Sri Hastuti A, dr, Sp.

A, MKes
Ilmu Kesehatan Anak
FK Universitas YARSI Jakarta

PENDAHULUA
N

Gagal Ginjal Kronik

menurunnya fungsi ginjal irreversibel
laju filtrasi glomerulus (LFG) menurun
gagal ginjal terminal (GGT).

Salah satu penyebab utama morbiditas

dan mortalitas pada anak

PENDAHULUAN
GGK terutama GGT telah meningkat di
seluruh dunia sejak tahun 1989
Indonesia (1984-1988) di 7 RS pendidikan
GGK 2% dari 2889 anak dengan penyakit
ginjal
Di RSCM GGK 4,9% 1991-1995
13,3% 1996-2000
Bagian Anak RSHS

1994-1998 GGK 55 kasus

2000-2003 : 20 kasus.

Penurunan fungsi ginjal:

Ringan

identifikasi

Berat

Faktor ~
progresifitas

Pengelolaan
GGK

mahal

Permasalahan

Tidak GGK

GGK tidak memburuk

Tidak berhasil

Transplantasi
atau dialisis

BATASAN DAN KLASIFIKASI

Anochie I, dkk (2003) :
Penurunan LFG < 30 ml/menit/1,73m2 atau peningkatan serum kreatinin
diatas 120 umol/l dalam waktu sedikitnya 6 bulan, dan ditandai dengan
gangguan homeostasis tubuh
Verelli M (2004):
Ditandai dengan kerusakan progresif dari massa ginjal dengan adanya
sklerosis dan hilangnya nefron yang irreversibel yang terjadi dalam
periode berbulan-bulan sampai menahun tergantung etiologi yang
mendasarinya
Lagomarsimo E (1999) :
Peningkatan serum kreatinin 2 kali atau lebih dari normal sesuai usia
dan jenis kelamin, atau penurunan laju filtrasi glomerulus < 30
ml/menit/1,73m2 dalam waktu sedikitnya 3 bulan
GGK : Penurunan fungsi ginjal yang irreversibel yang ditandai dengan
penurunan laju filtrasi glomerulus < 30ml/menit/1,73m2 dalam waktu
sedikitnya 3 bulan sampai menahun

Batasan dan Klasifikasi

Tabel 1. Tingkatan Gagal Ginjal
Residual

LFG

fungtional

(ml/m/1,

renal

73m2)

mass (%)
Insufisiensi

ginjal

ringan
Insufisiensi

ginjal

50-25

80-50

Asimptomatik

25-15

50-30

Kelainan metabolik,

15-5

30-10

gangguan pertumbuhan,

sedang
Insufisiensi

gagal ginjal progresif

ginjal

berat

<5

<10

Perlu terapi pengganti

ginjal (RRT)

Gagal Ginjal terminal

Dikutip dari: Rigden SPA, The Management of Chronic and end stage renal failure in children.
Clinical Paediatric Nephrology, 2003

EPIDEMIOLOGI
Survey the Nephrology Branch dari Chilean Pediatric Society (1989)
insidens : 5,7 per satu juta penduduk ,
prevalens nasional : 42,5 per satu juta penduduk
50,7% laki-laki, 58,6% usia > 10 tahun, 15% terjadi pada anak usia < 5 tahun

Anochie I dkk (2003) : di Nigeria :

3 per satu juta anak
Prevalens meningkat dari 12,5 di tahun 1985-1990 menjadi 15 per satu juta anak setelah
tahun 1995.
Rasio penderita GGK laki-laki : perempuan = 1,6 : 1.2

Di Amerika Serikat:
insidens ( 0-19 tahun) : 10-12 per satu juta penduduk pertahun
Di Eropa :
9,7 per satu juta penduduk pertahun
Rasio penderita gagal ginjal laki-laki : perempuan adalah 2 : 1.

