Sedasi untuk orang dewasa yang sakit kritis dengan cedera otak traumatis

berat: Sebuah ulasan sistematis dari penelitian terkontrol acak *

Derek J. Roberts, MD; Richard I. Hall, MD, FRCPC, FCCP; Andreas H. Kramer,
MD, MSc, FRCPC; Helen Lee Robertson, MLIS; Clare N. Gallagher, MD, PhD,
FRCSC; David A. Zygun, MD, MSc, FRCPC
Tujuan: Untuk mendapatkan gambaran hasil penelitian acak-terkontrol pada efek
obat sedatif pada status neurologis, kematian, tekanan intrakranial, tekanan perfusi
serebral, dan kejadian efek samping obat pada orang dewasa yang sakit kritis
dengan cedera otak traumatis berat.
Sumber Data: PubMed, MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database, Google
Scholar, dua uji klinis yang terdaftar, data pribadi, dan daftar referensi artikel yang
terkait.
Seleksi Penelitian: Penelitian acak-terkontrol dari propofol, ketamin, etomidate,
dan agen opioid, benzodiazepin, -2 agonis, dan golongan obat antipsikotik untuk
pengelolaan pasien dewasa di ICU dengan cedera otak traumatis berat.
Ekstraksi Data: Dua peneliti mengambil data dan mengevaluasi kualitas
metodologi dan hasil secara sistematis kerja yang sama dan independen.
Sintesis Data: Di antara 1,892 kutipan, 13 penelitian terkontrol-acak
mengikutsertakan 380 pasien yang memenuhi kriteria inklusi. Sedasi Jangka
Panjang (> 24 jam) diteliti dalam 6 penelitian, sedangkan dosis bolus, infus
pendek, atau pemberian dosis dua kali lipat dari konsentrasi obat plasma diteliti
dalam 7 penelitian lainnya. Sebagian besar penelitian tidak menjelaskan dasar
faktor prognostik cedera otak traumatis atau intervensi yang penting. Delapan
penelitian mungkin atau pasti menyembunyikan alokasi/distribusinya dan 6
penelitian dengan metode dirahasiakan. Terdapat data yang tidak cukup (data
insufisien) mengenai efek dari agen sedatif pada status neurologis atau kematian.
Meskipun efeknya mungkin sementara, dosis bolus opioid dapat meningkatkan
tekanan intrakranial dan menurunkan tekanan perfusi serebral. Dalam satu
penelitian, infus jangka panjang propofol vs morfin dikaitkan dengan
pengurangan intervensi penurun tekanan intrakranial dan tekanan intrakranial

yang lebih rendah pada hari ketiga. Penelitian propofol vs midazolam dan ketamin
vs sufentanil tidak menemukan perbedaan efek obat pada tekanan intrakranial dan
tekanan perfusi serebral.
Kesimpulan: review/ulasan sistematis ini tidak menemukan bukti yang
meyakinkan bahwa satu agen obat sedatif saja lebih efektif dibandingkan agen
obat lain pada perbaikan status kesehatan pasien, tekanan intrakranial, atau
tekanan perfusi serebral pada orang dewasa yang sakit kritis dengan cedera otak
traumatis berat. Dosis bolus tinggi opioid, bagaimanapun, memiliki efek yang
berpotensi merusak tekanan intrakranial dan tekanan perfusi serebral. Penelitan
terkontrol secara acak yang adekuat, berkualitas tinggi sangat mendesak
diperlukan. (Crit Perawatan Med 2011; 39: 2743-2751)
KATA KUNCI: benzodiazepin; etomidate; hipnotik; ICU; ketamin; analgesik
opioid; propofol; cedera otak traumatis; obat sedatif.

Agen obat sedatif biasanya diberikan kepada orang dewasa yang sakit
kritis dengan cedera otak traumatis berat (TBI/Traumatic Brain Injury) untuk
menginduksi

anxiolysis,

mencegah

agitasi,

dan

membantu

penyesuaian

pemasangan ventilasi mekanik (1-4). Beberapa pihak juga telah melaporkan

adanya peningkakan tekanan intrakranial (ICP) dan tekanan perfusi serebral
(CPP), yang munfkin disebabkan oleh berkurangnya tingkat metabolisme otak
dan, pada gilirannya, pengurangan aliran darah otak dan volume (3-5).
Sayangnya, bagaimanapun juga, agen sedatif dapat menyebabkan munculnya efek
samping obat, termasuk hipotensi, yang dapat berakibat pada terhadap cedera otak
sekunder (3-5). Selain itu, obat sedatif dapat mengaburkan/membuat rancu
pemeriksaan neurologis dan dapat memperpanjang waktu penggunaan ventilasi
mekanis atau memperpanjang lama perawatan pada ICU (3-7).
Beberapa percobaan terkontrol-acak (RCT) telah meneliti efek agen
sedarif yang berbeda, termasuk propofol, ketamin, etomidate, dan agen dari
opioid, benzodiazepin, -2 agonis (yaitu, clonidin dan dexmedetomidin), dan
golongan obat antipsikotik, dengan berbagai hasil dan reaksi pengobatannya, pada
pasien ICU dengan cidera otak traumatis berat (8- 20). Namun, tidak ada tinjauan
sistematis yang telah diterbitkan, dan perbedaan efek pada berbagai obat sedatif
tersebut masih belum diketahui. Oleh karena itu kami berusaha untuk meringkas
bukti dari berbagai penelitian RCT tentang efek agen obat sedatif yang berbeda
pada status neurologis, kematian, ICP, CPP, dan efek samping obatnya pada orang
dewasa yang sakit kritis dengan cidera otak traumatis berat.
BAHAN DAN METODE
Metode untuk inklusi dan analisis artikel, telah ditetapkan sebelumnya
dalam sebuah protokol yang dikembangkan sesuai dengan bahan yang dipilih
pada Ulasan Sistematik dan Metaanalisis (21) dan Cochrane Collaboration
Guidelines (22).
Metode Pencarian
Seorang pustakawan medis (HLR) dan dua penyidik (DJR, DAZ)
mengembangkan strategi pencarian. Kami membangun filter pencarian tema
cedera akut otak, terapi obat sedatif, dan RCT menggunakan kombinasi istilah

dengan Tajuk Utama (Judul) Subjek Medis secara besar-besaran and teks word,
masing-masing

dikombinasikan

dengan

Operator

Boolean

"OR."

