

yang

menyelesaikan

pengobatan

tanpa

kekambuham dan kembali untuk tindak lanjut, dan keamanan.

Penilaian

keamanan

termasuk

efek

samping

(AE)

menggunakan tes Fisher persis dengan Monte-Carlo modeling

untuk lebih dari 2 kelompok, tingkat enzim hati pada 24
12b

Methods

for

minggu, dan kematian overdosis 18 bulan setelah pengacakan.

Data dimasukan secara ganda dan diperiksa 2 kali baik untuk

additional

kesalahan dan dianalisis menggunakan perangkat lunak yang

analyses, such as

tersedia (SPSS, versi 17, SPSS, Inc) secara komersial. Analisis

subgroup

survival (Fungsi survival Kaplan-Meier dengan kriteria log-rank

analyses

and

Cox-Mantel untuk kelompok pembanding) digunakan untuk

adjusted analyses

menentukan hasil utama retensi, yang didefinisikan sebagai

tidak melewatkan 2 sesi konseling berturut-turut dan tidak
memiliki kekambuhan.
Penilaian

keamanan

termasuk

efek

samping

(AE)

menggunakan tes Fisher persis dengan Monte-Carlo modeling

untuk lebih dari 2 kelompok, tingkat enzim hati pada 24
minggu, dan kematian overdosis 18 bulan setelah pengacakan.
Results
Participant

13a

For each group,

flow

(a

the

numbers

diagram

is

participants

of

Berdasarkan bulan 6, 54 dari 102 pasien dalam kelompok NI +

OP

(52,9%)

tetap

dalam

pengobatan

tanpa

kambuh,

who

dibandingkan dengan 16 dari 102 pasien di PI + ON kelompok

randomly

(15,7%) dan 11 dari 102 pasien di PI + OP kelompok (10,8%).

strongly

were

recomemmen

assigned,

Gambar 2 menunjukkan kurva survival Kaplan-Meier untuk

ded)

received

perbandingan ini. Log-rank tes menunjukkan efek keseluruhan

intended

yang signifikan untuk kelompok perlakuan (log-rank statistik,

treatment,

and

62,16; df = 2 [P <.001]). Kami menemukan perbedaan yang

were analysed for

signifikan antara NI + OP dan PI + OP kelompok (logrank

the

statistik, 68,4; df = 1 [P <.001]) dan antara NI + OP dan PI +

outcome

primary

ON kelompok (log-rank statistik, 45,2; df = 1 [P <.001]). PI vs

PI + OP perbandingan + ON menunjukkan kecenderungan
yang tidak signifikan mendukung naltrexone oral (uji logrank,
3,44; df = 1 [P = 07]), seperti yang terlihat pada Gambar 2.
Gambar 3 menunjukkan kurva survival Kaplan-Meier untuk
acara diverifikasi kambuh. Hasil yang sangat mirip dengan
yang di Gambar 2; Namun, dalam analisis ini kami menemukan
perbedaan yang signifikan antara PI + ON dan PI + OP

13b

For each group,

losses
exclusions

kelompok (uji log-rank, 5,08; df = 1 [P = .02]).

Peserta dengan tes urin negative untuk opioid dan tidak

and

terdapat tanda tanda dari ketergantungan diberikan nalokson

after

0,8 mg secara intramuscular dan diamati selama satu jam.

randomization,

Mereka yang mengalami withdrawal akan diberika terapi

together

simtomatis dan dipanggil kembali pada hari ke dua dan ke tiga

with

reasons

untuk mengulang tes. Jika hari ketiga tes gagal, maka pasien
didiskualifikasi.
Mereka yang lulus Nalokson challenge test akan diacak. Dokter
bedah memasukkan implan, dosis pertama obat oral diberikan,
dan pasien diberi perjanjian untuk konseling rawat jalan dan
pasokan

