thalassemi

a
Heru Noviat Herdata

04/26/15
1

Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala

Pendahuluan
Penyakit thalassemia disebabkan oleh adanya
kelainan/perubahan/mutasi pada gen globin
alpha atau gen globin beta sehingga produksi
rantai globin tersebut berkurang atau tidak ada.
Akibatnya produksi Hb berkurang dan sel darah
merah mudah sekali rusak atau umurnya lebih
pendek dari sel darah normal (120 hari).
Bila kelainan pada gen globin alpha maka
penyakitnya disebut thalassemia alpha,
sedangkan kelainan pada gen globin beta akan
menyebabkan penyakit thalassemia beta.

Struktur Hemoglobin
Complex quaternary structure

Struktur Hemoglobin Normal

O
O
Fe
Porphyrin ring

O2 binding site

Atom oksigen dan atom Fe

berikatan melalui cincin porphyrin

04/26/15

04/26/15

04/26/15

04/26/15

04/26/15

10

04/26/15

11

Insiden
Geografis :
Tersebar diseluruh dunia
Terbanyak daeran Mediteranea ( Yunani dan
Italia ), Sicilia, Sardinia, Siprus dan Turki.
Asia tenggara; India, Birma, Thailand, Filipina
dan Indonesia
Di Indonesia, thalassemia merupakan
penyakit terbanyak diantara golongan
anemia hemolitik dengan penyebab intrakorpuskuler.

04/26/15

12

 Ras :
Ras Mediteranea, Oriental dan kulit hitam.
Sex :
Sama laki2 dan wanita.
Umur :
Mulai menyerang anak-anak umur kurang
dari 2 tahun.

04/26/15

13

Genetik
Pembentukan alpha globin diatur oleh kromosom 16
Tiap kromosom membentuk 2 gen
Dan tiap diploid sel 4 gen
Gangguan gen ini menyebabkan Alpha-Thalassemia
Kromosom 16 juga mengatur pembentukan gen Zeta
globin Gowers hemoglobin (embryonic)
Pembentukan Beta globins diatur oleh kromosom 11
Tiap kromosom membentuk 1 gen
Dan tiap diploid sel 2 gen
Mutasi pada tempat ini menyebabkan BetaThalassemia
Kromosom 11 juga mengatur pembentukan Delta (Hgb
A2) dan Gamma (Hgb F) dan Epsilon (Embryonic)

Pathogenesis
Merupakan penyakit herediter yg diturunkan
secara hukum Mendel.
Banyak teori yg menguraikan pathogenesis
thalassemia, tetapi belum ada yg dpt
menerangkan secara pasti.
Hemoglobin dewasa normal :
Hb A (22) 98%
Hb A2 (2, 2 ) 2,5 %
Hb F (2, 2 )
95%

04/26/15

3 % , pd waktu bayi 54

17

 Selama intra uterin dan permulaan kehidupan

ekstra-uterin Hb F lah yang paling banyak,
kemudian pd umur 1 bulan sudah mulai
digantikan dengan Hb A.
Pada umur 1 tahun kadarnya sudah mencapai
normal.
Hb F resisten terhadap larutan alkali.

04/26/15

18

 Thalassemia merupakan hemoglobinopathy

karena kelainan pembentukan rantai peptida
hemoglobin dimana terdapat peninggian kadar
Hb F. Berbeda dengan hemoglobinopathy yg
disebabkan oleh kelainan dlm urutan asam
aminonya
Kenaikan Hb F dan Hb A2 tdk terjadi pd semua
penderita Thalassemia.
Kadar Hb F yang meninggi terdapat juga pada
Leukemia serta pd Anemia pernisiosa.

04/26/15

19

 Beta thalassemia banyak tertimbun rantai alfa

bebas akan merusak SDM dengan cara
melemahkan fungsi ATP.
Akan terjadi juga supresi sintesa rantai beta
yang spesifik.
Demikian juga kejadiannya pada Alfa
thalassemia.