ETIOLOGI
< 5 tahun : kelainan anatomis

GGK

> 5 tahun: di dapat atau herediter

Tabel 3. Penyebab Gagal Ginjal Kronik

Inggris
(%)

Anomali Kongenital
-Aplasia/hipoplasia.dysplasia
-Obstructive uropathy
-Reflux nephropathy
-Prune belly syndrome
Kondisi herediter
-Juvenille nephronophthisis/medullary cystic disease
-Polycistic kidney disease-autosomal resessive
-Hereditary nephritis with or without nerve deafness
-Cystinosis
-Primary oxalosis
-Congenital nephritic syndr.
-Other hereditary conditions
Glomerulonephritis
-FSGS
-Other glomerulonephritis
Penyakit multisistem
-Lupus erithematosus
-HSP
-HUS
-Other multysistem diseases
Lain-lain
-Renal vascular disease
-Kidney tumor
-Drash syndrome
-Others
Tidak diketahui

NAPRTCS(%)

Swedia

n = 683

n = 6878

GGK(%)
n = 118

GGT(%)
n = 97

55,1
22,5
20,2
7,2
2,2
17,6
5,3
1,8
1,2
2
0,4
6,9

40
15,8
16,1
5,4
2,7
13,3
2,8
2,8
2,4
2,1
0,6
2,6

40,7
17,8
19,5
0
3,4
26,3
6,8

34,1
15,5
15,5
0
3,1
35
10,3

5,1

7,2

10,3
6,4
3,9
5,6
1,6
3,2
0,8

22
11,6
10,4
6,8
1,7
1,4
2,7
1
12,6
1,7
0,6
0,6
9,7
5,4

5,1
9,3
14,4
2,5
11,9
3,4

7,2
10,3
14,4
3,1
11,3
4,1

3,4

4,1

15,2
6,8

12,4
4,1

2,5
5,9

3,1
5,2

9
4,5
1,6
2,9
2

Dikutip dari: Rigden SPA, The Management of Chronic and end stage renal failure in children.
Clinical Paediatric Nephrology,2003.
NAPRTCS : The North American Pediatric Transplant Cooperative Study

Di Nigeria (Anochie I dkk tahun 2003) : kelainan didapat

penyebab utama GGK (glomerulopati terutama
glomerulonefritis (56,5%) dan sindroma nefrotik (30,4%)).
Kelainan kongenital hanya 28,9% dari seluruh kasus GGK
Faktor yang ikut berperan dalam progresivitas gagal ginjal
kronik menjadi gagal ginjal terminal :
usia 6-12 tahun, resiko relatif 2-3 X dibandingkan usia 0-5 tahun
Pertama kali didiagnosis : FSGS, risiko relatif 2,5 x dibandingkan
uropati obstruktif atau renal aplasia/hipoplasia/displasia.
Hipoalbumin berisiko 1,5x menjadi progresif dibandingkan tidak
Hiperfosfatemia dan hematokrit < 34%, risiko relatif 1,6 x
dibandingkan yang tidak

PATOFISIOLOGI
Tradisional

Hipotesis Bricer
(hipotesis nefron utuh)

semua unit nefron telah diserang

penyakit namun dalam stadium
berbeda-beda & bagian-bagian
spesifik dari nefron yang berkaitan
dengan fungsi tertentu dapat benarbenar rusak atau berubah strukturnya

bila nefron terserang penyakit,

maka seluruh unitnya akan hancur,
namun sisa nefron yang masih
utuh tetap bekerja normal. Teori
adaptasi sisa nefron yang ada
mengalami hipertrofi dalam
usahanya melaksanakan seluruh
beban kerja ginjal

Mekanisme Progresivitas

Entranc e of right
lymphatic duc t

Entrance of left
lymphatic duc t

Lymph gland

Lymphatics

Protein Preload
Keadaan hipoksia
Stres mekanik
LYMPHATIC SYSTEM

GAMBARAN KLINIS

Gangguan keseimbangan
cairan dan elektrolit

Ensefalopati Hipertensi

Asidosis metabolik
Gagal jantung kongestif
Anemia
Hipertensi
Osteodistrofi ginjal
Gangguan Metabolisme
Gangguan Pertumbuhan

Penurunan kemampuan untuk memaksimalkan konsentrasi urin

LFG < 10-15 ml/m/1,73m2 retensi cairan dan natrium
oliguria
Retensi natrium edema
Hiperkalemia gangguan irama jantung

Gangguan mengeksresikan H+
Penurunan pH dan kadar HCO3Defisiensi NH4+
Peningkatan senjang anion
Nafas Kussmaul (cepat dan dalam)