bulan tablet

untuk antisipasi

jika

perjanjian

terlewatkan. Pada setiap sesi konseling, pasien ditanya apakah

mereka telah menggunakan opiat (heroin) sejak pertemuan
terakhir, diberi tes urine narkoba, dan mengamati tanda-tanda
penarikan atau penggunaan baru-baru ini. Kerabat sering
menemani

pasien

dan

memberikan

informasi

untuk

melengkapi laporan diri atau dihubungi melalui telepon untuk

menentukan status pasien dalam jika pertemuan terlewatkan.
Tantangan nalokson diulang jika hasil tes urine positif untuk
opioid

atau

bukti

kekambuhan

lainnya;

pasien

yang

menunjukkan bukti kekambuhan dirujuk ke perawatan biasa

dan tidak memenuhi syarat untuk terus menerima obat studi.
Lainnya diberi pasokan 2 minggu tablet studi dan dijadwalkan
untuk sesi konseling berikutnya. Nalokson Challenge Test
diulang sebelum setiap implantasi kecuali bukti yang jelas
menunjukkan kambuh.
Recruitment

14a

Dates
the

defining
periods

recruitment

Pada 9 bulan, 35 dari 306 pasien kembali untuk tindak lanjut

of

penilaian. Di antaranya, 20 berada di kelompok NI + OP (12

and

dari 102 di remisi), 7 di PI + ON kelompok (4 dari 102 di remisi

follow-up

[P = .14]), dan 8 pada kelompok PI + OP (5 dari 102 di remisi

[P = 07]). Pada 12 bulan, 28 dari 306 pasien menjalani
penilaian dan di antara ini, 16 berada di kelompok NI + OP (7
dari 102 di remisi); 6, PI + ON kelompok (2 dari 102 di remisi [P
= .17]); dan 6, PI + OP kelompok (3 dari 102 di remisi [P =

14b

Why

the

trial

or

was

ended
stopped

0,33]).
Tantangan nalokson diulang jika hasil tes urine positif untuk
opioid

atau

bukti

kekambuhan

lainnya;

pasien

yang

menunjukkan bukti kekambuhan dirujuk ke perawatan biasa

dan tidak memenuhi syarat untuk terus menerima obat studi.
Lainnya diberi pasokan 2 minggu tablet studi dan dijadwalkan

untuk sesi konseling berikutnya. Nalokson Challenge Test

diulang sebelum setiap implantasi kecuali bukti yang jelas
Baseline data

15

A table showing

16

menunjukkan kambuh.
Lampiran

6-7

Semua pasien yang bergantung pada heroin intravena; opioid

baseline
demographic and
clinical
characteristics for
Number

16

analysed

each group
For each group,
number

of

resep sangat terbatas, mahal, dan sulit diperoleh di Rusia.

participants

Pasien memiliki rata-rata'(SE) usia adalah 28,2 (0,2) tahun;

(denominator)

sebagian besar (n = 222 [72,5%]) adalah laki-laki; Rata-rata

included in each

(SE) durasi ketergantungan opioid adalah 8,0 (0,2) tahun; dan

analysis

and

rata-rata jumlah perawatan sebelumnya berkisar 3,8-4,9. Di

whether

the

antara 306 pasien studi, penilaian awal menunjukkan bahwa

analysis was by

144 (47,1%) yang seropositif HIV; 292 (95,4%) yang seropositif

original assigned

untuk virus hepatitis C; dan 47 (15,4%) yang seropositif untuk

groups

virus hepatitis

B. Masa lalu penggunaan narkoba yang

dilaporkan sendiri 30 hari pada awal menunjukkan bahwa 82

(26,8%) menggunakan ganja; 36 (11,8%), amfetamin; 34
(11,1%), sedatif, sebagian besar benzodiazepin; dan tidak ada,
kokain. Rata-rata penggunaan (SD) alkohol adalah 9,6 (1,0) g /
d. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dasar
Outcomes and
estimation

17a

For each primary

and

7-8

dalam demografi atau variabel klinis.

