Resiko Kanker Payudara berhubungan dengan Interval

Menopause dan Dimulainya Terapi Hormon

Valerie Beral , Gillian Reeves , Diana Bull , Jane Green untuk Million Women Study
Collaborator

Latar Belakang Meskipun resiko kanker payudara lebih besar pada pengguna terapi
hormonal menopause estrogen- progestin daripada hanya- estrogen, laporan tentang
efeknya tidak konsisten. Kami menyelidiki apakah waktu terapi mempengaruhi
insidens kanker payudara.
Metode Sebanyak 1.129.025 wanita postmenopause di Inggris mendapatkan
informasi penggunaan terapi hormonal dan faktor- faktor lain yang relevan terhadap
resiko kanker payudara. Kami menggunakan regresi Cox untuk memperkirakan
resiko relatif yang disesuaikan (RR) pada kanker payudara yang merupakan
pengguna terapi hormonal vs bukan pengguna terapi hormonal dan tingkat insiden
standar

yang

dihitung.

Semua

uji

statistik

bersifat

dua

sisi.

Hasil Selama 4,05 juta wanita- follow up tahun, 15.759 insiden kanker payudara
terjadi, dengan 7.107 pengguna terapi hormonalsaat ini. Insidens kanker payudara
meningkat pada pengguna terapi hormonal. Resiko relatif kanker payudara pada
pengguna terapi hormonal saat ini lebih besar jika dimulai sebelum atau segera
setelah menopause daripada setelah jeda yang panjang (Pheterogenitas <,001, baik pada
hanya- estrogen dan formulasi estrogen- progestin). Di antara pengguna formulasi
hanya- estrogen, terdapat sedikit atau tidak ada peningkatan resiko jika penggunaan
dimulai saat 5 tahun atau lebih setelah menopause (RR = 1,05, 95% confidence
interval [CI] = 0,89 hingga 1,24), namun resiko secara statistik meningkat secara
signifikan jika penggunaan dimulai sebelum atau kurang dari 5 tahun setelah
menopause (RR = 1,43, 95% CI = 1,35- 1,51). Pola yang sama ditemukan di kalangan
pengguna formula estrogen- progestin (RR = 1,53, 95% CI = 1,38-1,70, dan RR =

2.04, 95% CI = 1,95-2,14). Pada usia 50-59 tahun, tingkat kejadian standar tahunan
kanker payudara adalah 0,30% (95% CI = 0,29% hingga 0,31%) di antara bukan
pengguna terapi hormonal dan 0,43% (95% CI = 0,42% hingga 0,45%) dan 0,61%
(95% CI = 0,59% hingga 0,64%) di antara pengguna estrogen- saja dan estrogenprogestin yang memulai penggunaannya kurang dari 5 tahun setelah menopause.
Kesimpulan Terdapat heterogenitas substansial pada resiko kanker payudara di
kalangan pengguna terapi hormonal. Resiko yang lebih besar terdapat pada pengguna
estrogen- progestin daripada hanya- estrogen dan jika terapi hormonal dimulai dekat
dengan waktu menopause daripada nanti.

Terdapat bukti luas bahwa insidens kanker payudara meningkat pada

pengguna terapi hormonal menopause. Hampir semua laporan yang telah
dipublikasikan yang membandingkan efek dari berbagai jenis terapi hormonal
ditemukan memiliki peningkatan yang lebih besar pada resiko kanker payudara
dengan menggunakan estrogen- progesti daripada hanya- estrogen, yang dirangkum
dari 22 studi. Hasil dari beberapa penelitian di Negara Amerika, termasuk uji coba
Womens Health Initiative, ditemukan sedikit peningkatan atau tidak ada peningkatan
resiko kanker payudara dengan menggunakan preparat estrogen- saja. Namun, sekitar
90% perempuan yang menggunakan hanya- estrogen pada uji coba ini secara acak
diberikan terapi hormonal selama lebih dari 5 tahun setelah menopause, dan peneliti
Womens Health Initiative baru-baru ini melaporkan bahwa resiko kanker payudara
ebih besar jika menggunakan terapi hormonal yang dimulai kurang dari 5 tahun
setelah menopause daripada setelah interval yang lama, baik pada preparat estrogensaja dan estrogen- progestin. Kami menyelidiki apakah insidens kanker payudara
bervariasi dengan waktu penggunaan berbagai jenis terapi hormonal dalam sebuah
studi prospektif yang besar di Inggris.

Peserta dan Metode

Pengumpulan Data dan Follow- up
Sebanyak 1,3 juta perempuan yang diundang untuk skrining oleh Program
Skrining Payudara dari National Health Service direkrut ke dalam Million Woman
Study dari 1 Mei 1996, sampai dengan 31 Desember 2001. Mereka menyelesaikan
kuesioner dasar sekitar seminggu sebelum diskrining, yang ditanya tentang faktor
sosio- demografi dan lainnya, termasuk penggunaan terapi hormonal. Peserta di
suvey kembali sekitar 3 tahun setelah perekrutan untuk memperbarui informasi
tentang penggunaan terapi hormonal, status menopause, dan faktor lainnya. Detail
penelitian