04/26/15

20

Teori genetik
Terjadinya thalassemia :
Kelainan metabolisme menyeluruh dp SDM,
kerusakan dpt terjadi pd pembentukan heme atau
kelainan ribosom.
Kelainan dlm penggantian asam amino.
Menghilangnya gen beta
Mutasi yg menghambat penyesuaian t-RNA m-RNA
Mutasi yg mengakibatkan kesulitan dalam
pembentukan rantai akhir dp hemoglobin.
Kerusakan m-RNA aktivitas rantai beta dan alfa
turun.
Kelainan keturunan kerusakan pengaturan produksi
m-RNA

04/26/15

21

Klasifikasi
Menurut berat ringannya penyakit :
Thalassemia minor / Thalassemia minima /
Thalassemia trait / Colleys carrier state.
Thalassemia intermediate
Thalassemia major / Anemia Colley /
Mediteranean anemia

04/26/15

22

 Menurut kelainan pembentukan rantai

polipeptida
Beta thalassemia :
A2 thalassemia
F thalassemia
A2F thalassemia
Gamma thalassemia
Alfa thalassemia
Thalassemia like syndrome :
Lepore hemoglobins
Hereditary persistance of fetal

04/26/15

23

 Secara molekuler dibedakan antara 2 golongan

besar thalassemia :
Alfa thalassemia
Beta thalassemia
tergantung rantai mana yang kurang
terbentuk.

04/26/15

24

Alfa thalassemia
Pada thalassemia homozygote, rantai dp ke 3
jenis Hb normal itu tdk terbentuk, bayi
dilahirkan tanpa hemoglobin.
Bayi akan tampak pucat sekali dan biasanya
lahir mati.
Karena rantai tdk ada maka rantai nya akan
saling bergabung membentuk 4 Hb H
Atau rantai nya yg bergabung membentuk 4
Hb Barts

04/26/15

25

04/26/15

26

 Diagnosis pd thalassemia ini adalah dengan

ditemukannya Hb H atau Hb Barts pada
elektroforesis.
Alfa thalassemia yang heterozygote dapat
hidup normal sampai dewasa.

04/26/15

28

Beta thalassemia
Secara klinis lebih sering ditemukan.
Dibedakan antara thalassemia major & minor
Secara genetis, thalassemia major adalah suatu
bentuk homozygote.

04/26/15

32

04/26/15

33

04/26/15

34

Gambaran klinik
Dibedakan menurut berat ringannya penyakit.
Thalassemia minor :
Tanpa gejala, sering didapat secara
kebetulan pd pem drh rutin atau analisis
keluarga.
Cenderung thalasemia minor bila pd kasus
anemia hipokrom dgn pengobatan
preparat Fe tdk berhasil.
Kadang splenomegali atau ulcus2 di kaki.

04/26/15

37

 Thalassemia intermedia :
Jarang dijumpai dpt hidup sampai dws.
Sering tanpa gejala. Kadang splenomegali,
ikterus, sakit pd tulang, nyeri perut atas
akibat atu empedu atau pemb limpa.
Sering dijumpai gene yg bervariasi; dapat
homozygote untuk thalassemia F atau
A2F, atau heterozygote campuran A2F
dengan Hb Lepore.

04/26/15

38

 Thalassemia major :
Merupakan penyakit serius.
Bila dilakukan analisa mendalam pasti
didapati thalassemia minor pd ke2
orangtuanya.
Tahun pertama dpt dijumpai anemia dan
ikterus, serta mengalami gagal tumbuh.
Anemia ringan dijumpai 6 bln pertama,
anemia berat tdk tampak pd thn pertama
krn diimbangi dengan kadar Hb F yg normal.
Splenomegali dimulai 6 bulan pertama, pd
usia 2 th sdh sangat besar.

04/26/15

39

 Facies mongoloid, perubagan pd tulang

wajah akan memberi gambaran spt muka
binatang mengerat (rhodent-like facies).
Hipertropi yg lama pd sumsum tulang
ruang medula meluas, cortex menipis,
resobsi trabecula fraktur patologis.
Tulang tengkorak pelebaran ruang
diploe serta hiperplasia hair on end
appearance / brush appearance. Tapi tdk
patognomonik.