Hasil Utama

secondary

Pada bulan ke 6, 54 dari 102 pasien dalam kelompok NI + OP

outcomes, results

(52,9%) tetap dalam pengobatan tanpa kambuh, dibandingkan

for

group,

dengan 16 dari 102 pasien di PI + ON kelompok (15,7%) dan

the

11 dari 102 pasien di PI + OP kelompok (10,8%). Log-rank tes

each

and
estimated
size

and

effect

menunjukkan

efek

keseluruhan

yang

signifikan

untuk

its

kelompok perlakuan (log-rank statistik, 62,16; df = 2 [P

precision (such as

<.001]). Kami menemukan perbedaan yang signifikan antara

95%

NI + OP dan PI + OP kelompok (logrank statistik, 68,4; df = 1

confidence

interval)

[P <.001]) dan antara NI + OP dan PI + ON kelompok (log-rank

statistik, 45,2; df = 1 [P <.001]). PI vs PI + OP perbandingan +
ON menunjukkan kecenderungan yang tidak signifikan yang
mendukung naltrexone oral (uji logrank, 3,44; df = 1 [P = 07])
Namun, dalam analisis ini kami menemukan perbedaan yang
signifikan antara PI + ON dan PI + OP kelompok (uji log-rank,
5,08; df = 1 [P = .02]).

Hasil sekunder :
Hasil tes opiate urin: Hasil tes urine yang hilang diperhitungkan
kedalam positif untuk opiat. Tes urine kumulatif dengan hasil
negatif untuk opiat dalam kelompok NI + OP adalah 908 dari
1.428 (63,6%), jauh lebih besar dibandingkan di PI + ON (610
dari 1.428 [42,7%], rasio odds, 0,43 [95% CI, 0,38-0,50; P
<.001]) dan PI + OP kelompok (487 dari 1.428 [34,1%], rasio
odds, 0,30 [95% CI, 0,25-0,35; P <.001]). Proporsi kumulatif tes
urine dengan hasil negatif untuk opiat dalam PI + ON
kelompok lebih besar dari pada PI + OP kelompok (rasio odds,
0,69 [95% CI, 0,60-0,81; P <.001]). Hasil pengakuan sendiri
penggunaan opiat yang sangat mirip dengan hasil tes urine
narkoba.
Relapse disaat Follow-up: Pada bulan ke 9, 35 dari 306 pasien
kembali untuk tindak lanjut penilaian. Di antaranya, 20 berada
di kelompok NI + OP (12 dari 102 di remisi), 7 di PI + ON
kelompok (4 dari 102 di remisi [P = .14]), dan 8 pada kelompok
PI + OP (5 dari 102 di remisi [P = 07]). Pada 12 bulan, 28 dari
306 pasien menjalani penilaian dan di antara ini, 16 berada di
kelompok NI + OP (7 dari 102 di remisi); 6, PI + ON kelompok
(2 dari 102 di remisi [P = .17]); dan 6, PI + OP kelompok (3 dari
102 di remisi [P = 0,33]).
Efek samping di lokasi implan yang luka infeksi dan reaksi
lokal(kemerahan dan pembengkakan). Infeksi yang diamati
pada 9 dari 102 pasien (8,8%) pada kelompok NI + OP (dua
kali dalam 3 pasien, setelah pertama dan kedua implantasi);
dalam 2 dari 102 pasien (2,0%) di PI + ON kelompok (P = 02,
uji Fisher); dan 1 dari 102 pasien (1,1%) di PI + OP kelompok (P
= 0,008, Fisher exact test). Karena jumlah implantasi berbeda
di masing-masing kelompok karena gesekan, kita menghitung
AE per jumlah implantasi. Hasilnya 12 infeksi luka 244
implantasi (4,9%) pada kelompok NI + OP, 2 dari 181
implantasi (1,1%) di PI + ON kelompok (P = 02, uji Fisher), dan
1 dari 148 implantasi (0,7%) di PI + kelompok OP (P = .02, uji
Fisher). Semua infeksi yang diamati dalam 2 minggu pertama
setelah implantasi dan berhasil diobati dengan antibiotik
dalam waktu 1 minggu; Namun, 2 pasien dalam kelompok NI +
OP meninggalkan studi karena infeksi luka. Empat pasien
memiliki reaksi di situs lokal (kemerahan dan bengkak), semua