mencakup

kuesioner

yang

digunakan,

dapat

dilihat

di

www.millionwomenstudy.org. Semua peserta memberikan persetujuan tertulis dalam

mengambil bagian dalam studi ini, dan Komite Etik Penelitian Oxford dan Anglia
Multi-Center menyetujui penelitian ini.
Setiap peserta studi memiliki nomor National Health Service yang unik dan
diikuti melalui rekaman linkage (dengan menggunakan nomor tersebut dan rincian
pribadi lainnya) pada data yang dimiliki oleh pusat Register National Health Service.
Register ini secara rutin mengumpulkan informasi nasional mengenai pendaftaran
kanker dan kematian [yang dikodekan dengan menggunakan Klasifikasi Penyakit
Internasional, Revisi Kesepuluh (ICD - 10)]. Register dari Pelayanan Kesehatan
Nasional secara teratur terlihat pada peneliti dengan pra kode data penyebab-spesifik
insiden dan kematian kanker, dan tanggal terdaftar. Informasi mengenai karakteristik
tumor diperoleh dari register kanker dan data skrining klinik, serta dari laporan
patologi dan data kuesioner.
Analisis Statistik
Titik akhir pada analisis ini adalah kanker payudara (ICD - 10 kode C50 atau
D05). Kami mengeksklusi wanita dengan jenis kanker invasif (kecuali pada kanker
kulit non melanoma [ICD - 10 kode C44]) atau pada kanker payudara in situ [ICD-10
kode D05] yang terdaftar sebelum perekrutan (19.729 dengan kanker payudara) dan

perempuan dengan penggunaan terapi hormonal yang tidak diketahui (247 dengan
kanker payudara). Analisis secara lanjut terbatas pada wanita postmenopause
(didefinisikan sebagai orang- orang yang melaporkan bahwa mereka telah
mendapatkan menopause alami atau ooforektomi bilateral atau pada mereka yang
berusia 53 tahun atau lebih tua dari 53 tahun dengan usia saat menopause tidak
diketahui [yaitu, mereka yang memulai terapi hormonal atau dilakukan histerektomi
sebelum terjadi menopause; sensitivitas analisis dilakukan untuk menilai efek seperti
wanita]). Tahun- wanita dihitung dari tanggal perekrutan (atau, jika tidak menopause
pada perekrutan, sejak tanggal mereka menyelesaikan kuesioner berikutnya dan
melaporkan bahwa mereka pascamenopause atau ketika mereka mencapai ulang
tahun ke-53 mereka) sampai dengan tanggal pendaftaran kanker, tanggal kematian,
48 bulan setelah kuesioner penelitian terakhir selesai, atau 31 Desember 2002.
Menyensor pada 48 bulan setelah saat terakhir kontak dilakukan untuk
meminimalkan kesalahan klasifikasi variabel sepanjang waktu dan sensor tambahan
pada tahun 2002 dilakukan karena banyak wanita Inggris berhenti menggunakan
terapi hormonal setelah hasil publikasi pertama pada tahun 2002 oleh Womens
Health Initiative trial.
Para wanita menopause diklasifikasikan menjadi pengguna terapi hormonal
saat ini, lalu atau tidak pernah pada saat kontak terakhir. Klasifikasi ini dilakukan
awalnya dengan menggunakan informasi yang dilaporkan pada perekrutan kuesioner,
dengan tahun- wanita yang berkontribusi pada kategori yang sesuai dan up to date
serta menyelesaikan kuesioner pada penelitian kedua, ketika mereka diklasifikasikan
kembali dengan pemberian informasi yang terbaru. (Kuesioner kedua dikirimkan
kepada peserta sekitar 3 tahun setelah mereka menyelesaikan kuesioner pertama.
Pada akhir tahun 2002, tanggal sensor untuk analisis ini, dua pertiga peserta telah
dikirimkan kuesioner kedua dan tanggapannya adalah 65%). Pengguna terapi
hormonal diklasifikasikan lebih lanjut dengan jenis terapi hormonal terakhir yang
digunakan, usia saat penggunaan pertama terapi hormonal, interval antara menopause
dan penggunaan pertama terapi hormonal, dan total durasi penggunaan terapi
4

hormonal. Pada analisis mengenai durasi penggunaan terapi hormonal, perempuan

diklasifikasikan berdasarkan durasi pada kontak terakhir yang dilaporkan dan, pada
mereka yang didiagnosis dengan kanker payudara, perkiraan terbuat dari durasi ratarata penggunaan saat diagnosis. Untuk riwayat penggunaan terapi hormonal pada saat
kontak terakhir, waktu mereka sejak penggunaan terakhir diperkirakan, dengan
asumsi bahwa hal tersebut meningkat sebesar 1 tahun pada setiap tahun masa follow
up.
Model regresi Cox, yang digunakan untuk mencapai usia sebagai dasar
variabel waktu, yang diterapkan untuk memperkirakan resiko relatif (RR) dan varians
terkait untuk berbagai aspek penggunaan terapi hormonal; paket komputasi STATA
(STATA Corp, Texas, 2007, dirilis 10.1) digunakan untuk semua analisis. Analisis
dibagi berdasarkan usia perekrutan (<52, 53- 55, 56- 58, 59- 61, 62 -64, atau 65
tahun) dan disesuaikan dengan wilayah tempat tinggal (10 daerah yang tercakup oleh
10 pendaftar kanker, Anglia timur, North West [Manchester dan Lancashire], North
West [Mersey], Northern dan Yorkshire, Oxford, Skotlandia, South West, Thames,
Trent, Barat), dengan kuintil kelompok sosial ekonomi pada populasi penelitian,
seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, usia saat menopause (<42, 43- 47, 48- 52,
atau 53 tahun), paritas dan usia saat melahirkan anak pertama (nulipara atau 1- 2
anak atau 3 anak, klasifikasi silang dengan usia kelahiran anak pertama <25 atau
25 tahun), indeks massa tubuh (<25, 25- 29, atau 30 kg/ m2), dan konsumsi alkohol
(<10 atau 10 g/ d). Untuk analisis ini, perlu dicatat bahwa indeks massa tubuh
kurang dari 25 kg/ m2 yang disebut sebagai ramping atau tidak overweight, yaitu 25
kg/ m2 atau lebih disebut sebagai overweight, dan 30 kg/ m2 atau lebih disebut sebagai
obesitas. Peserta dengan nilai yang tidak diketahui ditempatkan pada kategori terpisah
untuk masing-masing variabel. Analisis sensitivitas dilakukan untuk menilai efek
penyesuaian tambahan, dan pembagian analisis juga dilakukan untuk menilai setiap
deviasi dari bahaya proporsional.
Setiap kali dua kelompok dibandingkan, resiko relatif dan 95% confidence
interval (CI) ditampilkan. Namun, ketika lebih dari dua kelompok dibandingkan,
5

