Aktivasi kortikal sewaktu halusinasi auditori verbal (AVHs) pada skizofrenia :

sebuah meta-analisis berdasarkan koordinat.

Tujuan : Halusinasi auditori verbal (AVHs) yang berat, merupakan gejala skizofrenia.
Ada ketertarikan untuk mengetahui lebih dalam tentang AVHs, karena sulit untuk
menghubungkan kejadian dengan penyebabnya karena adanya variasi. Tujuan penulis
untuk melakukan review kuantitatif dari data fungsional yang telah ada yaitu untuk menilai
saat terjadi AVHs emergensi dan kaitannya dengan patofisiologi halusinasi yang baru.
Metode : 10 penelitian Positron Emission Tomography atau Magnetic Resonance Imaging
dipilih untuk dilakukan meta analisis setelah dilakukan review yang sistematik. Total 68
pasien dengan gangguan spektrum skizofrenia yang mengalami AVHs ketika discanning
yang masuk kriteria inklusi. Menurut algoritma efek random untuk memperkirakan
aktivasi, sebanyak 129 fokus kordinat stereotaksik dilaporkan sebagai sumber penelitian,
kemudian dipilih dan diperkirakan lokasi otak yang berhubungan dengan AVHs (ambang
perpanjangan kelompok: 200 mm3)
Hasil : Pasien yang mengalami AVHs telah dilaporkan terjadi peningkatan aktivasi
jaringan neural bilateral, termasuk area broca (perkiraan aktivasi=1.84x10 -3), insula
anterior (1.78x10-3), girus presentral (1,46x10-3), operkulum frontal (1,29x10-3), girus
temporal superior dan media (1.59x10-3), lobus parietal inferior (1-33x10-3), dan regio
hipokampus/parahippokampal (1.90x10-3).
Kesimpulan : Meta-analisis

ini menunjukkan bahwa AVHs berhubungan dengan

peningkatan aktivitas area fronto-temporal yang terlibat dalam kemampuan bicara dan
persepsi bicara, dan juga lobus temporal media, sebuah struktur yang terlibat dalam
memori verbal. Beberapa temuan menyebutkan bahwa AVHs disebabkan oleh aktivasi
kortikal emergensi yang salah dalam distribusi jaringan karena adanya perbedaan kadar
komplesitas arsitektur otak.

Halusinasi didefinisikan sebagai persepsi tanpa sumber koresponden didunia

eksternal. Gambaran klinis ini menggambarkan satu dari gejala positif utama dari
gangguan spektrum skizofrenia, dan 60-70% pasien termasuk kriteria diagnostik
mengalami halusinasi patologi seperti mengalami beberapa sensasi, AVHs yang paling
sering dialami, pasien biasanya mengeluhkan seperti mendengar kata-kata, kalimat, dan
percakapan. Pada 25% pasien gejala ini dapat menjadi resisten terhadap obat dan menjadi
kronik, menyebabkan penurunan kualitas hidup, dan menyebabkan kerugian.
Ada 3 mekanisme utama AVHs pada meta-analisis ini, pertama, beberapa penulis
mempostulasikan bahwa halusinasi tersebut dapat disebabkan persepsi umum yang salah
pada regio auditori. Yang memperkuat teori ini adalah auditori involunter atau materi
verbal sewaktu stimulasi elektrikal per-operatif pada korteks temporal pada subyek
nonskizofrenia. Hipotesis lain yang mempengaruhi terjadinya AVHs adalah kesalahan
perangkat eksternal bicara dari dalam diri sendiri. Menurut model ini, pasien dengan
skizofrenia tidak dapat menentukan mereka sebagai self-generated dan akhirnya mereka
berintreperasi bahwa ada suara alien didalam kepalanya. Pada akhirnya, terjadi disfungsi
neural pada memori verbal episodik mengakibatkan terjadinya emergensi AVHs yang tidak
disadari.
Sebuah prosedur pemeriksaan pencitraan fungsional untuk memeriksa hipotesis
patofisiologi ini yang dapat membedakan antara dua kategori meta-analisis utama. Yang
pertama yaitu meta-analisis kognitif yang membandingkan halusinator dan nonhalusinator.
Meta-analisis ini disebut meta-analisis trait, meneliti dasar neural penyebab halusinasi,
subyek bebas gejala ketika discanning. Kedua adalah meta-analisis status yang
menghubungkan saat terjadinya AVHs. Beberapa penulis telah menemukan hambatan
aktivasi pada girus Heschl atau pada area broca yang menyebabkan gangguan sensorik
atau otorik AVHs. Meta-analisis yang lain mengungkapkan bahwa adanya distribusi
jaringan fronto-temporal yang berpasangan dengan struktur subkortikal.
Perkiraan aktivasi dinilai dengan metode meta-analisis yang dibandingkan dengan
gold-standar prosedur berdasarkan pencitraan. Metode ini membuat kami untuk
melakukan meta-analisis pengaruh acak dan dikontrol dengan prosedur efek campuran
sebelumnya.
Pada meta-analisis ini, kami mempostulasikan bahwa AVHs pada pasien
skizofrenia disebabkan oleh interaksi antara beberapa area otak yang meliputi jaringan
kortikal yang luas dibandingkan dengan hambatan aktivasi sensorik atau motorik.