Kami

menggunakan OVID untuk mencari MEDLINE ( 1950 sampai Juni 2010),

EMBASE (1977 sampai Juni 2010), dan Data Dasar Cochrane pada Ulasan
Sistematis (Cochrane Database of Systematic Reviews) (Lampiran 1 menunjukkan
pencarian OVID MEDLINE). Kami juga mencari PubMed, Cochrane Central
Register pada Penelitian dengan kontrol, dan, untuk sumber literatur abu-abunya
adalah Google Scholar. Tidak ada bahasa atau pembatasan tanggal publikasi yang
diberlakukan. Pencarian tambahan dilakukan dalam dua uji klinis yang tedaftar
(http: //www.clinicaltrials.gov/ dan http://www.controlled-trials.com/). Daftar
referensinya termasuk dari artikel yang terkait dan artikel ulasan yang
teridentifikasi yang telah disurvei dan data pribadinya telah dicari. Penulis
pertama dari artikel yang dipilih dihubungi untuk mengisi informasi yang
diperlukan.
Kriteria Seleksi
Bekerja secara mandiri dan dalam sistem kerja yang sama, dua peneliti
(DJR, DAZ) menskrining semua judul dan abstrak. Kami menggunakan kriteria
inklusi sebagai berikut: 1) Desain penelitinnya adalah RCT (digambarkan dengan
acak atau telah dikonfirmasi oleh penulis); 2) Populasi terdiri orang dewasa (usia
16 tahun atau lebih tua) pasien ICU dan mayoritas (>50%) memiliki cidera otak
traumatis berat (seperti yang ditunjukkan oleh Glasgow Coma Scale 8 pada
pasien dengan cedera otak); 3) Intervensinya membandingkan dua atau lebih obatobatan sedatif atau obat sedatif vs plasebo; dan 4) Hasilnya termasuk frekuensi
dari status neurologis yang baik (seperti ditunjukkan oleh skor Glasgow Outcome
Scale dengan nilai 4 sampai 5) (23), angka mortalitas, kualitas obat sedatif, lama
perawatan di ICU atau lama penggunaan ventilasi mekanis, kejadian efek samping
obat, dan efek obat sedatif pada ICP, CPP, dan hemodinamik sistemik. Kami
menentukan obat sedatifnya yakni propofol, ketamin, etomidat, dan agen dari
opioid, benzodiazepin, -2 agonis, dan golongan obat antipsikotik. Kami
mengeksklusi penelitian yang menggunakan barbiturat (karena merupakan subjek
dari tinjauan sistematis sebelumnya) (24) atau gas anestesi (karena tidak banyak

digunakan di ICU), dan mereka yang belum dipublikasikan secara penuh atau
sebagai abstrak yang rinci/detail dalam jurnal yang diindeks.
Abstraksi Data dan Kualitas Metodelogi
Bekerja secara mandiri dan dalam sistem kerja yang sama, dua peneliti
(DJR,

DAZ)

mengekstraksi

data

menggunakan

formulir

pra-desain.

Ketidaksesuaian diselesaikan melalui konsensus atau arbitrase oleh penyidik

ketiga (AHK). Data yang diambil termasuk tahun publikasi, ukuran sampel, umur,
jenis populasi, persentase cidera otak traumatis berat, jenis zat sedatif yang
diberikan dan dosisnya (atau infus), lama terapi obat sedatif, status neurologis
yang baik, mortalitas, lama perawatan di ICU dan lama penggunaan ventilasi
mekanik, kualitas obat sedatif, efek sedasi pada ICP, CPP, aliran atau kecepatan
pada arteri otak tengah, tekanan oksigen jaringan otak, saturasi oksigen vena
jugularis, perbedaan oksigen arterioveTidaksa otak, perbandingan (ratio) laktat
terhadap piruvat, dan hemodinamik sistemik (tekanan arteri rata-rata [MAP /
Mean Arterial Pressure] dan denyut jantung), perlu untuk memulai atau
meningkatkan

intervensi

tambahan

penurun

ICP

(misalnya,

drainase

ventriculostomi, manitol, barbiturat, blok neuromuscular, hiperventilasi, dan

operasi tengkorak decompresi), dan munculnya kejadian efek samping obat.
Publikasi terpilih untuk dinilai untuk risiko bias menggunakan skor Jadad
5-poin (25), yang mencakup dua pertanyaan masing-masing pada pengacakan dan
dirahasiakan dan satunya pada withdrawal dan drop-out, serta kriteria yang
direkomendasikan oleh Cochrane Collaboration, yang termasuk urutan alokasi
yang adekuat, alokasi penyembunyian, dirahasiakan, data hasil tidak lengkap,
pelaporan selektif, dan bias lainnya (22). Perbedaan pendapat diselesaikan melalui
konsensus atau arbitrase oleh penyidik ketiga (AHK).
Analisis
Kami menganalisis hasil penelitian terpisah dengan sedasi dosis jangka
pendek / bolus (<24 jam) atau sedasi jangka panjang (24 jam), perbandingan
golongan atau agen obat sedatif, dan apakah hasil klinis atau pengganti yang
dilaporkannya Kami membandingkan data kategori dengan menggunakan uji
Fisher dua sisi dan risiko relatif dengan interval kepercayaan 95%. Untuk