varians diestimasi dengan memperlakukan resiko relatif sebagai floating absolute

risk, menghasilkan floated confidence interval (fCIS). Metode ini memungkinkan
perbandingan yang valid antara dua kelompok, bahkan jika tidak terdapat baseline;
hal tersebut tidak merubah resiko relatif tetapi varians sedikit berkurang yang
dikaitkan dengan resiko relatif yang tidak didefinisikan sebagai 1.0. Akibatnya,
perbandingan antara dua kelompok, seperti dalam teks, harus memasukkan varians ke
dalam masing- masing kelompok. Tingkat insidens kanker payudara standar per 100
wanita berusia 50-59 tahun per tahun dihitung dengan mengambil tingkat insiden
bukan pengguna sebagai standar dan standardisasi usia, wilayah, kelompok sosial
ekonomi, usia kelahiran anak pertama, paritas, dan konsumsi alkohol. Semua statistik
dilakukan dua sisi.
Hasil
Analisis ini meliputi 1.129.025 wanita postmenopause yang memberikan
informasi calon penggunaan terapi hormonal dan faktor- faktor lain yang relevan
terhadap resiko kanker payudara. Rata- rata usia mereka yang dimasukkan ke dalam
penelitian adalah 56,6 tahun (SD = 4,8 tahun). Pada saat kontak terakhir, 615.753
(55%) yang pernah menggunakan terapi hormonal dan 394.697 (35%) yang
merupakan pengguna saat ini. Selama 4,05 juta tahun- wanita masa follow up, 15.759
insiden kanker payudara terjadi, 9.632 (61%) pernah menggunakan dan 7.107 (45%)
merupakan yang sedang menggunakan terapi hormonal. Diagnosis kanker payudara
rata- rata 1,4 tahun setelah saat kontak terakhir. Pengguna terapi hormonal saat ini,
riwayat pengguna, dan bukan pengguna tidak berbeda secara material berdasarkan
faktor sosio demografi dan lainnya yang relevan untuk kanker payudara (Tabel 1).
Kami sebelumnya telah melaporkan hubungan antara penggunaan terapi hormonal
dan resiko kanker payudara pada kelompok ini. Pada laporan ini, kami memperbarui
informasi menopause dan penggunaan terapi hormonal dari waktu ke waktu, sehingga
lebih banyak perempuan pascamenopause yang terinklusi dalam analisis ini
(1.129.025 vs 828.923 sebelumnya), dan proporsi yang lebih besar pada pengguna

terapi hormonal (55% vs 53% yang sebelumnya). Follow up diperpanjang, dan

terdapat insiden kanker payudara yang lebih dalam analisis ini (15.759 vs 7.140
sebelumnya). Karena data paparan diperbarui dalam analisis ini, rata- rata waktu
antara diagnosis kanker payudara dan penggunaan terapi hormonal yang terakhir
dicatat hanya 1,4 tahun, sedangkan yang sebelumnya sebesar 2,6 tahun, dan sehingga
misklasifikasi paparan pada analisis ini berkurang.

Tabel 1. Karakteristik populasi studi dan detail follow up, berdasarkan penggunaan terapi hormonal
yang dilaporkan terakhir.

Perbandingan awal kami adalah resiko kanker payudara pada pengguna saat
ini dan riwayat pengguna terapi hormonal vs bukan pengguna (Gambar 1). Resiko
relatif kanker payudara disesuaikan secara statistik meningkat secara signifikan, baik
pada pengguna saat ini dan riwayat pengguna (Gambar 1, P <.001 untuk setiap
perbandingan vs bukan pengguna). Kami kemudian membandingkan resiko kanker
payudara di kalangan pengguna saat ini dengan jenis terapi hormonal yang digunakan
dan menemukan variasi resiko yang secara statistik signifikan (Pheterogenitas <.001);
resiko terbesar adalah pada pengguna terapi hormonal estrogen- progestin, namun
resiko juga meningkat secara signifikan pada pengguna preparat estrogen dan
tibolone (steroid sintetis dengan estrogenik, progestogenik, dan androgenik yang
berlisensi di Eropa tetapi tidak di Amerika Serikat) (P <.001 untuk setiap formulasi
dibandingkan dengan bukan pengguna).

Gambar 1. Resiko kanker payudara dengan menggunakan terapi hormonal. Resiko relatif (RR)
dihitung, dengan bukan pengguna terapi hormonal sebagai kelompok pembandung (RR= 1,0) yang
dibagi berdasarkan umur, dan penambahan daerah residens, status sosiekonomik, umur saat
menopause, indeks massa tubuh, umur saat melahirkan anak pertama, paritas, dan konsumsi alkohol.
Resiko relatif (dan floated confidence interval (fCIs) ditunjukkan oleh kotak dan garis, dengan daerah
pada setiap kotak berkebalikan secara proporsional terhadap varians logaritma resiko relatif. Presentasi
ini menunjukkan indikasi yang sesuai jumlah informasi statistik yang didapatkan. Garis titik- titik
menunjukkan resiko relatif pada semua pengguna dibandingkan dengan bukan pengguna. *= estimasi
total rata- rata durasi penggunaan terapi hormonal pada saat didiagnosis kanker payudara. T= kasus
yang menunjukkan wanita dengan kanker payudara.