Metode
Pemilihan literatur, pengumpulan data, dan persiapan
Pertama

kami mencari MEDLINE sistematik untuk menemukan penelitian

neuroimaging mengenai fenomena halusinasi yang telah dipublikasikan antara tahun 1990
dan Mei 2009 (gambar 1). Kata kunci yang dicari yaitu halusinasi, aktivasi, aliran darah,
metabolisme, fMRI, PET (positron emission tomografi ) dan SPECT. Kami juga
menggunakan artikel yang berhubungan dari database PubMed dan referensi dari artikel
tambahan. Sejumlah 59 penelitian telah dikumpulkan dengan menggunakan proses ini.
Kami kemudian menyeleksi penelitian pada orang-orang dengan fenomena yang mengarah
ke gangguan spektrum skizofrenia. Masing-masing artikel dinilai oleh dua orang (drs.
Jandri dan pouched). Setelah mereview semua abstrak, artikel yang yang tidak memenuhi
kriteria akan dieksklusi.
Gambar 1. Diagram alur proses seleksi artikel
Sumber data

Proses review awal

mencari database
MEDLINE ( 1990-2009)

Kata kunci
Halusinasi, dan aktivasi atau metabolisme atau
aliran darah, dan (fMRI atau PET atau SPET atau
SPECT )
Tidak aplikasi
- Review lietratur sistematis
- Penelitian kognitif yang tidak mengeksplorasi halusinasi
auditori verbal
- Penelitian mengenai isolasi halusinasi nonauditori
- Penelitian pada onset halusinasi auditori verbal
- Penelitian pada pasien gangguan sensori atau neurologi

Pemilihan penelitian

Inklusi penelitian
setelah review teks
penuh (n=18)
Eksklusi (n=8)
Penelitian tanpa koordinat normalisasi (n=4)
Penelitian tanpa investigasi terjadinya AVH (n=3)
Penelitian berdasarkan sampel yang termasuk inklusi yang
lain (n=1)

Ekstraksi data

Penelitian termasuk
kedalam meta analisis (n=
10) 68 pasien;129 foci

Meta-analisis berdasar
perkiraan Aktivasi
berdasarkan koordinat

Masing-masing

kasus

direview

secara

sistematis,

penelitian

aktivasi

mengeksplorasi AVHs pada orang dengan spektrum skizofrenia, penelitian trait

membandingkan pasien dengan halusinasi dan nonhalusinasi, penelitian tentang isolasi
halusinasi ekstraauditori dan penelitian yang menilai aktivasi otak yang menyebabkan
onset AVHs. Setelah semua teks penuh direview dilakukan eksklusi sekunder pada
penelitian resting state perfusion yang tidak mengindikasikan adanya halusinasi auditori
verbal dan penelitian yang hasilnya tidak melaporkan adanya stereotaksik.
Untuk kesimpulan, tersisa 10 penelitian aktivasi otak dengan menggunakan seleksi
PET atau MRI. Lima penelitian menggunakan metode button-press terjadinya AVHs, dua
penelitian menggunakan metode sampel acak, dan tiga penelitian menggunakan analisis
data yang dikombinasikan dengan kotak respon atau wawancara posterior. Untuk 10 daftar
artikel tersebut disajikan pada tabel 1, kami membuat koordinat (x,y,z) untuk 129 fokus
terkait AVHs. Hanya fokus yang tereaktivasi berlebihan signifikan dengan nilai p <0,05
yang masuk kriteria inklusi. Ketika dibutuhkan, transformasi dari institusi neurologi
Montreal ke Talairach dilakukan dengan menggunakan algoritma icbm2tal, yang
merupakan implementasi dari software GingerALE.