sebagian besar pertanyaan, terdapat data yang memadai atau penelitian terlalu
heterogen secara klinis sehingga memerlukan penggabungan statistik.
HASIL
Seleksi Penelitian
Pencarian data dasar elektronik kami telah mengidentifikasi 1.892 kutipan
(Gbr.1). Dari jumlah tersebut, 158 menjalani tinjauan teks secara lengkap. Dari
158 artikel, 145 dieksklusikan karena 35 adalah bukan penelitian acak (non-acak),
salah satunya "pseudo-acak" (26), 96 ditujukan populasi pasien yang berbeda (70
bedah saraf intraoperatif dan dua pasien operasi jantung, 23 Non-traumatis, cedera
otak tak terdefinisi, atau <50% pasien bedah saraf cidera otak traumatis, satu
pasien rehabilitasi neurotrauma, dan dua penelitian pada hewan), salah satu
mengevaluasi hasil yang berbeda (efek sedasi dan ICP pada pengosongan
lambung setelah cedera otak) (27), tujuh tidak melaporkan data asli, dan lima
meneliti alternatif intervensi pada cidera otak traumatis berat. Tidak ada kutipan
lanjut yang diidentifikasi dengan metode pencarian alternatif. Sebanyak 13
penelitian RCT diterbitkan berbahasa Inggris, dengan tanggal penerbitan mulai
1982-2007, oleh karena itu memenuhi kriteria inklusi kami (8 -20). Kami
meminta data tambahan dari tiga penulis dan satu penulis telah menanggapi (8).
Terjadi persetujuan yang baik antar peneliti dalam pemilihan independen 12
penelitian. Penelitian ke-13 diperlukan klarifikasi dari penulis sebelum konsensus
dimulai (8).

Kutipan/Sitasi yang teridentifikasi pada pencarian literatur

n=1982

Eksklusi, n=1734
Tidak relevan, penelitian pada binatang, artikel ulasan sebelumnya, bukan
Artikel Full-Text yang berhasil didapatkan untuk diulas/dikaji
n=158

Eksklusi, n=145
Tidakn acak n=35
Pseudo-acak n=1
50% pasien
cidera otak traumatis tidak dirawat di ICU n=96
RCT yang sesuai pada ulasan/kajian
sistematis
n=13 Tidak melaporkan data asli n=7
Intervensi yang salah n=5
Hasil intervensi yang salah n=1
Gambar 1. Proses seleksi untuk kriteria inklusi penelitian terkontrol-acak
(RCT). Sebanyak 13 RCT termasuk dalam kajian/ulasan sistematis.
Deskripsi Penelitian
13 RCT yang termasuk kriteria inklusi, dirangkum dalam Tabel 1.
Diantara 13, salah satu adalah penelitiannya adalah multisenter (15) dan yang lain
adalah penelitian single-center. Lima penelitian dilakukan di Amerika Serikat (8,
10-12, 15), sedangkan delapan lainnya mewakili data dari empat negara di Eropa
(9, 13, 14, 16-20). Empat penelitian diacak silang (8, 10, 14, 16).
Penelitian yang termasuk kriteria, telah mengikutsertakan total 380 pasien,
dengan enam penelitian (8 -12, 14) mengikutertakan <25 pasien. Sembilan
penelitian termasuk orang dewasa sakit kritis dengan cidera otak traumatis berat
(8 -10, 12, 14, 16, 18-20), sedangkan empat penelitian juga termasuk pasien ICU
dengan cidera otak traumatis sedang (skor Glasgow Coma Scale 9-12) (7%) (15 ),
cidera pembuluh darah non-traumatis atau cedera iskemik neurologis nontraumatis (43%) (11), atau trauma multisistem tanpa cedera kepala (41% dan
23%) (13, 17).
Efektivitas relatif dari morfin, fentanil, sufentanil, atau alfentanil telah
dibandingkan dalam empat penelitian RCT (10, 12, 14, 16), sedangkan dua

penelitian memberikan sufentanil dan ketamin (18, 19), salah satunya

menggunakan morfin dan propofol (15), tiga penelitan memberikan propofol dan
midazolam (13, 17, 20), dua penelitian dengan etomidat dan baik althesin atau
pentobarbital (9, 11), dan satu pasien secara acak diberikan normal saline,
fentanyl, thiopental, lidokain, atau suksinilkolin (8). Sedasi jangka panjang (24
jam) dibahas dalam enam penelitian (11, 13, 15, 17, 18, 20), sedangkan dosis
bolus (8, 10, 16), infus jangka pendek (1-4 jam) ( 9, 12, 14), atau dosis dua kali
lipat sementara konsentrasi obat dalam plasma (19) diselidiki dan dibahas dalam
penelitian yang tersisa lainnya.

Tabel 1. Karakteristik 13 Penelitian, termasuk percobaan terkontrol acak

Sedatif

Penggunaan Obat tambahan

Penelitian, Tahun, Pasien

Pembanding (n per

(sedatif tambahan)
Penurun Tekanan

Populasi
Lama Sedasi
Kelompok)
Dosis Rata-rata
Co-sedatifb
Intra Kranial

Opioid vs. Opioid(s), Obat

Lain, atau Placebo

White et al, 1982 (8)

Pendek (intravena
Fentanil (15)
1 g/kg
Diazepam
Hiperventilasi

TBI Berat c (n=15)d

Atau intratekal
Thiopental (15)
3 mg/kg
Morfin
Osmotherapi

bolus 12 menit
Intravena atau
1.5 mg/kg

Steroid

Sebelum
intratekal,

Suction pipa
lidocain (15)
1 mg/kg

endotrakeal)
Suuksinilkolin (15)

Tidakrmal salin (15)

2 mL

Sperry et al, 1992 (10)

Pendek (bolus)
Sufentanil (9)
0.6 g/kg
Midazolam
Osmotherapi

TBI Berat (n= 9)d

Fentanyl (9)
3 g/kg

Vekuronium

Lauer et al, 1997 (12)

Pendek (4-jam)
Morfin (5)
0.03 0.02 mg/kg/jame
Midazolam
Hiperventilasi

TBI Berat (n =15)

Fentanyl (5)
1.63 0.48 g/kg/jam

Osmotherapi

Sufentanil (5)
0.33 0.16 g/kg/hr

Albanse et al, 1999 (14)