Meskipun resiko kanker payudara secara statistik meningkat secara signifikan

di antara pengguna terapi hormonal (Gambar 1), insiden menurun secara drastis
setelah tidak digunakan lagi (Gambar 2). Dalam 2 tahun pertama setelah terapi
hormonal telah berhenti digunakan, masih terdapat sedikit resiko kanker payudara,
tetapi meningkat secara signifikan (RR = 1.16, 95% CI = 1,08-1,24; P <.001,
berdasarkan 1.003 perempuan yang tertpapar mengembangkan kanker payudara
dalam analisis ini). Selanjutnya, dan sampai 14 tahun setelah penggunaan terapi
hormonal telah berhenti, resiko riwayat pengguna terapi hormonal tetap sama
dengann bukan pengguna (RR = 0,99, 95% CI = 0,93-1,05, dengan dasar 1.098
wanita yang terkena kanker payudara).
8

Gambar 2. Resiko kanker payudara, pada pengguna saat ini dan riwayat pengguna berdasarkan waktu
sejak terakhir menggunakan terapi hormonal. Resiko relatif (RR) dihitung dengan menggunakan bukan
pengguna sebagai kelompok perbandingan (RR= 1,0) yang dibagi berdasarkan umur, dan penambahan
daerah residens, status sosioekenomik, umur saat menopause, indeks massa tubuh, umur saat
melahirkan anak pertama, paritas, dan konsumsi alkohol. Resiko relatif (dan floated confidence
intervak (fCI) ditunjukkan dengan bulat dan garis. Garis titik- titik menunjukkan resiko relatif pada
bukan pengguna. Perlu dicatat, bahwa pada pengguna saat ini, waktu penggunaan terakhir adalah nol.

Resiko relatif kanker payudara di kalangan pengguna saat ini preparat

estrogen dan estrogen- progestin, dua tipe terapi hormonal yang paling umum
digunakan jauh lebih rendah pada kanker payudara terdeteksi dengan skrining
daripada yang tidak terdeteksi (Pheterogenitas <.001, untuk setiap jenis) (Gambar 3).
Wanita dalam nalisis ini diskrining rata-rata 7,7 hari setelah mereka menyelesaikan
kuesioner perekrutan. Diagnosis kanker payudara dalam 4 bulan pertama setelah
perekrutan mencakup hampir semua kanker payudara yang ditemukan pada skrining
segera setelah kuesioner baseline selesai. Di antara kedua pengguna dari jenis terapi
hormonal yang paling umum digunakan, resiko relatif kanker payudara secara
substansial lebih rendah pada 4 bulan pertama (pada pengguna preparat estrogen, RR
9

= 1,19, 95% CI = 1,09-1,30 dalam 4 bulan pertama dan RR = 1,50, 95% CI = 1,411,60 selanjutnya; dan pada pengguna preparat estrogen- progestin, resiko relatif yang
sesuai adalah RR = 1,41, 95% CI = 1,31-1,52 dan 2.32, 95% CI = 2,20-2,44;
Pheterogenitas <.001, untuk setiap jenisnya). Terdapat juga perbedaan besar dalam terapi
hormonal- terkait resiko terhadap tumor dengan reseptor estrogen positif daripada
orang- orang dengan reseptor estrogen negatif dan pada derajat rendah daripada
derajat- tinggi (Pheterogenitas 0,005, untuk setiap jenis terapi hormonal) (Gambar 3).
Pengguna preparat estrogen- progestin juga lebih mungkin memiliki tumor yang
melibatkan kelenjar getah bening dari penyakit lokal daripada bukan pengguna
(Pheterogenitas = 0,009).

Gambar 3. Resiko kanker payudara pada pengguna terapi hormon saat ini berdasarkan karakteristik
tumor. Resiko relatif (RR) dihitung dengan mengambil bukan pengguna terapi hormoal sebagai
kelompok pembanding (RR= 1,0) yang dibagi berdasarkan umur, dan penambahan daerah residens,
status sosioekenomik, umur saat menopause, indeks massa tubuh, umur saat melahirkan anak pertama,
paritas, dan konsumsi alkohol. Resiko relatif (dan floated confidence interval (fCI) ditunjukkan kotak
dan garis, dengan daerah pada setiap kotak secara proporsional berkebalikan terhadap varians
logaritma resiko relatif.

Hubungan antara penggunaan dua jenis terapi hormonal yang paling umum
digunakan (misalnya, preparat estrogen dan estrogen- progestin) dan resiko kanker
10

payudara berikutnya yang dianalisis saat mulai menggunakan hormon dan dengan
durasi penggunaannya (Gambar 4). Pada pengguna saat ini dari kedua formulasi ini,
resiko kanker payudara meningkat secara signifikan di kalangan wanita yang mulai
menggunakan terapi hormonal sebelum usia 50 tahun dan pada usia 50 tahun atau
lebih, dan pada dasarnya tidak ada perbedaan pada usia saat memulai terapi. Resiko
kanker payudara terkait dengan jenis terapi hormonal yang meningkat secara
signifikan dengan menggunakan terapi hormonal dalam jangka waktu kurang dari 5
tahun dan 5 tahun atau lebih, tetapi resiko tersebut secara signifikan lebih besar
dengan durasi yang lebih lama (Pheterogenitas <.001, untuk setiap formulasi). Di antara
pengguna saat tibolone, asosiasi tersebut mirip dengan yang ditemukan pada kedua
terapi hormonal (pada pengguna tibolone, RR = 1,35, 95% CI = 1,11-1,64, yang
menggunakan sebelum berusia 50 tahun, vs RR = 1,45, 95% CI = 1,29-1,63, yang
menggunakan setelah usia 50 tahun; RR = 1,20, 95% CI = 1,00 menjadi 1,45, dengan
total durasi penggunaan <5 tahun, vs RR = 1,49, 95% CI = 1,32-1,69, dengan total
durasi penggunaan 5 tahun.)
Kelebihan resiko kanker payudara pada pengguna saat ini secara statistik lebih
besar secara signifikan jika penggunaan terapi hormonal dimulai sebelum atau segera
setelah menopause daripada setelah interval yang lama (Gambar 4, Pheterogenitas <.001,
baik pada preparat estrogen dan estrogen- progestin). Resiko kanker payudara secara
signifikan meningkat pada pengguna terapi hormonal estrogen