dalam kelompok NI + OP (P = 0,12, Fisher exact test). Semua

didapati pada bulan kedua setelah implantasi dan berhasil
diobati dengan chloropyramin (obat anti alergi) selama 1 bulan
kedepan. Lainnya (situs non-lokal) AE di antara pasien yang
tetap dalam pengobatan dilaporkan oleh 8 dari 102 pasien
dalam kelompok NI + OP (7,8%), 4 dari 102 pasien di PI + ON
kelompok (3.9) (P = .19 dibandingkan dengan kelompok NI +
OP, uji Fisher), dan 3 dari 102 pasien di PI + kelompok OP
(2,9%) (P = 0,1 dibandingkan dengan kelompok NI + OP, uji
Fisher). Namun, lebih NI + OP dari PI + ON atau pasien PI + OP
tetap dalam perawatan. Dengan demikian, nonlokal-situs AE
dilaporkan pada 8 dari 886 kunjungan dalam kelompok NI + OP
(0,9%), 4 dari 522 di PI + ON kelompok (0,7%), dan 3 dari 394
di PI + ON kelompok (0,8%) (semua perbedaan itu tidak
signifikan). AE yang paling umum adalah ketidaknyamanan
perut, mual, dan mengantuk. Sebagian AE berada di 3 bulan
pertama; tidak ada yang parah; dan semua diselesaikan tanpa
obat. AE berat hanya dikenal selama fase pengobatan adalah
kolesistektomi pada kelompok PI + OP.
Diawal, tingkat ALT rata-rata bervariasi 45,9-54,1 (SE, 3.08) IU /
L dan AST, 45,8-52,6 (SE, 2.58) IU / L dengan tidak ada
perbedaan

yang

signifikan

antara

kelompok

(untuk

mengkonversi ALT dan AST ke microkatals per liter, kalikan

dengan 0,0167). Akhir tindakan pengobatan hanya tersedia
untuk pasien yang tetap dalam pengobatan dan tidak kambuh.
Untuk pasien ini, tingkat ALT bervariasi 47,4-96,5 (SE, 8,84) IU /
L dan AST, 43,2-89,5 (SE, 8.3) IU / L; perbedaan tidak signifikan
di seluruh kelompok atau dari awal sampai 6 bulan. Kami tidak
menemukan
17b

For

binary

absolute

and

relative

effect
Ancillary
analyses

18

size

is

recommended
Results of any
other

analyses

performed,
including
subgroup

risiko

overdosis setelah perawatan naltrexone.

-

of

both

peningkatan

outcomes,
presentation

bukti

kematian

akibat

analyses

and

adjusted
analyses,
distinguishing
pre-specified
Harms

19

form exploratory
All
important
harms

8-9

Mulai nya terapi naltrekson untuk pasien dan dibawah kondisi

or

unintended
effects

in

each

group
Discussion
Limitation

20

Trial

limitations,

addressing
sources
potential

ini terbilang mudah karena pasien menjalani detoksifikasi

of
bias,

secara

rutin.

Temuan

extended-release

studi

dapat

menunjukkan

mengubah

bahwa

jalannya

implan

kecanduan,

imprecision and if

setidaknya selama 6 bulan di sekitar setengah pasien; Namun,

relevant,

sejauh mana pasien akan menerima kursus lebih lama

multiplicity
analyses

of

pengobatan
Sayangnya

adalah

topik

naltrexone,

extended-release,

untuk

dalam

tidak

penelitian

bentuk

tersedia

oral

secara

selanjutnya.
atau

luas

bentuk

di

Rusia

dikarenakan biaya, tapi situasi ini bisa berubah. Apapun yang

akan terjadi di masa yang akan datang, pasien dalam
penelitian ini kemungkinan menerima pengobatan yang lebih
baik daripada seharusnya mereka miliki, termasuk di kelompok
plasebo yang menerima konseling dari terapis berpengalaman
yang telah diintegrasikan ke dalam prosedur penelitian dan
tersedia