Pendek (1-jam)
Sufentanil (6)
0.005 mg/kg/min
Propofol
Vekuronium

TBI Berat (n=6)d

Alfentanil (6)
0.75 mg/kg/min

de Nadal et al, 2000

Fentanil (6)
0.075 mg/kg/min

Pendek (bolus)
Morfin (30)
0.2 mg/kg

Midazolam
Hiperventilasi

(16)

Morfin
Osmotherapi

TBI Berat (n =30)d

Fentanil (30)
2 g/kg

Vekuronium

Propofol vs. Midazolam

Sanchez-Izquierdo-Riera
Panjang (6.3-hari)
Propofol (33)
2.12 mg/kg/jam
Morfin
Blok neuromuscular

et al, 1998 (13)

Midazolam (34)
0.19 mg/kg/jam

TBI Berat (59%)

Propofol
1.60 + 0.14 mg/kg/jam

Dengan trauma

midazolam (33)

multisistem(n =100)

Sandiumenge Camps et
Panjang (8.7-hari)
Propofol (32)
3.7 mg/kg/jam

Morfin
Hiperventilatsi

al, 2000 (17)

Midazolam (31)
0.16 mg/kg/jam

Blok neuromuscular

Severe TBI (77%)

Osmotherapi

Dengan trauma

Drainase ventrikel

multisistem (n= 63)

Ghori et al, 2007 (20)

Panjang (2.1-hari)
Propofol (13)
1.55 mg/kg/jam
Fentanil
Osmotherapi

TBI berat (n=28)

Midazolam (15)
0.10.3 mg/kg/hr
Morfin
Vekuronium

Ketamine vs. Sufentanil

Bourgoin et al, 2003 (18)

Panjang (5.8-hari)
Ketamin (12)
82 25 g/kg/min
Midazolam
Elevasi kepala 15-derajat

TBI berat (n= 25)

Sufentanil (13)
0.008 0.002 g/kg/min
Propofol

saat tidur

Thiopental
Hiperventilasi

Hipotermia

Neuromuscular blockade

Osmotherapy

Ventricular drainage

Bourgoin et al, 2005 (19)

Pendek (target
Ketamin (15)
from 2.65.5 g/mL
Midazolam
Hiperventilasi (ringan)

TBI berat (n =30)

ganda )
Sufentanil (15)
from 0.40.7 ng/mL

Etomidate vs. Althesin atau

Pentobarbital

Dearden and McDowall,

Pendek (70-menit
Etomidat (5)
2050 g/kg/min
Tidak ada
Blok neuromuscular

1985 (9)
infus)
Althesin (5)
0.20.5 mL/kg/hr

TBI berat (n=10)

Levy et al, 1995 (11)

Panjang (24-72 jam
Etomidat (3)
Loading dos lalu 0.02
Tidak ada
Elevasi kepala 30-derajat

TBI berat (57%)

infus)
Pentobarbital (4)
mg/kg/min

saat tidur

dengan iskemi atau

Loading dos lalu 1.5

Dexamethason

cidera vaskular

mg/kg/jam

Furosemid

otak (n =7)

Hiperventilasi

Osmoterapi

Pankuronium

Propofol vs. Morphine

Drainase ventrikel

Kelly et al, 1999 (15)

Panjang (3.4 hari)
Propofol (23)
55 42 g/kg/jam
Benzodiazepin
Hiperventilasi (ringan)

TBI berat (93%) dan

Morfin (19)
10 6.7 mg/jam
Morfin
Mannitol

TBI sedang

Pentobarbital
Blok neuromuscular

(n =42)

Drainase ventrikel

Keterangan :
TBI (Traumatic Brain Injury)=cedera otak traumatis.
a. Target ganda mengindikasikan pemberan dosis dua kali lipat dari konsentrasi plasma sasaran selama
15 menit.
b. Agen-agen dapat diberikan kepada semua atau hanya pasien tertentu dalam penelitian.
c. Etiologi untuk pasien komatous GCS=15, pasien ICU dengan cedera otak difus" (Glasgow Coma
Scale skor=8) dijelaskan dalam penelitian ini dikonfirmasi trauma kepala tertutup dengan
korespondensi dengan penulis pertama.
d. Penelitian Acak Silang.

Tabel 2. Risiko bias Pada 13 penelitian terkontrol acak

Kriteria Kolaborasi Cochrane

Skor
Rangkaian

Data Hasil
Pelaporan

Jadad
Alokasi
Alokasi

Tidak komplit
Bentuk bebas

Bentuk bebas
Sumber, Tahun
(05)
Adekuat
Disembunyiakn
Dirahasiakan

Selektif
Bias lain

Opioid vs. opioid(s), other drugs, or placebo

(pasien TBI berat)

White et al, 1982 (8)

1

Mungkin
Tidak mungkin
Tidak
Tidak mungkin
Ya
Mungkin
Sperry et al, 1992 (10)
3

Mungkin
Mungkin
Ya
Ya
Ya
Tidak mungkin
Lauer et al, 1997 (12)
1

Mungkin
Tidak mungkin
Tidak
Ya
Ya
Tidak mungkin
Albanse et al, 1999 (14)

Mungkin
Tidak mungkin
Tidak
Ya
Ya
Tidak
de Nadal et al, 2000 (16)
4

Mungkin
Mungkin
Ya
Ya
Ya
Ya
Propofol vs. Midazolam (pasien TBI berat dan

Pasien Trauma Multisistem Pada

ICU)

Sanchez-Izquierdo-Riera et al, 1998 (13)

3

Ya
Tidak mungkin
Tidak
Ya
Ya
Ya
Sandiumenge Camps et al, 2000 (17)
3

Ya
Tidak mungkin
Tidak
Tidak mungkin
Mungkin
Ya
Ghori et al, 2007 (20)
2

Mungkin
Ya
Tidak
Tidak mungkin
Ya
Tidak
Ketamine vs. Sufentanil (pasien TBI berat)

Bourgoin et al, 2003 (18)

4

Ya
Mungkin
Ya
Ya
Ya
Ya
Bourgoin et al, 2005 (19)
3

Ya
Mungkin
Tidak
Ya
Ya

Tidak
Etomidate vs. Althesin atau Pentobarbital

(pasien TBI berat dan Iskemia and Cidera

Vaskuler Otak)

Dearden and McDowall, 1985 (9)

3

Mungkin
Mungkin
Ya
Ya
Ya
Tidak mungkin
Levy et al, 1995 (11)
2

Mungkin
Mungkin
Ya
Ya
Ya
Ya
Propofol vs. Morphine (pasien TBI sedang sampai

Berat)

Kelly et al, 1999 (15)

4

Mungkin
Mungkin
Ya
Ya
Ya
Ya

Keterangan :
TBI (Traumatic Brain Injury)=cedera otak traumatis.