jika penggunaan

dimulai sebelum atau kurang dari 5 tahun setelah menopause (RR = 1,43, 95% CI =
1,35-1,51, P <.001), Sedangkan jika penggunaan tersebut dimulai 5 tahun atau lebih
setelah menopause, resiko kanker payudara tidak meningkat (RR = 1,05, 95% CI =
0,89 hingga 1,24, P = 0,6). Resiko kanker payudara pada pengguna terapi hormonal
estrogen- progestin meningkat secara signifikan jika penggunaan dimulai sebelum
atau kurang dari 5 tahun daripada penggunaan dimulai 5 tahun atau lebih
setelah menopause (RR = 2.04, 95% CI = 1,95-2,14, P <.001, dan RR = 1,53, 95% CI
= 1,38-1,70, P <.001). Hasil yang sesuai pada tibolone menunjukkan pola yang sama

11

tetapi perbedaan itu tidak signfikan secara statistik (RR = 1,49, 95% CI = 1,33 hingga
1,67, P <.001, dan RR = 1,16, 95% CI = 0,92-1,47, P = .2).

Gambar 4. Resiko kanker payudara pada pengguna terapi hormon estrogen dan estrogen- progestin
dengan waktu penggunaan pertama dan durasi total penggunaan. Resiko relatif (RR) dihitung dengan
mengambil bukan oengguna sebagai kelompok pembanding (RR= 1,0; 95% CI = 0,97 hingga 1,03)
yang dibagi berdasarkan umur, dan penambahan daerah residens, status sosioekenomik, umur saat
menopause, indeks massa tubuh, umur saat melahirkan anak pertama, paritas, dan konsumsi alkohol.
Resiko relatif (dan floated confidence interval (fCI) ditunjukkan dengan kotak dan garis, dengan
daerah pada setiap kotak menujukkan proporsi terbalik varians logaritma resiko relatif. *= durasi total
rata- rata penggunaan terapi hormon pada saat diagnosis kanker payudara yang diestimasi. Garis titiktitik menunjukkan keseluruhan resiko relatif pada pengguna setiap jenis terapi hormon.

Hasil tambahan pada resiko kanker payudara terkait dengan interval antara
menopause dan dimulainya terapi hormonal ditampilkan pada Tabel 2. Resiko kanker
payudara di kalangan pengguna preparat estrogen atau estrogen- progestin tidak
berbeda secara signifikan dengan apakah perempuan mulai menggunakan terapi
hormonal baik sebelum atau segera setelah menopause. Kebanyakan wanita yang
sudah memulai terapi hormonal dalam 5 tahun setelah menopause mereka mulai
menggunakan hampir segera setelah onset menopause mereka; pada kelompok ini,
waktu rata-rata antara menopause dan dimulainya terapi hormonal hanya 0,7 tahun

12

pada pengguna terapi hormonal preparat estrogen saja dan 1,4 tahun pada pengguna
preparat estrogen- progestin.
Di antara wanita yang memulai terapi hormonal 5 tahun atau lebih setelah
menopause, waktu rata- rata antara menopause dan dimulainya terapi hormonal
adalah 10,3 tahun pada preparat estrogen- saja dan 9,3 tahun pada preparat estrogenprogestin. Wanita yang memulai terapi hormonal sebelum menopause, dengan usia
tidak diketahui saat menopause. Untuk menilai bagaimana hal ini mempengaruhi
hasil, kami menganalisis sensitivitas terbatas pada wanita yang diketahui usianya saat
menopause (ooforektomi alami atau bilateral) yang memulai terapi hormonal setelah
menopause. Resiko diestimasi di antara para wanita yang sama dengan yang diamati
di antara semua wanita (Tabel 2). Kami juga melakukan analisis sensitivitas untuk
menilai efek yang tidak sesuai dengan usia saat menopause dan menemukan bahwa
estimasi sedikit lebih rendah pada analisis yang tidak disesuaikan daripada analisis
yang disesuaikan (misalnya, di antara perempuan yang memulai terapi hormonal
setelah menopause alami atau ooforektomi bilateral, nilai tidak disesuaikan vs nilai
disesuaikan adalah RR = 1,35 vs RR = 1,40 untuk preparat estrogen- saja yang mulai
digunakan awal <5 tahun setelah menopause dan RR = 0.94 vs RR = 1,08 untuk
prepatat estrogen-saja yang mulai didigunakan mulai 5 tahun setelah menopause;
dan nilai tidak disesuaikan vs nilai disesuaikan pada pengguna preparat estrogenprogestin dengan RR = 2.06 vs RR = 2,05 dan RR = 1,47 vs RR = 1,61).
Durasi rata-rata penggunaan terapi hormonal lebih lama pada wanita yang
memulai terapi hormonal kurang dari 5 tahun setelah menopause daripada setelah
interval yang lama (Gambar 4). Namun, semakin besar resiko di antara mereka yang
memulai terapi hormonal pada sekitar waktu menopause secara konsisten diamati
pada penggunaan durasi jangka pendek dan jangka panjang setiap jenis terapi
hormonal (Tabel 2). Perkiraan resiko relatif pada Tabel 2 sehubungan dengan durasi
penggunaan yang tidak disesuaikan dengan usia menopause karena di antara
pengguna terapi hormonal nerasal dari usia tertentu, usia saat menopause dan waktu
dari menopause hingga dimulainya terapi hormonal dengan lamanya penggunaan
13

terapi hormonal. Sensitivitas analisis pengaruh penyesuaian terhadap usia saat

menopause (lihat di atas) menunjukkan bahwa kelalaian dari variabel ini dalam model
tidak mempengaruhi hasil secara material.