04/26/15

40

Laboratorium
Thalassemia minor :
Gambaran SDM : hipokrom, mikrositik,
polikromasi, basophilik stippling, anisositosis,
poikilositosis ringan, target sel.
Nilai osmotik fragilitas turun, retikulosit naik
sedikit / N
MCV, MCH dan Ht turun
Serum Fe dan IBC normal atau naik sedikit
kenaikan kadar Hb F ringan 2-6%, HbA2 naik
3-7%
Hb normal atau turun sedikit

04/26/15

49

 Thalassemia intermedia :
Gambaran darah lebih nyata dp thalassemia
minor, tetapi lebih ringan dp thalassemia
major.
Hb antara 7-10 gram%
Retikulosit 2-10%

04/26/15

50

 Thalassemia major :
Anemia sangat berat dgn RBC kurang 2
juta/m3.
Gambaran darah anisositosis, poikilositosis,
polikromasi, basophilik stippling, SDM berinti
(normoblast), retikulositosis, sel target (akan
meninggi setelah splenektomi), Cabot ring
cell, Howel-Jolly bodies, fragment cells
(schizocytes)
MCV, MCH turun. MCT (mean cell thickness)
turun, MCD ( mean Corpusc Diameter)
normal.
04/26/15

51

Gambaran darah tepi

Hypochromasia / microcytosis

Anisocytosis

Target cells / leptocytes

Basophilic stippling / punctate basophilia

Poikilocytosis

Schistocytosis / red cell fragmentation

Nucleated red blood cells (NRBCs)

Red cell inclusions e.g. Fessas bodies

Golf ball appearance of Hb H (4) stained

supravitally with brilliant cresyl blue.

Hemoglobin H inclusions
supravital stain

Red Cell Inclusions

Hb H (precipitated chain tetramers)
1.0% Brilliant cresyl blue or New methylene blue

Fessas bodies
(precipitated chains)
0.5% Methyl violet

Terapi umum
Terapi tranfusi darah sepanjang masa :
Meningkatkan pertumbuhan dan perkembangan
Motivasi untuk mengurangi intake besi
Transfusi PRC setiap bulan mempertahankan Hb 10-12 mg/dl
Chelation Therapy
Mengikat besi bebas dan mengurangi deposit hemosiderin
Infus deferoxamine selama 8 jam subcutan, 5 hari perminggu
Dimulai setelah setahun mendapat transfusi atau feritin >
1000 ng/dl
Splenectomy--indications
Transfusi darah yang meningkat 50% dalam 6 bulan
Memerlukan PRC > 250 cc/kg dalam setahun
Lekopeni berat atau trombositopeni

Komplikasi dan kegawat

daruratan
SepsisEncapsulated organisms
Strep Pneumo
Cardiomyopathymenyebabkan CHF
Terapi diuretics, digoxin, and deferoxamine
Endocrinopathies

Follow Up
ImmunizationsHepatitis B
Follow up tanda diabetes, hypothyroid,
gonadotropin deficiency
Follow up tanda cardiomyopathy atau CHF
Follow up tanda hepatic dysfunction
Pencegahan Osteoporosis
Diet, exercise
Hormone supplementation
Osteoclast-inhibiting medications
Follow up kadar ferritin

Skreening thalassemia
1. Indeks Sel Darah Merah
2. Peripheral blood film (morphology)
3. Iron status (serum ferritin)
4. Identification of Hb variants (electrophoresis)
5. Quantitation of Hb A2
6. Quantitation of Hb F
7. Intracellular distribution of Hb F (Kleihauer)
8. Red cell inclusion bodies (Hb H)
9. DNA analysis (PCR)

Index SDM
Equation

Thal.

Fe def.

MCV RBC

<13

>13

MCH RBC

<3.8

>3.8

<1530

>1530

<0

>0

<14.6

>14.6

(MCV2 MCH) 100

MCV RBC (Hb 5) 3.4
RDW

Morphologi darah tepi

Hypochromasia / microcytosis

Anisocytosis

Target cells / leptocytes

Basophilic stippling / punctate basophilia

Poikilocytosis

Schistocytosis / red cell fragmentation

Nucleated red blood cells (NRBCs)

Red cell inclusions e.g. Fessas bodies

Prenatal Diagnosis
Chorionic Villi Sampling (CVS)

CVS can be taken between 9 and 12 weeks

gestation.
Fetal blood sample (FBS) can be taken at 16 to 22
weeks.