Tabel 3. Ringkasan dari lima penelitian tentang perbedaan efek dari agen obat sedatif pada hasil klinis

Hasil Status Neurulogis

Yang Baik(Skor Glasgow

Lama Perawatan ICU

Outcome Scale

Atau Lama Penggunaan

Penelitian, Tahun
45)
Mortalitas

Ventilasi Mekanik, d
Efektivitas/Lama Sedasi

Pf vs. Mz (TBI berat and

Trauma Multisistem

Pasien Inatensive Care Unit

ICU)

Sanchez-Izquierdo-Riera
Tidak Tersedia

Pf: 6/33 (18.2%)

Pf: 24 28
gagal terapi pada Pf (p<
et al, 1998 (13)

Mz: 8/34 (23.5%)

Mz: 18 15
.05)/tidak ada perbedaan pada
Sandiumenge Camps et al,

Tidak Tersedia

Pf + Mz: 7/33 (21.2%)

Pf + Mz: 17 9
skala Ramsey yang telah disederhanakan
2000 (17)

(p = NS)
(p = NS)

Ghori et al, 2007 (20)

Pf: 7/13 (54%)

Tidak Tersedia
Pf: 16 6
gagal terapi akibat tidak efektifnya

Mz: 8/15 (53%)

(12% dari keseluruhan)a

Mz: 20.25 13
Pf (p <.05)/tidak ada perbedaan
Pf vs. Morphine (Pasien TBI
(p = NS)

(p = NS)
menggunakan skala sedasi

4-poin
Sedang sampai Berat)

Pf: 5/13 (38%)

Tidak Tersedia
Tidak Tersedia
Kelly et al, 1999 (15)
Pf: 12/23 (52.2%)

Mz: 3/15 (20%)

Morfin: 9/19 (47.4%)

(p = .07)

(p = NS)

Pf: 4/23 (17.4%)

Tidak Tersedia
Tidak Tersedia
K vs. S (Pasien TBI Berat)

Morfin: 4/19 (21.1%)

Bourgoin et al, 2003 (18)

K: 4/12 (33.3%)

(p NS)

S: 6/13 (46.2%)

K: 4/12 (33.3%)
K: 21 13
Tidak Tersedia

(p = NS)b

S: 3/13 (23.1%)
S: 18 13

(p = NS)b
(p = NS)b

Keterangan :
K, ketamin; Mz, Midazolam; NS, tidak signifikan (p>05); Pf, Propofol; S, sufentanil; TBI, cedera otak
traumatis.
a

Kami berusaha untuk mendapatkan perlakuan terapi pada kelompok kematian dari penulis, tetapi mereka
tidak menanggapi.
b

Signifikansi dihitung dengan uji Fisher dua sisi

Tabel 4. Ringkasan 13 penelitian pada perbedaan efek agen obat sedatif pada tekanan intrakranial, tekanan perfusi otak, tekanan arteri rata-rata,
dan efek samping obat

Tekanan Intrakranial
Tekanan Perfusi Otak
Efek Hemodinamik, mm Hg

Penelitian, Tahun
Dari Nilai Awal, mm Hga
Dari Nilai Awal, mm Hga
atau bpma
Efek Samping

Lauer et al, 1997 (12)

Opioid vs. Opioid(s),
Obat Lain, atau Placebo
(Pasien TBI Berat)

Albanse et al, 1999 (14)

White et al, 1982 (8)

de Nadal et al, 2000 (16)

Propofol vs. Midazolam (Pasien TBI Berat dan Trauma Multisistem ICU)
Sperry et al, 1992 (10)
Sanchez-Izquierdo-Riera et al, 1998 (13)

Sandiumenge Camps et
al, 2000 (17)

suction pipa

Ghori et al, 2007 (20)

Ketamine vs. Sufentanil

(Pasien TBI Berat)

endotrakeal versus

Bourgoin et al, 2003 (18)

Bourgoin et al, 2005 (19)

saline ( + 1 vs. +9) (p<

Etomidate vs. Althesin or

Pentobarbital (Pasien TBI
Berat dan Iskemia dan
Cidera Vaskuler Otak)

.05)
Dearden and McDowall,
1985 (9)

Maximum dari 6 and 8 untuk

Maximum pada 10 dan 13
Maximum MAP dari 10 pada
Fentanyl tekanan
Tidak Ada
Tidak ada perbedaan
signifikan
Tidak ada efek signifikan
(MAP

sufentanil and fentanil

sufentanil and fentanyl
sufentanil and fentanyl

Tidak Ada
intrakranial yang terjadi
hampir 510 menit
(p < .05)
meningkat dengan suction
sekitar 10 menit (p

pada respon thd

Setelah bolus (p< .05 untuk

Pipa endotrakel)
<.05; kembali

semua; kembali ke awal

ke awal sekitar

menit)
Setelah 5 menit tp tetap

sekitar 25 menit)

60 menit)
selama penelitian)
Tidak ada perbedaan
signifikan
Tidak ada perbedaan
signifikan
MAP pada 10 and 45
menit
Tidak Ada

setelah pemberian 5
pada kedua obat di
MAP setelah pemberian obat 5
Tidak Ada
menit and 60 menit (p<

sufentanil (p < .05)

5-menit dan 60 menit (p<

dan 60 menit (p < .05 untuk

dari 9, 8, and 5.5 setelah

of 30-, 31-, and 34
setelah
MAP pada 21, 24, and
26

.05)
.05 for both)
keduanya)