Defisiensi hormon eritropoietin

Eritropoietin diproduksi oleh sel kortikal interstitial di
sekitar tubulus proksimal
Dapat juga disebabkan oleh:
Def Fe
Masa hidup sel eritrosit pendek
Blood loss
lemah, lesu, konjungtiva anemis, spoon nail,
palmar pucat

ManifestasiKlinis
Klinis
Manifestasi

Gagal Ginjal Kronik

Penurunan 1,25(OH)2D3

Retensi fosfat

Penurunan resorpsi tulang

Peningkatan fosfor serum

Penurunan kadar kalsium

serum
Gangguan fungsi
kalsifikasi osteoid
Peningkatan sekresi hormon
paratiroid

RIKETS
Peningkatan resorpsi
tulang
Osteitis fibrosa
(hiperparatiroid sekunder)

Manifestasiklinis
klinis
Manifestasi

Gangguan metabolisme karbohidrat

Gangguan metabolisme lemak

Manifestasiklinis
klinis
Manifestasi

PEMERIKSAAN PADA GGK

Laboratorium
- Ureum dan kreatinin serum
- K , P , Na (pada penderita GGT dengan kelebihan
cairan), bikarbonat serum , Ca
- Hipoalbumin pada pasien nefrotik dan atau malnutrisi
- Anemia normokrom normositer
- Urinalisis proteinuria kecurigaan pada masalah
glomerular atau tubulointerstitial
- Hematuria mengarah pada golerulonefritis proliferatif.
- Pyuria dan kast lekosit mengarah pada nefritis interstitial
atau infeksi traktus urinarius
Dikutip dari Verelli M. Chronic Renal Failure. eMedicine, 2004. www.eMedicine.com4

PEMERIKSAAN PADA GGK

Laboratorium
-Tampungan urin untuk rasio total protein terhadap kreatinin memberikan
perkiraan yang dapat dipercaya dari ekskresi urin selama 24 jam.
> 2 gram masalah pada glomerulus
> 3,0-3,5 gram masalah nefrotik
< 2 gram karekteristik masalah tubulointerstitial
-Tampungan urin selama 24 jam untuk menilai protein total dan klirens
kreatinin
- Elektroforesis protein serum dan protein urin untuk menyaring
kemungkinan protein monoknonal yang merepresentasikan suatu multipel
mieloma
- ANA, DNA double-stranded untuk menyaring kemungkinan adanya SLE
Dikutip dari Verelli M. Chronic Renal Failure. eMedicine, 2004. www.eMedicine.com4

PEMERIKSAAN PADA GGK

Radiologis
- Foto polos abdomen terutama untuk melihat adanya batu radioopak
- USG Ginjal
- Skanning radionukleoid ginjal (untuk melihat stenosis arteri renalis)
- CT scan
- MRI
- VCUG (Voiding Cystourethrogram) Kriteria standar untuk diagnosis
VUR.

Dikutip dari Verelli M. Chronic Renal Failure. eMedicine, 2004. www.eMedicine.com4

PENATALAKSANAAN
Penatalaksanaan sebelum terjadi gagal ginjal
terminal
Penatalaksanaan gagal ginjal terminal
Kidney's

Tabel Kebutuhan Kalori, Protein, Natrium, Kalsium dan Fosfor yang

direkomendasikan pada
Anak dengan Insufisiensi Ginjal Kronik
Umur
(Tahun)

Energi
(kkal/kg)

Protein
(g/kg)

0-0.5

115

2,2

0.5-1

105

1-3

Natrium
(mg)

Kalium
(mg)

Kalsium
(mg)

Fosfor
(mg)

230

650

360

240

2,0

500

850

540

360

100

1,8

650

1100

800

800

3-6

85

1,5

900

1550

800

800

6-10

85

1,5

1200

2000

800

800

Laki-laki

60

1,0

1800

3025

1200

1200

Perempuan

48

1,0

1800

3025

1200

1200

Laki-laki

42

0,85

1800

3025

1200

1200

Perempuan

38

0,85

1800

3025

1200

1200

10-14

14-18

Prinsipnya : kebutuhan karbohidrat dan

lemak tidak dibatasi tetapi protein perlu
dibatasi
Restriksi protein diberikan dengan
kadar 0,8-2,2 g/kg/hari tergantung usia,
berat badan dan jenis kelamin
70 % asupan protein: protein nilai
biologis tinggi (telur, susu, daging, ikan
dan unggas)

LFG < 30 ml/menit/1,73m2 : monitoring setiap 1-3

bulan LFG 60-30 ml/menit/1,73m2 : monitoring
setiap 6-12 bulan
Ada 3 tipe diet :
mengandung protein dengan nilai biologis tinggi yang
mengandung protein 0.6-0.8 g/kg/hari,
diet yang mengandung kadar protein sangat rendah
(protein hanya 50% dari RDA) disertai asam amino
esensial (EAAs = Essential amino acids)
diet serupa yang ditambahkan alpha
hydroxyketoanalogues, asam keton (KAs = Ketoacids).