Prosedur meta analisis

Sebuah teknik yang besar digunakan untuk meta analisis berdasarkan koordinat
data neuroimaging yang diperkirakan mengalami aktivasi, hal yang dilaporkan adalah
distribusi pusat koordinat. Pada meta-analisis ini, kami menggunakan perkiraan aktivasi
dengan implementasi algoritma pada software GingerALE versi 2.0. Meta-analis perkiraan
aktivasi meliputi 3 tahap. Tahap pertama yaitu memasukkan peta model aktivasi ke
masing-masing kriteria inklusi. Semua fokus dilaporkan sebagai distributor Gaussian dan
kemudian dimasukkan kedalam volume tiga dimensi tunggal.
Langkah kedua memasukkan nilai perkiraan aktivasi melalui union peta model
aktivasi individu. Analisis ini didefinisikan sebagai batas luar ruang Talarach. Langkah
terakhir yaitu, melakukan pengelompokan percobaan untuk membedakan antara noise dan
konvergen pasti/murni. Untuk tujuan tersebut dilakukan prosedur menggunakan sampel
pada masing-masing hasil perkiraan aktivasi pada lokasi yang dipilih secara acak.
Pemeriksaan ini dikoreksi untuk bias yang

multipel dengan menggunakan metode

diskover palsu, dengan nilai standar yang direkomendasikan oleh penulis pada software,

sehingga diketahui nilai q (jumlah ekspektasi posistif palsu) yang diset pada 0.05 dan
ambang cluster extent yang dipilih adalah 200 mm 3 . perkiraan aktivasi akhir akan dicatat
sebagai file NifTI kedalam bentuk software Mango dan dalam anatomi melalui normalisasi
ruang Interbational Consortium for Brain Mapping template to talairach.
Hasil
Ketika mengalami AVHs, pasien gangguan spektrum skizofrenia mengalami
peningkatan aktivasi 5 area yang terdistribusi di temporal, parietal, frontal, dan
subkortikal. Hasil meta-analisis pada 10 penelitian ini dapat dilihat pada tabel 1 dan
gambar 2. Kelompok paling banyak berlokasi di girus frontal inferior pars operkularis
(area Brodmann 44), girus presentral sinistra (area Brodmann 6), insula anterior bilateral
(area Brodmann 13), dan operkulum frontal (area Brodmann 47). Peningkatan juga
diperkirakan terdapat di temporal media sinistra (area Brodmann 21) dan girus temporal
superior (area Brodmann 22), juga bagian hipokampus sinistra/ parahipokampal (area
Brodmann 27). Selain itu peningkatan aktivasi juga terdapat di lobus parietal inferior
girus supramarginal sinistra (area Brodmann 40. Yang terakhir, peningkatan di globus
palidus internal sisi dekstra.)

Diskusi
Kami menggunakan meta-analisis berdasarkan koordinat untuk menentukan area
otak yang terlibat saat seorang pasien gangguan spektrum skizofrenia mengalami AVHs.
Untuk memperkirakan aktivasi

digunakan metode pengaruh acak. Meta-analisis ini

menemukan disfungsi yang luas pada area yang berkaitan dengan bahasa yang terjadi

karena peningkatan aktivitas saat pasien mengalami AVHs. Kelompok yang paling banyak
ditemukan didaerah kortikal yang terlibat pada proses bicara. Operkularis pars sinistra
(area Brodmann 44), yang lokasinya di girus frontal inferior, merupakan bagian dari area
Broca. Regio ini dihubungkan oleh girus precentral premotor (area Brodmann 6) dengan
bagian posteriornya dan bagian dalam oleh insula anterior (area Brodmann 13). Semua
bagian insula merupakan satu elemen regio yang sama pada area broca disisi dekstraotak.
Meta-analisis pencitraan lesi dan fungsi telah menjelaskan keterlibatan konvulusi area
Broca yang memanjang dan juga selama pencitraan verbal. 90% pasien yang sehat yang
dominan menggunakan tangan kanan, pada regio ini menunjukkan lateralisasi fungsional
kiri yang kuat. Beberapa penulis telah menyebutkan bahwa penurunan lateralisasi bahasa
pada lobus frontal pada pasien skizofrenia dapat menyebabkan AVHs emergensi. Data
meta-analisis kami, menunjukkan aktivasi yang signifikan saat AVHs di area Brodmann 44
sinistra dan area Brodmann 13 kanan.
Meta-analisis juga menunjukkan peningkatan aktivasi di girus temporal media
sinistra (area Brodmann 21) dan superior (area Brodmann 22), yang berhubungan dengan
pendengaran. Di lobus parietal inferior (area Brodmann 40), bagian area Wernicke disisi
kiri otak, juga telah ditemukan regio yang aktivitasnya meningkat dan terlibat dalam
proses bicara. Penelitian pencitraan struktural melaporkan adanya hubungan antara
beratnya halusinasi dengan pengurangan volume gray matter digirus temporal sinistra
superior dan media. Terjadi keterlibatan di bagian area motor dan persepsi bahasa ini pada
AVHs ditunjukkan dengan penelitian dengan menggunakan penilaian gyrifikasi dan difusi.
Pertama, abnormalitas di gyrifikasi kortikal sulkus temporal superior bilateral, sulkus
frontal media sinistra, dan fisura sylvian sinistra (area broca) telah terlihat pada halusitator
kronik yang mengarah ke skizofrenia. Kedua, penilaian anisotropi fraksional di fasikulus
arkuata, white matter menghubungkan regio Broca dan Wernicke, yang signifikan
meningkat pada subkelompok pasien yang sering mengalami AVHs dibandingkan dengan
nonhalusinator.
Regio lain yang mengalami aktivasi juga ditemukan pada meta-analisis ini yaitu
hipokampus sinistra/parahipokampal (area Brodmann 27). Regio ini berfungsi untuk
pembentukan memori baru mengenai autobiografi dan kesadaran, termasuk area bahasa.
Kerusakan berat pada bagian ini akan menyebabkan amnesia retrograd, stimulasi iktalnya
dapat mengakibatkan halusinasi, seperti fenomena mimpi. Abnormalitas bagian ini telah
sering dilaporkan menyebabkan AVHs pada skizofrenia, beberapa penulis mengatakan