Tabel 2. Hubungan antara resiko kanker payudara pada pengguna terapi hormon estrogen- saja dan
pada pengguna terapi hormon estrogen- progestin, berdasarkan waktu menopause dan dimulainya
terapi hormonal.

Di antara bukan pengguna terapi hormonal, tingkat insidens standar kanker

payudara pada usia 50 - 59 tahun adalah 0,30% (95% CI = 0,29% hingga 0,31%) per
tahun. Pada pengguna terapi hormonal preparat estrogen-saja berusia 50- 59 tahun
saat mulai menggunakan sebelum atau kurang dari 5 tahun setelah menopause,
tingkat insidens standar adalah 0,43% (95% CI = 0,42% hingga 0,45%), dan untuk
penggunaan tersebut dimulai 5 tahun atau lebih setelah menopause, tingkat insidens
standar tidak berbeda signfikan secara statistik dari bukan pengguna (yaitu,
tingkat kejadian standar = 0,32%, 95% CI = 0,27% menjadi 0,37%). Sesuai tingkat
insiden standar pada terapi hormonal preparat estrogen- progestin adalah 0,61% (95%
CI = 0,59% hingga 0,64%) dan 0,46% (95% CI = 0,41% hingga 0,51%).
Seperti yang diharapkan, tingkat insidens kanker payudara di kalangan
riwayat pengguna terapi hormonal meningkat seiring indeks massa tubuh (Gambar 5).
Namun, bertentangan dengan tren di kalangan bukan pengguna terapi hormonal,

14

tingkat insidens standar di kalangan pengguna terapi hormonal bervariasi sedikit

dengan indeks massa tubuh (Gambar 5). Hubungan yang berbeda antara insidens
kanker payudara dan indeks massa tubuh antara pengguna dan bukan pengguna
hormon terapi berarti bahwa peningkatan proporsional pada resiko kanker payudara
terkait dengan penggunaan terapi hormonal yang lebih besar di kalangan wanita kurus
daripada wanita obesitas (misalnya, pada pengguna preparat estrogen- saja, RR =
1,65, 95% CI = 1,53-1,78 diantara wanita kurus dan RR = 1,22, 95% CI = 1,13-1,31
diantara wanita overwright dan wanita gemuk) (Gambar 6). Dalam subkelompok
berdasarkan indeks massa tubuh, resiko kanker payudara secara singfikan lebih besar
jika penggunaan terapi hormonal dimulai pada sekitar waktu menopause daripada
setelah interval lama (Gambar 6). Di antara pengguna terapi hormonal estrogen-saja
yang overweight dan obesitas, tidak ada peningkatan secara signifikan resiko kanker
payudara yang diamati jika penggunaan terapi hormonal dimulai 5 tahun atau lebih
setelah menopause (RR = 0,91, 95% CI = 0,73-1,14, P = .4).
Selain indeks massa tubuh, tidak ada faktor penyesuaian yang secara
substansial dimodifikasi efek terapi hormonal pada resiko kanker payudara.
Penyesuaian tambahan oleh faktor- faktor lain yang terkait dengan resiko kanker
payudara, termasuk usia menarke, tinggi badan, dan memiliki derajat pertama relatif
dengan kanker payudara, tidak mengubah temuan utama. Penggunaan analisis yang
dibagi daripada pembaur potensial yang memberikan hasil yang sangat mirip dengan
analisis yang dalam, menunjukkan bahwa terdapat sedikit penyimpangan dari asumsi
bahaya proporsional.
Diskusi
Dalam penelitian prospektif besar ini, kami menemukan heterogenitas
substansial dan klinis penting dalam efek terapi hormonal terhadap insidens kanker
payudara di kalangan perempuan pasca menopause. Di kalangan pengguna terapi
hormonal, terdapat efek independen dari jenis terapi hormonal yang digunakan,
waktu antara menopause dan penggunaan pertama terapi hormonal, dan durasi

15

penggunaan terapi hormonal. Beberapa temuan ini mengkonfirmasi apa yang sudah
diketahui, misalnya, bahwa pengguna preparat estrogen- progestin memiliki resiko
tinggi terjadinya kanker payudara dan resiko tersebut meningkat seiring lamanya
penggunaan. Kami melaporkan temuan sebelumnya pada kelompok ini, tetapi dengan
informasi terbaru mengenai penggunaan terapi hormonal dan status menopause dan
lamanya follow up, analisis ini mencakup wanita menopause, lebih banyak riwayat
pengguna terapi hormon, dan insiden kanker payudara yang lebih banyak, dengan
waktu yang lebih pendek antara pelaporan penggunaan hormon lalu dan diagnosis
kanker payudara. Kami juga mempresentasikan analisis baru yang menunjukkan
bahwa interval antara menopause dan dimulainya penggunaan terapi hormonal
memodifikasi efek penting terhadap resiko kanker payudara.