segera

setelah

menyelesaikan

detoksifikasi

dan

perawatan perumahan.
Keterbatasan naltrexone implan termasuk prosedur bedah,
kemungkinan infeksi luka atau iritasi lokal, cacat kosmetik
(bekas luka), perlu untuk dosis opioid yang tinggi jika pasien
mengalami kondisi medis yang memerlukan terapi opioid, dan
kemungkinan penghapusan implan oleh pasien dalam waktu 7
sampai 14 hari setelah menerima implan. Keterbatasan
penelitian ini meliputi jumlah terbatas data pada pasien yang
tidak

tinggal

dalam

perawatan,

sehingga

sulit

untuk

mendapatkan informasi yang lebih akurat tentang proporsi

dengan kekambuhan pada 9 dan 12 bulan follow up dan hasil
sekunder lainnya. Kekuatan meliputi acak, prospektif, desain
double-boneka; jumlah besar peserta; keterlibatan kerabat
dekat untuk memberikan informasi tambahan; dan penentuan

hasil primer dengan data objektif.

Generalisabilit

21

Geberalisability

Meskipun hasil jelas lebih istimewa pada implan, pasien yang

(external validity,
applicability)

Interpretation

22

of

trial findings
Interpretation
consistent
result,

with

balancing

menerima

naltrexone

oral

memiliki

tes

urin

sedikit

menghasilkan hasil yang positif untuk opiat dibandingkan

benefits

and

dengan

kelompok

plasebo.

Selain

itu,

hasil

primer

harms

and

menunjukkan kecenderungan yang tidak signifikan (P = 0,07)

considering other

mendukung naltrexone oral dibandingkan dengan plasebo

relevant evidence

yang mungkin signifikan dengan ukuran sampel yang lebih

besar. Perbedaan ini bermakna (P = .02) ketika para survival
diukur untuk diverifikasi kekambuhan nya; dengan demikian,
naltrexone oral dapat dijadikan untuk meningkatkan hasil
pengobatan biasa pada beberapa pasien. Temuan ini berbeda
dari studi Rusia sebelumnya di mana pasien yang menerima
pengobatan naltrexone oral memiliki hasil yang lebih baik
dibandingkan dengan kelompok kontrol plasebo dimulai pada
bulan pertama dan terus berlanjut sampai bulan 6. Sebuah
alasan yang mungkin untuk perbedaan ini adalah bahwa
pasien yang lebih tua dalam studi implan (rata-rata usia, 28,2
tahun) mungkin telah kurang dipengaruhi oleh dan bergantung
pada kerabat dekat untuk dukungan dari pasien yang lebih
muda

(usia

21-23

tahun)

dalam

studi

naltrexone

oral

sebelumnya. Perbedaan genetik pada -reseptor juga mungkin

memainkan peran, dan kami sedang menjajaki kemungkinan
ini bekerja sama dengan peneliti lainnya.
Other Information
Registration
23

Registration
number
name

Protocol

24

and

of

trial

registry
Where the

full

trial protocol can

be
Funding

25

accessed,

available
Sources

if
of

Pendanaan / Support: Penelitian ini didukung oleh dana 1-R01-

funding and other

DA-017317 dan KO5 DA-17009 dari National Institute on Drug

support (such as

Abuse (Dr Woody). Fidelity Modal disediakan naltrexone implan

supply

yang harganya dikurangi dan plasebo implan tanpa biaya. The

drugs),

role of funders

Zambon Grup menyediakan naltrexone oral yang harganya

dikuirangi.
Peran

Sponsor:

Organisasi

dana

dan

perusahaan

yang

menyediakan produk-produk farmasi tidak memiliki peran

dalam

desain

dan

pelaksanaan

penelitian;

dalam

pengumpulan, analisis, dan interpretasi data; atau dalam

persiapan, review, atau persetujuan dari naskah.