Prinsip : volume cairan tubuh tetap normal.

Mencegah hipervolemia:
IWL (400 ml/m2/hari + diuresis/muntah

Hiponatremia & dehidrasi berat minum yang cukup

& suplementasi natrium (4-10 mEq/kgBB/hari)
dalam makanannya
Hipertensi, edema / gagal jantung dgn
edema paru (+):
Pembatasan natrium
Diuretik seperti furosemid (1-4 mg/kgBB / hari)
Diet rendah garam 2 g/hari (80 mEq/kgbb/ hari)
Edema (+) : asupan garam 1 mEq/kgbb/hari
Oliguria atau anuria (+) diperketat menjadi 0,2
mEq/kgBB/hari

Membatasi makanan yang mengandung kalium tinggi seperti

jeruk, pisang, tomat, kentang, coklat
Kalium > 6 mEq/l tanpa disertai gejala klinis:
polysturene sulfonate (kayexalate 1 g/kgBB) sampai kadar kalium < 6 mEq/l

Kalium > 7 mEq/l dan disertai kelainan EKG (gelombang T

meninggi dan QRS kompleks melebar) :
kalsium glukonas 10% sebanyak 0,2-0,5 ml/kgBB diberikan secara
intravena perlahan-lahan selama 10-15 menit, selama pemberian kalsium
glukonas jantung harus dimonitor
Penderita juga dapat diberikan natrium bikarbonas 7,5% sebanyak 3
mEq/KgBB secara intravena
Bila cara ini tidak efektif, diberikan insulin dan larutan glukosa.

Berikan tablet bikarbonat (NaHCO3) dengan

dosis antara 1-5 mEq/kgBB/hari disesuaikan
dengan beratnya asidosis tablet NaHCO3 500 mg
= 6 mEq HCO3Pada asidosis berat dengan HCO3- < 8 mEq/l
dapat dikoreksi dengan bikarbonat dosis 0,3
xkgBB x (12 - HCO3- serum) mEq/l intravena

Terapi non-farmakologi :restriksi garam (diet rendah garam),

menurunkan berat badan dan olahraga
Pengobatan farmakologis bila timbul gejala
Obat obatan yang sering dipakai : diuretika, beta-blockers,
vasodilator, simpatolitik sentral, ACE Inhibitor, calcium channel
blocker
Pada awalnya diberikan diuretika
Hipertensi yang tidak berhubungan dengan peningkatan volume
intravaskular pemberian ACE inhibitor (Captopril, enalapril)
merupakan pilihan utama
berfungsi menurunkan tekanan darah
mencegah kelainan kardiovaskular
menurunkan proteinuria
mengendalikan penurunan LFG

Kadar Hb < 6 mg/dl transfusi PRC 10 ml/kgBB

Pemberian Recombinant human erythropoietin (rhuEPO)
iv selama 8 minggu atau sampai anemianya terkoreksi (3540%)
Penelitian : 87% pada penderita yang menerima 150 U/kg,
64% pada yang menerima 100 U/kg dan 46% pada yang
menerima 50 U/kg (Dikutip Kausz AT, 2000)
Hb > 10 gr/dl atau Ht > 30% pada pasien hemodialisis
diberikan terapi eritropoietin 2000-4000 IU (50-150 IU/kgBB)
subkutan 2-3 kali seminggu selama 4 minggu
Dalam waktu 2-4 minggu diharapkan Hb naik 1-2 gr/dl atau Ht
naik 2-4%

Masukan fosfor dibatasi

Pemberian fosfat binder : kalsium karbonat oral dengan
dosis 50 mg/kg BB/hari diminum bersama makanan
Vitamin D : 1 kapsul (0,25) perhari dalam bentuk
dihidroksi vitamin D aktif (Rocaltrol) atau
dihydrotachysterol (Roxane) 0,05-0,20mg/hari
Bila dipakai vitamin D3 dosis yang digunakan adalah
5000-10.000 i.u/hari
Paratiroidektomi