Gambar 5. Tingkat insidens standar kanker payudara pada pengguna terapi hormonal berdasarkan tipe
terapi hormon yang digunakan dan indeks massa tubuh. Tingkat insidens standar per 100 wanita
berusia 50- 59 tahun per tahunnya dihitung dengan mengambil bukan pengguna terapi hormon sebagai
standar dan distandarisasi berdasarkan usia, daerah rumah, status sosioekonomik, usia saat menopause,
usia saat kelahiran anak pertama, paritas, dan konsumsi alkohol. Hal ini sebaiknya dicatat bahwa
tingkat insidens dirancang terhadap mean indeks massa tubuh dalam setiap subkelompok. 95%
confidence interval ditunjukkan (error bar).

16

Gambar 6. Resiko kanker payudara pada pengguna terapi hormone preparat estrogen- saja dan
estrogen- progestin, dengan waktu penggunaan pertama dan indeks massa tubuh wanita. Resiko relatif
dihitung dengan mengambil bukan pengguna sebagai kelompok pembanding (RR= 1,0), dengan
membagi berdasarkan umur, dan penambahan daerah rumah, status sosioekonomik, usia saat
menopause, usia saat kelahiran anak pertama, paritas, dan konsumsi alkohol. Resiko relative (dan
floated confidence interval [fCI]) ditunjukkan dengan kotak dan garis, dengan daerah pada setiap
kotak berkebalikan decara proporsional terhadap varians logaritma resiko relative. *= durasi total ratarata penggunaan terapi hormone pada saat diagnosis kanker payudara yang diestimasi. Garis putusputus menunjukkan keseluruhan resiko relative pengguna terapi hormone pada setiap tipe.

Million Women Study mengambil satu dari setiap empat wanita Inggris yang
berusia 50 - 64 tahun pada saat perekrutan. Karakteristik populasi penelitian sama
dengan usia wanita yang dibandingkan di Inggris, dengan proporsi yang sedikit lebih
besar menggunakan terapi hormonal [33% pada perekrutan vs 31% secara nasional]
dan dari kelas sosial ekonomi atas (28% dari kuintil sosial ekonomi atas pada daerah
perekrutan) dibandingkan dengan populasi umum di Inggris. Semua peserta studi
diikuti dengan diberikan catatan untuk dikumpulkan secara rutin oleh pendataan
kanker dan kematian nasional. Informasi tentang lokasi kanker dan tanggal diagnosis
diberi kode sebelum dinotifikasi pada peneliti studi, sehingga memberikan pemastian
insidens kanker non diferensial. Untuk meminimalkan pelaporan yang berbeda,
informasi tentang penggunaan terapi hormonal dikumpulkan sebelum diagnosis
kanker dan diperbarui. [Terdapat kesepakatan yang sangat baik antara wanita yang
melaporkan penggunaan terapi hormonal dan catatan resep dokter umum].
17

Keterbatasan penelitian ini adalah informasi tentang penggunaan terapi

hormonal dilaporkan rata- rata 1,4 tahun sebelum didiagnosis kanker payudara.
Selama periode ini, diperkirakan 97% dari mereka diklasifikasikan menjadi bukan
pengguna terapi hormonal akan tetap menjadi bukan pengguna, dan 88%
diklasifikasikan

sebagai

sebagai

pengguna

akan

tetap

sebagai

pengguna.

Misklasifikasi seperti terapi hormonal akan sedikit diperkirakan sebagai resiko relatif
tetapi tidak akan menghasilkan asosiasi palsu. Mengoreksi misklasifikasi seperti ini,
dengan menggunakan pendekatan dilusi regresi, akan meningkatkan logaritma dari
resiko relatif pada pengguna dari kedua jenis terapi dengan faktor sekitar 1,2.
Kami menemukan bahwa resiko kanker payudara berhubungan dengan terapi
hormonal jauh lebih rendah pada kanker payudara yang tidak terdeteksi dengan
skrining daripada kanker payudara yang terdeteksi dengan skrining (Gambar 3),
konsisten dengan temuan pada meta-analisis, menunjukkan bahwa penggunaan terapi
hormonal menurunkan sensitivitas dan spesifitas mamografi. Resiko kanker payudara
yang lebih besar pada reseptor estrogen- positif dari reseptor estrogen- negatif juga
telah telah dilaporkan sebelumnya, dengan keterlibatan kelenjar getah bening yang
lebih besar pada pengguna terapi estrogen- progestin. Saya telah mengemukakan
bahwa bagian dari terapi hormon meningkatkan resiko terkait kanker payudara yang
diamati dalam penelitian ini mungkin memiliki hasil rekrutmen selektif pengguna
terapi hormonal yang sudah memiliki gejala kanker payudara. Jika hal tersebut
terjadi, akan ada kelebihan hormon terapi- terkait kanker payudara yang lebih besar
dari segera setelah perekrutan daripada selanjutnya. Namun, yang sebaliknya
ditemukan: resiko kanker payudara lebih rendah pada 4 bulan pertama setelah
perekrutan daripada sesudahnya (RR = 1,19 vs RR = 1,50, pada preparat estrogensaja; dan RR = 1,41 vs RR = 2.32, pada preparat estrogen- progestin), sebagian besar
menunjukkan terapi hormonal yang lebih rendah- terkait resiko kanker payudara yang
didteksi dengan skrining daripada kanker payudara yang tidak terdetksi dengan
skrining.