Tidak Ada
sufentanil, alfentanil, and
sufentanil, alfentanil, and
sufentanil, alfentanil, and

fentanyl (p < .05;

Tidak ada perbedaan signifikan Tidak ada perbedaan signifikan Tidak ada efek signifikan
fentanyl (p < .05)
fentanyl (p < .05)
trigliserid

Kembali ke awal
setelah15
(peningkatan bertahap

berakibat pada tingkat

maximum

kegagalan

jantung pada hari ke 23 dan

terapetik

24 terapi (p < .05 for

propofol (p < .05)

both)

Tidak ada perbedaan

signifikan Tidak ada
perbedaan signifikan
Tidak ada efek
signifikan trigliserida

Tidak ada perbedaan signifikan Tidak ada perbedaan signifikan Tidak ada efek signifikan

Tidak tersedia

propofol (p < .05)

Tidak ada perbedaan nilai
Tidak tersedia
Tidak tersedia
Tidak tersedia

pada 10 and 30 menit

etomidate and at 30, 50,

Tidak ada perbedaan signifikan

etomidate (p < .05);

absolut
and 70 menit
Tidak ada perbedaan
signifikan No significant
difference Tidak ada
pada MAP; denyut
Tidak tersedia

denyut jantung pada 10, 30, and 70

althesin (p < .05 pada menit etomidate and 10,

keduanya) 50, and 70 menit pada althesin

MAP pada 50 menit Tidak tersedia

Levy et al, 1995 (11)

pada 12 and 9
Tidak tersedia
Prameter kardiak tetap
Semua 7 pasien diterpai

etomidate and

Pada etomidate; 2 dari 14.3

etomidat mempunyai

pentobarbital (tidak

pada tekanan sistolik

toksisitas

ada statistik)

dan 0.6 L/menit pada kardiak

propylene glycol dg

output dengn pentobarbital

gangguan ginjal dan

Propofol vs. Morphine

(tidak ada statistik)

osmolalitas serum

(TBI Sedan sampai

Berat)

Kelly et al, 1999 (15)

4 pada propofol vs.
Tidak ada perbedaan signifikan
Penggunaan vasopressor
Tingkat

morfin hari ke-3 (p

kada kelompok
tekanan intrakranial

<.05); drainase

propofol (65.3% vs. 61.5%;

Tidak terkontrol

cairan cerebrospinal pada hari ke-2

P= .07)
pada kelompok

and 3 sebagaimana

morfin(26.3% vs.

penggunaan

13%; p = .06)

blok neuromuscular,

benzodiazepin, and

pentobarbital (p <.05)

Keterangan :
a

Perbedaan yang berarti kecuali dinyatakan lain; perubahan nilai dan obat terkait yang tercantum dalam
urutan masing-masing.

Penilaian Resiko Bias

Resiko bias antar penelitiannya diringkas dalam Tabel 2. Kualitas
metodelogi keseluruhan penelitiannya yang beragam, ditunjukkan dengan Jadad
skor antara 1 sampai 4. Meskipun protokol pengacakan tidak lengkap ditunjukkan
pada sembilan penelitian (8 - 12, 14 -16, 20), namun semua penelitiannya secara
acak. Satu penelitian memiliki kelompok plasebo (8), delapan penelitan mungkin
atau pasti menyembunyikan alokasi/distribusinya (9 -11, 15, 16, 18 -20), dan 6
penelitian dengan metode dirahasiakan (9 -11, 15, 16, 18). Sumber "Bias lainnya"
(Tabel 2) mencakup penjelasan yang tidak adekuat dari dasar indikator prognostik
penting dari cidera otak traumatisnya (misal, skor Glasgow Coma Scale pasca
resusitasi, abnormalitas pupil, diagTidaksis CT-scan, dan hipotensi) dalam semua
penelitian kecuali dua penelitian (15, 20), menggunakan intervensi penurun ICP
yang tidak standar atau kurang, bersama dengan metode analisis per-protokol di
hampir semua penelitian, dan sering menggunakan obat sedatif tambahan lain
pada pasien yang sedang diteliti (Tabel 1). Satu penelitian menggunakan dosis
rejimen kompleks yang berpotensi membatasi generalisasinya (12). Keterbatasan
penelitian multicenter pada penelitian ini (15) termasuk pendanaan oleh produsen
propofol (obat intervensi), terminasi pada penelitian awal, dan sejumlah besar
indikator prognostik yang buruk pada kelompok propofol.
Perbedaan Efek Agen Sedatif pada Hasil Klinis
Lima penelitian meneliti dampak obat sedatif yang panjang yang infus
(2.1- 8.7 hari) pada berbagai hasil klinis (Tabel 3) (13, 15, 17, 18, 20). Dari lima
penelitian, tiga membandingkan propofol dan midazolam (13, 17, 20), salah satu
membandingkan propofol dan morfin (15), dan satu lagi membandingkan ketamin
dan sufentanil (18).
Dari tiga penelitian yang mengikutertakan 191 orang dewasa yang
membandingkan propofol dan midazolam (13, 17, 20), dua penelitian didalamnya
termasuk pasien trauma multisistem tanpa cedera kepala (13, 17) dan satu
penelitian melaporkan tidak ada perbedaan dalam 3 bulan pada status neurologis
yang baik ( 20). Kami mengamati tidak ada perbedaan tingkat mortalitas antara
propofol dan midazolam ketika data mortalitas dari dua penelitian digabungkan
(risiko relatif, 1.07; interval kepercayaan 95%, 0.51-2.3) (13, 20). Demikian pula,