Human recombinant growth hormone (rhGH)

memberikan hasil yang efektif untuk mempercepat pertumbuhan
anak GGK
Dosis : 0,35 mg/kg atau 30 U/m2 perminggu

Warady, dkk mengutip sebuah penelitian tahun 1989 :

0,25 mg/kg BB 3 kali seminggu selama satu tahun,
kecepatan pertumbuhan meningkat dari 4,9 + 1,4 cm
pertahun menjadi 8,9 + 1,2 cm/tahun
Vimalachandra dkk, tahun 2001 (meta-analisis):
rhGH dengan dosis 28 IU/m2/minggu pada anak dengan
GGK peningkatan percepatan pertumbuhan 4 cm per
tahun dibandingkan subyek kontrol

PENATALAKSANAAN GGT
Prinsip : terapi pengganti ginjal
dialisis atau transplantasi ginjal

DIALISIS
Dasar fisiologis :
pemisahan zat-zat terlarut yang terjadi
secara difusi dan ultrafiltrasi.

DIALISIS PERITONEAL AKUT

dilakukan pada acute on
chronic renal failure
Pasien gagal ginjal
terminal dapat
dipertahankan dalam
jangka waktu lama
dengan satu atau dua
kali dialisis peritoneal
tiap minggu.
Menunggu transplantasi
ginjal

PeritonealDialisis
DialisisAkut
Akut
Peritoneal

Indikasi dialisis peritoneal :

Indikasi klinis
Sindroma uremia yang mencolok , yaitu muntah-muntah, kejang,
penurunan kesadaran sampai koma
Kelebihan cairan (fluid overload) yang menimbulkan gagal jantung,
edema paru dan hipertensi
Asidosis yang tidak dapat dikoreksi dengan pemberian bikarbonat
intravena

Indikasi biokimiawi
Ureum darah > 200-300 mg/dl atau kreatinin 15 mg/dl
Hiperkalemia > 7 mEq/L
Bikarbonas plasma < 12 mEq/l

PeritonealDialisis
DialisisAkut
Akut
Peritoneal

Kejadian obstruksi kateter meningkat pada keadaan

peritonitis yang merupakan komplikasi dialisis peritoneal
Berdasarkan penelitian de Boer AW, dkk tahun 1999
didapatkan hasil yang signifikan adanya hiperkoagulasi
dan hipofibrinolisis pada keadaan peritonitis

Chronic Ambulatory
Peritoneal Dialysis (CAPD)
Salah satu terapi pengganti ginjal
Memakai peritoneum selama 24 jam sehari
penggantian dialisat 4-5x perhari dilakukan
oleh orang tua atau keluarga pasien atau
pasien itu sendiri bila sudah bisa
melakukannya.
Alternatif pengobatan berdasarkan 3 alasan,
yaitu :
Tempat tinggal jauh dari unit ginjal
Anak perlu hemodialsis masalah akses
vaskular dan terganggunya studi anak dan
menunggu untuk dilakukan transplantasi
Teknik hemodialisis pada bayi dan anak sukar

HEMODIALISIS

Shroff R, dkk, tahun 2003

hemodialisis kronik pada 18 anak usia < dari 2 tahun cukup
efektif dan aman sebagai terapi ginjal pengganti, namun
akses vaksular merupakan keterbatasan untuk dilakukan
dalam jangka waktu lama.

TRANSPLANTASI
GINJAL
Pilihan ideal
Di Eropa (1984-1993), hampir 21% penanaman I pada usia < 21 tahun
berasal dari donor hidup
Di Amerika Utara (1987-2000) sekitar 50% penanaman pada usia < 21
tahun
Gulati S, dkk, tahun 2004 : hasil jangka panjang (ginjal keluarga) di
India masih suboptimal
Dari 39 anak yang mendapat transplantasi :
2 pasien meninggal karena septikemia,
40% terbukti mengalami infeksi
45,8% mengalami rejeksi akut
12 anak penghentian obat imunosupresif setelah
1 tahun post- transplant.