18

Terapi hormonal- terkait resiko relatif kanker payudara melemah di antara

perempuan overweigth dan obesitas yang telah ditemukan dalam banyak penelitian.
Namun, ketika tingkat insiden dihitung, sudah jelas bahwa hal tersebut didorong oleh
insiden adipositas terkait kanker payudara diantara bukan pengguna terapi hormonal.
Di antara bukan pengguna terapi hormonal, tingkat insiden kanker payudara
meningkat seiring meningkatnya adipositas (Gambar 5). Oleh karena itu, peningkatan
proporsional pada resiko kanker payudara di kalangan pengguna terapi hormon lebih
kecil di antara perempuan overweight dan obesitas daripada wanita kurus. Tingkat
sirkulasi estrogen endogen meningkat seiring meningkatnya indeks massa tubuh di
kalangan bukan pengguna terapi hormonal, dan observasi ini menjelaskan sebagian
besar peningkatan resiko kanker payudara pascamenopause terkait meningkatnya
adipositas. Karena kadar estrogen endogen biasanya meningkat bersama dengan
adipositas pada wanita postmenopause, tampaknya terapi hormonal akan mengubah
paparan bersih terhadap tingkat hormon seks perempuan yang lebih besar di kalangan
perempuan kurus daripada perempuan obes. Memang, di antara perempuan obesitas
yang menggunakan terapi estrogen, angka insidens kanker payudara tidak berbeda
secara signifikan daripada bukan pengguna (Gambar 5).
Bukti epidemiologi secara konsisten menunjukkan bahwa resiko kanker
payudara di kalangan pengguna terhapi hormonal menghilang ketika tidak
menggunakannya, seperti yang diilustrasikan pada Gambar 2. Penurunan pada tingkat
insidens kanker payudara yang diamati di Amerika Serikat dan banyak negara lain
setelah tahun 2002 mengalami penurunan prevalensi penggunaan terapi hormonal
yang memberikan dukungan independen terhadap data epidemiologi. Jika
penggunaan terapi hormonal hanya mempercepat presentasi kanker payudara yang
sudah ada sebelumnya, angka insidens riwayat pengguna diharapkan jatuh dibawah
bukan pengguna. Namun, tidak ada penurunan resiko kanker payudara yang diamati
setelah penggunaan terapi hormonal dihentikan (Gambar 2), menunjukkan bahwa
diagnosis kanker payudara ditegakkan ketika wanita tersebut menggunakan terapi
hormonal.
19

Temuan baru pada studi, yang telah sedikit diselidiki sebelumnya, adalah
bahwa interval antara menopause dan dimulainya terapi hormonal memiliki efek yang
besar terhadap resiko kanker payudara. Temuan serupa pertama kali dilaporkan oleh
peneliti Wanita Health Initiative, dan hasil dari sebuah studi di Prancis yang
menunjukkan adanya asosiasi yang sama, tetapi hanya dalam subkelompok tertentu.
Didalam penelitian besar, kami menemukan resiko terkena kanker payudara yang
lebih besar jika penggunaan terapi hormonal dimulai sebelum atau segera setelah
menopause daripada adanya interval yang lama; dan pola resiko ini terlihat di
berbagai jenis terapi hormonal, di antara perempuan yang menggunakan terapi
hormonal dalam jangka pendek maupun jangka panjang, dan pada wanita kurus,
overwight, dan obesitas. Temuan tersebut sama dengan berbagai analisis sensitivitas
yang dilakukan, seperti membatasi analisis pada wanita dengan ooforektomi bilateral
atau menopause alami yang memulai terapi hormonal setelah terjadi menopause.
Heterogenitas substansial dalam terapi hormonal- terkait resiko kanker
payudara yang kami temukan, dengan efek independen jenis terapi hormonal yang
digunakan, interval antara menopause dan dimulainya terapi hormonal, dan durasi
penggunaan terapi hormonal juga dapat menjelaskan banyak variasi yang jelas dalam
terapi hormonal- terkait resiko studi. Populasi yang telah dipelajari bervariasi dalam
hal prevalensi obesitas dan interval antara menopause dan dimulainya terapi
hormonal. Misalnya, pada uji acak Womens Health Initiative, sekitar 80% dari
peserta overweight atau obesitas dan sekitar 90% secara acak diberikan terapi
hormonal 5 tahun atau lebih setelah menopause mereka. Diantara pengguna terapi
hormonal estrogen, kami menemukan sedikit peningkatan atau tidak ada peningkatan
resiko kanker payudara di kalangan wanita overweight atau gemuk yang memulai
terapi hormonal 5 tahun atau lebih setelah menopause (RR = 0,91, 95% CI = 0,731,14), konsisten dengan temuan dari uji coba Women Health Initiative (RR = 0,77,
95% CI = 0,59-1,01) (10). Nilai bagi pengguna terapi hormonal estrogen- progestin
dalam data kami (RR = 1,39, 95% CI = 1,18-1,64) juga konsisten dengan temuan dari
uji coba Women Health Initiative (RR = 1,26, 95% CI = 1,00 hingga 1,59). Selain itu,
20

angka insidens kanker payudara pada uji coba secara acak estrogen- progestin sama
dengan yang diamati di sini (0,46% per tahun dalam penelitian ini untuk digunakan
mulai 5 tahun atau lebih setelah menopause dan 0,43% per tahun dalam uji coba
secara acak vs 0,3% per tahun pada bukan pengguna terapi hormon). Namun, tingkat
insiden kanker payudara dalam penelitian ini, tertinggi di antara pengguna estrogenprogestogen yang mulai menggunakan kurang dari 5 tahun setelah menopause (0,61%
per tahun), dan tidak ada data acak yang tersedia yang dibandingkan karena sebagian
besar wanita secara acak diberikan estrogen progestin saat mencapai lebih dari 5
tahun setelah menopause. Oleh karena itu, temuan dari percobaan acak terapi
hormonal sehubungan dengan resiko kanker payudara tidak berlaku pada wanita yang
mulai menggunakan terapi hormon pada sekitar waktu menopause.

21