dua penelitian melaporkan tidak ada perbedaan antara agen ini pada lama
perawatan di ICU atau pada kualitas sedasinya (13, 17), yang diukur dengan skala
sedasi Ramsey yang disederhanakan (13, 28) atau 4-poin skala sedasi spesifik
(17 ). Namun, dua penelitian menemukan tingkat kegagalan terapi yang lebih
tinggi dari propofol yang ditandai dengan hipertrigliseridemia (13) atau in-efektif
(tidak efektif) (didefinisikan sebagai dosis yang dibutuhkan >6 mg / kg / jam
untuk maintenans sedasi) (17).
Pada satu-satunya penelitian multisenter di penelitian ini, 42 pasien (93%)
cidera otak traumatis berat diacak untuk mendapatkan propofol atau morfin, dan
tidak ada perbedaan signifikan yang teramati dalam tingkat mortalitas atau status
neurologis yang baik pada 6 bulan (15). Kualitas sedasi dan lama perawatan ICU
dan lama penggunaan ventilasi mekanik, tidak dilaporkan atau tidak dianalisis.
Dalam analisis post hoc, propofol dosis tinggi (100 mg / kg untuk 24 jam dan
dimulai diantara 48 jam dari cedera) vs propofol dosis rendah menghasilkan
tingkat yang lebih tinggi dari status neurologis yang baik pada 6 bulan (7/10
[70%] vs 5/13 [ 39%], risiko relatif, 1.82; 95% interval kepercayaan, 0.81- 4.05).
Hasil klinis akhir dari 25 pasien yang diacak pada ketamin atau sufentanil,
hasilnya tidak ditemukan perbedaan dalam lama perawatan ICU, mortalitas, atau
status neurologis yang baik (18).

Perbedaan Pengaruh Agen Sedatif pada ICP, CPP, MAP, dan Efek Samping
Obat
Pengaruh agen obat sedatif pada hasil di atas dilaporkan dalam semua 13
penelitian (Tabel 4) (8 -20). Tidak ditemukan agen sedatif yang berpengaruh
signifikan pada tekanan oksigen jaringan otak, saturasi oksigen vena jugularis,
perbedaan oksigen arterioveTidaksa otak, atau perbandingan (rasio) laktat
terhadap piruvat.
Dari empat percobaan yang membandingkan bolus atau infus pendek pada
satu opioid vs opioid lain, tiga penelitian melaporkan adanya peningkatan ICP dan
empat penelitian melaporkan penurunan MAP setelah pemberian morfin, fentanil,
dan sufentanil (10, 12, 14, 16). Satu-satunya penelitian yang melaporkan bahwa
opioid tidak berpengaruh pada ICP pada dosis opioid yang telah ditentukan,
namun mengakibatkan penurunan maksimum 5% pada MAP (12). Dalam sebuah
penelitian kelima, terdapat kenaikan ICP akibat pengurangan suction (penyedotan)
pada endotrakeal, tetapi tidak dicegah dengan bolus fentanil vs saline (8). Empat
dari lima penelitian terkontrol PCO2 selama pemberian opioid (8, 10, 12, 14).
Perubahan ICP dan MAP mengakibatkan penurunan CPP setelah pemberian
morfin, fentanil, dan suftentanil dalam tiga penelitian (10, 14, 16). ICP meningkat
setelah fentanil dan sufentanil adalah bersifat sementara pada dua penelitian (10,
14), seperti penurunan MAP dan CPP dalam satu penelitian (10), dengan masingmasing parameter kembali ke nilai awal dalam 15 sampai 25 menit. Namun, salah
satu penelitian menemukan bahwa meskipun ada peningkatan bertahap dalam
MAP dan CPP setelah penurunan awal, parameter ini tetap terus menurun dari
nilai awal (14).
Tiga dari 13 penilaian tidak menemukan perbedaan di ICP, CPP, atau MAP
selama infus panjang propofol dan midazolam pada pasien trauma multisistem
dengan cidera otak traumatis berat (13, 17, 20). Satu penelitian melaporkan
peeningkatan secara signifikan dari kraniotomi dekompresi pada pasien yang
menerima propofol vs midazolam (20). Namun, pada kelompok propofol, sepuluh
dari 13 pasien yang menjalani kraniotomi dekompresi vs sepuluh dari 15 pada
kelompok midazolam. Perbedaan ini menyebabkan p= 0,69 dengan menggunakan
uji Fisher dua sisi (risiko relatif, 1,15; interval kepercayaan 95%, 0,72-1,84). Dua

dari tiga penelitian (13, 17) juga menggambarkan konsentrasi trigliserida yang
meningkat pada pasien yang menerima propofol, yang mengakibatkan tingkat
kegagalan terapi yang lebih besar pada satu penelitian (13).
Dalam dua penelitian tambahan yang melibatkan pasien cidera otak
traumatis berat, tidak ada perubahan signifikan dalam ICP atau CPP yang
ditemukan setelah pemberian dosis dua kali lipat sementara konsentrasi obat
plasma atau selama infus panjang ketamin atau sufentanil (18, 19). Meskipun
ketamin dan sufentanil juga tidak berpengaruh pada MAP dalam kedua penelitian,
pasien yang diberikan ketamine vs sufentanil memiliki denyut jantung lebih tinggi
pada hari-hari ketiga dan keempat terapi (18).
Infus pendek dan panjang etomidat dan baik dengan menggunakan
althesin atau pentobarbital, telah dibandingkan dalam dua penelitian (9, 11). Tidak
ada hasil statistik yang dibuat pada salah satu penelitian (11), pada penurunan ICP
vs nilai awal setelah etomidat, pentobarbital, dan althesin (9). Infus etomidat
menyebabkan penurunan MAP dan peningkatan denyut jantung dalam satu
penelitian (9). Namun, perubahan ini tidak diamati selama infus panjang obat
dalam penelitian kedua (11), dimana terjadi toksisitas propilen glikol pada semua
pasien yang diberikan etomidat.
Dalam penelitian akhirnya (15), meskipun secara keseluruhan kontrol ICP
adalah sama selama infus panjang propofol dan morfin, ICP lebih rendah terlihat
pada kelompok propofol pada hari ketiga infus. Selain itu, penggunaan agen blok
neuromuscular, benzodiazepin, dan pentobarbital yang kurang pada kelompok
propofol dan pasien diobati propofol, memerlukan drainase ventrikulostomi cairan
serebrospinal yang