bahwa disfungsi hipokampal yang terjadi setelah pelepasan dopamin di ganglia basal
berpotensi menyebabkan gejala psikotik positif.
Pada ganglia basal juga dapat terjadi aktivasi, tetapi jarang dibicarakan pada
sumber penelitian. Pertama karena bagian ini berhubungan dengan kontrol motorik karena
lebih dari 80% pasien yang terlibat dalam penelitian botton press cenderung menggunakan
tangan dekstradan tidak ada aktivasi yang terjadi di girus presentral atau korteks
serebelum. Kedua, disregulasi sistem dopamin di sirkuit talamo-kortiko-striatal yang
reguler menyebabkan delusi dan halusinasi. Yang ketiga, yang berkontribusi dalam
penelitian ini adalah PET. Kami berpendapat bahwa fMRI kurang sensitif jika
dibandingkan dengan PET untuk mendeteksi aktivasi diarea ganglia basal ini. Sedikitnya
kadar oksigen darah mengakibatkan sistem vaskular globus palidus dan menyebabkan
peningkatan kadar besi jaringan. Data yang diperlukan untuk desain penelitian yang akan
datang yaitu eksplorasi struktur subkorteks yang terlibat dalam AVHs, hipotesis dopamin.
Temuan meta-analisis membawa kita untuk mendiskusikan 3 teori patofisologi utama
AVHs yang telah disebutkan sebelumnya. Kami mendukung dua hipotesis berikut :
1. Aktivasi yang salah di cortices sensorimotor
2. Disfungsi sistem memori verbal saat AVHs emergensi.
Bagaimanapun, kami mempostulasikan bahwa memori yang abnormal di regio
hipokampus/parahipokampal dapat memicu penumpukan neokortikal di area bahasa yang
menyebabkan emergensi AVHs involunter.pasien psikotik yang mengalami AVHs, terjadi
penurunan konektivitas substrat neural pada memori verbal episodik (hipokampus) dan
proses auditori sentral.
Penelitian yang kami lakukan ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama,
koordinat minimum yang biasa dipakai adalah 20-100 koordinat yang diperlukan untuk
menghasilkan metanalisis yang baik, tergantung pada komplesitas proses kognitif yang
mendasari. Kami hanya mampu mendapatkan sejumlah artikel yang bagus dan bebrapa
penelitian yang berkualitas tinggi yang tidak melaporkan koordinat streotaksik yang
tereksklusi, keterbatasan tenaga menganalisis untuk menemukan lebih banyak aktivasi.
Selanjutnya, kami juga tidak dapat melakukan kontrol terhadap status pengobatan atau
usia pasien yang bervariasi dalam penelitian. Faktor yang memperberat untuk metode
pemeriksaan yaitu (kekuatan Magnetic resonance, dll) dan skor intensitas aktivasi untuk
semua kelompok yang akan dimasukkan ke versi algoritma perkiraan aktivasi harus
diperbaiki pada penelitian selanjutnya.

Berdasarkan pengamatan kami, pengalaman suara dapat dimengerti sebagi

kombinasi beberapa mekanisme. Pertama, memori auditori merupakan aktivasi area verbal
di korteks auditori, sehingga terbentuk pengalaman sensori. Kemudian, karena label
sendiri hilang dari pengalaman sensori ini, fenomena ini disebut dengan suara. Hal tersebut
juga membuat teori baru karena meskipun terjadi hiperaktivasi korteks sensori primer
(girus Heschl) telah ditemukan di beberapa laporan, menyebabkan area ini tidak signifikan
setelah meta analisis kuantitatif, dan area ini tidak terlihat penting menyebabkan emergensi
AVHs.
Kami mempostulasikan bahwa aktivasi korteks auditori primer , kadang-kadang
dinilai saat AVHs, dapat menyebabkan aktivasi cortices asosiatif. Hal tersebut dapat
meningkatkan beratnya keluhan.