Transplantasi
Transplantasi

Usia optimal masih menjadi perdebatan

Humar dkk, 2001 :
tidak ada usia minimum
keberhasilan ditentukan faktor-faktor :
usia, ukuran ginjal donor, asal ginjal donor &
fungsi ginjal serta follow up selanjutnya dengan
imunosupresif
Obat-obat imunosupresif harus diberikan (Azatioprin,
metil prednisolon, dan cyclosporin A)

PENCEGAHAN
Deteksi dini & pengobatan segera penyakit yang
mendasari secara adekuat
Hiraoka M,dkk, tahun 2003,
Pada penderita infeksi saluran kemih, bahwa terapi
segera dalam 24 jam onset demam pada penderita infeksi
saluran kemih dapat menghindari kerusakan ginjal.

Pemakaian obat-obat analgesik secara tepat dan

hati-hati

PROGNOSIS
Kelangsungan hidup penderita GGT semakin
meningkat setelah menjalani transplantasi
Susan PA di tahun 2003:
1070 anak berusia < 18 tahun di Inggris & Irlandia (19861995) transplantasi dari ginjal kadaver, hanya 9 %
yang meninggal saat dianalis
Amerika Utara : 5 year survival rete ps transplantasi ginjal
dari donor hidup : 80,8% pada anak usia < 1 th
97,4% pada anak usia 6-10 th
Rehabilitasi setelah transplantasi baik

RINGKASA
GGK penyebab morbiditas dan mortalitas pada
N
anak
Tidak terjadi GGK deteksi dan intervensi dini
menghindari obat-obatan
nefrotoksik
melakukan pola hidup yang baik
GGK (+) memperlambat fungsi ginjal selama
mungkin
(pengaturan nutrisi, mengendalikan
hipertensi
kontrol secara teratur )
recombinant human erytropoietin,
human
growth hormon
GGT (+) Dialisis atau transplanstasi

ManifestasiKlinis
Klinis
Manifestasi

Anemia
Hipoksia
jaringan

(+))

ERITROPOETIN

GGK
Asidosis
Keganasan
Inflamasi
Starvasi
ACE inhibitor

Sumsum Tulang
Berikatan dengan reseptor
pada sel progenitor eritroid

(-)

Defisiensi Fe/Folat/Vit.B12
Sitokin inflamasi

Erotropoeisis

Renal Injury

Patofisiologi
Patofisiologi
Penurunan jumlah nefron

Peningkatan sintesis
kolagen tiper IV

Hipertensi kapiler glomerulus

Peningkatan permeabilitas glomerulus

terhadap makromolekul

Up-regulation
TGF-1 gene

Proteinuria

Peningkatan filtrasi

Reabsorbsi protein oleh tubular yang berlebihan

Hipertrofi sel
tubulus

Akumulasi protein yang abnormal di

endolisosom dan retikulum endoplsma

Gambar1. Pengaruh Hiperfiltrasi

dan proteinuria terhadap
progresivitas kerusakan ginjal

Nuclear signal untuk NK-KB dependent dan NF-KB

independent vasoaktif dan gen inflamasi

Pelepasan vasoaktif dan substan inflamatori ke dalam

intestisial

Peningkatan sintesis dari

kolagen tipe IV

Transformasi sel tubular

menjadi fibroblas

fibrogenesis

Renal scarring

Proliferasi fibroblas

Inflamasi Interstisial

Patofisiologi
Patofisiologi
Renal Injury

Kehilangan nefron
(Nephron Loss)

Oxygen Dellivery
Oxygen consumption

Hipoksia Renal

Glomerular/tubular
pressure/flow

Permeabilitas Glomerulus thd

makromolekul

Strech-stress ; Shear-stress

Tubular protein overload

Growth factor overexpression

Vasokonstriksi

Hiperplasia ; Hipertrofi

Dilatasi tubulus

Matrix expansion
Infiltrasi sel radang

Sklerosis glomerulus

Gambar 8. Peran faktor-faktor yang menimbulkan kerusakan ginjal

Dikutip dari : Markum MS, Ardaya. Progresivitas Penyakit Ginjal Kronik.
Naskah Lengkap Penyakit Dalam PIT 99, 1999

Proliferasi fibroblas

Obliterasi vaskular

Fibrosis interstitial
Atrofi tubular

ManifestasiKlinis
Klinis
Manifestasi