lebih sedikit pada hari kedua dan ketiga. Namun, ada

kecenderungan peningkatan penggunaan vasopressor dan manitol pada kelompok

propofol.
PEMBAHASAN
Tinjauan sistematis ini tidak menemukan bukti bahwa salah satu agen obat
sedatif lebih efektif dibandingkan dengan lainnya pada perbaikan status
neurologis atau tingkat mortalitas pada orang dewasa yang sakit kritis dengan
cidera otak traumatis parah setelah merangkum 13 penelitian RCT yang

mengikutsertakan 380 pasien. Meskipun sedasi pada umumnya meningkatkan ICP

dan CPP vs nilai dasarnya di sebagian besar penelitian, agen sedatif alternatif
memiliki efek berbeda pada ICP, CPP, dan MAP. Bolus atau infus singkat opioid
mengakibatkan peningkatan klinis dan statistik yang signifikan dalam ICP dan
penurunan MAP / CPP vs nilai awalnya dalam tiga penelitian RCT (10, 14, 16).
Efek ini sering bersifat sementara, tetapi dalam satu penelitian, hal ini bertahan
selama berjam-jam (14). Salah satu penelitian menemukan bahwa pemberian
propofol vs morfin, berhubungan dengan kebutuhan pengurangan beberapa
intervensi penurun ICP dan ICP lebih rendah secara secara signifikan pada hari
ketiga infus (15). Propofol dan midazolam, ketamine dan sufentanil, serta
etomidatdan pentobarbital, tampaknya memiliki efek yang sama pada ICP, MAP,
dan CPP. Menariknya, pada literatur lama, ketamin dianggap tidak mengakibatkan
peningkatan ICP (29-33). Meskipun dexmedetomidin menjadi terapi yang
menjanjikan pada cedera neurologis (34-37), penelitian RCT pasien dengan cidera
otak traumatis, sayangnya belum tersedia. Hasil ini harus dipertimbangkan dengan
hati-hati karena beberapa alasan. Tujuan dari tinjauan sistematis ini adalah untuk
mengevaluasi agen obat sedatif yang dipilih pada populasi pasien tertentu. Oleh
karena itu, hasil kami tidak dapat digeneralisasi untuk populasi pasien lain atau
menjadi indikasi terapi obat. Lebih lanjut, dengan adanya kemungkinan
pengecualian dari satu penelitian pada tinjauan ini (15), banyak RCT memiliki
setidaknya risiko bias sedang, berdasarkan skor Jadad mereka (25) dan kriteria
yang direkomendasikan oleh Cochrane Collaboration (22). Hanya satu penelitian
memiliki kelompok plasebo (8), delapan peneltian mungkin atau pasti
menyembunyikan alokasi/distribusinya (9 -11, 15, 16, 18-20), dan 6 penelitian
menggunakan metode secara dirahasiakan (9 -11, 15, 16, 18). Sebagian besar
penelitian tidak menjelaskan dasar faktor prognostik cedera otak traumatis atau
pengurangan intervensi tambahan penurun ICP. Mereka juga cenderung tidak
memiliki kekuatan tidak adekuat untuk mendeteksi perbedaan hasil berdasarkan
jumlah sampel mereka yang termasuk kecil.
Dosis bolus opioid juga cukup besar (sampai 3 g / kg fentanyl) dalam
tiga penelitian termasuk opioid (10, 14, 16), dan peneliti tidak mungkin mencegah

efek hipotensi akibat opioid. Hipotensi sendiri dapat meningkatkan ICP dan
menurunkan CPP melalui refleks autoregulasi cerebral (38). Jika penurunan MAP
dapat dicegah, seperti dalam penelitian oleh Lauer et al (12), atau diimbangi
dengan resusitasi hemodinamik, seperti dalam studi Tidakn-acak oleh Werner et
al (39), maka kita merasa tidak mungkin penulis akan menemukan penurunan
CPP yang signifikan. Meskipun ada keterbatasan penelitian ini, bagaimanapun
juga, opioid telah dikaitkan dengan peningkatan ICP melalui penurunan resistensi
serebrovaskular, peningkatan aliran darah otak dan PCO2, dan terganggunya
autoregulasi cerebral (4, 10, 14, 39).
Propofol dan midazolam lazimnya digunakan pada pasien sakit kritis
dengan cidera otak traumatis berat yang diberikan relatif singkat (1/2 dari waktu
paruh mereka) dan efek yang baik pada ICP dan hemodinamik serebral (2, 4, 40).
Membandingkan propofol untuk morfin, pada satu penelitian multicenter (15),
menemukan pengurangan kebutuhan penggunaan agen blok neuromuscular,
benzodiazepin, dan pentobarbital dengan propofol, bersama dengan pengurangan
kebutuhan untuk drainase ventriculostomi cairan serebrospinal pada hari kedua
dan ketiga. Namun, ada juga kecenderungan peningkatan penggunaan vasopressor
dan manitol dalam kelompok propofol. Tiga penelitian RCT (13, 17, 20)
melaporkan propofol dan midazolam yang sama untuk kontrol ICP dan CPP.
Namun, dua penelitian menemukan bahwa pasien yang diobati propofol lebih
cenderung untuk beralih ke terapi alternatif sekunder karena hipertrigliseridemia
atau ketidakmampuan untuk mendapatkan tingkat sedasi yang adekuat meskipun
penggunaan dosisnya sudah maksimum (13, 17).
KESIMPULAN
Pada orang dewasa yang sakit kritis dengan cidera otak traumatis berat,
sebagian besar agen sedatif yang tersedia, dapat meningkatkan ICP dan CPP vs
nilai awalnya. Tidak ada bukti yang meyakinkan, bagaimanapun juga, bahwa satu
agen obat sedatif lebih efektif dibandingkan obat sedatif lain untuk perbaikan
kondisi pasien yang mengacu pada hasil klinis, ICP, atau CPP. Dosis bolus tinggi
opioid memiliki potensi efek merusak pada ICP dan CPP. Penelitian RCT yang

kuat, berkualitas tinggi, sangat mendesak diperlukan untuk mengamati efek

penggunaan obat-obat sedatif tersebut dengan lebih akurat.