MANUSIAN SEMAKIN SERING TERKENA ATAU TERKONTAMINASI BERBAGAI

SENYAWA KIMIA ASING (XENOBIOTIK) SEPERTI OBAT-OBATAN, BAHAN ADITIF

MAKANAN, POLUTAN DAN LAIN-LAIN
XENOBIOTIK (BHS. YUNANI : XENOS ARTINYA ASING) MERUPAKAN KELOMPOK
SENYAWA-SENYAWA YANG ASING BAGI TUBUH.
BAHAN-BAHAN YANG TERMASUK DI DALAM METABOLISME XENOBIOTIK ADALAH:
- OBAT-OBATAN
- ZAT KARSINOGEN
- BIFENIL POLIKLORINASI
- INSEKTISIDA
* SEKITAR 200.000 SENYAWA KIMIA BERACUN YANG DIHASILKAN DI DALAM
LINGKUNGAN PABRIK, SENYAWA-SENYAWA YANG DIHASILKAN TERSEBUT AKAN
MENGALAMI METABOLISME ( PERUBAHAN KIMIAWI) DI DALAM HATI, DAN ORGAN
HATI MEMEGANG PERANGAN SENTRAL DALAM PROSES INI.

 TERDAPAT SEKITAR 30 JENIS ENZIM YANG BERTUGAS

MENGKATALISIS REAKSI-REAKSI METABOLISME
XENOBIOTIK.
METABOLISME XENOBIOTIK DIBAGI DALAM 2 FASE YAITU:
1. REAKSI UTAMA YANG TERLIBAT DALAM
PROSES INI ADALAH REAKSI HIDROKSILASI,
REAKSI INI DIKATALISIS OLEH SATU
KELOMPOK ENZIM MONOKSIGENASE ATAU
SITOKROM P 450.
2.SENYAWA YANG TELAH MENGALAMI HIDROKSILASI
TERSEBUT KEMUDIAN AKAN DIUBAH OLEH ENZIM
SPESIFIK MENJADI BERBAGAI METABOLIT POLAR
LEWAT KONJUGASI DENGAN ASAM GLUKORONAT,
SULFAT, ASETAT, GLUTATHION ATAU ASAM AMINO
TERTENTU ATAU LEWAT REAKSI METILASI.

SECARA KESELURUHAN TUJUAN DARI KEDUA FASE DI ATAS ADALAH

UNTUK MENINGKATKAN KELARUTAN MOLEKUL-MOLEKUL TERSEBUT
DI DALAM AIR DAN DENGAN DEMIKIAN AKAN MENJADI LEBIH MUDAH
UNTUK DIEKSKRESI KELUAR TUBUH.

XENOBIOTIK YANG SIFATNYA SANGAT HIDROFOBIK, AKAN TERTAHAN

DI DALAM JARINGAN ADIPOSA DALAM WAKTU YANG TAK DAPAT
DITENTUKAN JIKA TIDAK DIUBAH MENJADI SENYAWA YANG LEBIH
POLAR.

DALAM BEBERAPA KASUS TERTENTU METABOLISME XENOBIOTIK

FASE I AKAN MENGUBAH XENOBIOTIK DARI SENYAWA IN AKTIF
MENJADI BENTUK BIOLOGIK AKTIF. PADA KASUS SEPERTI INI
XENOBIOTIK YANG ASLI DISEBUT PRODRUG ATAU PROKARSINOGEN.

SELANJUTNYA DALAM FASE INI DAPAT JUGA TERJADI REAKSI

HIDROKSILASI LANJUTAN YANG MENGUBAH SENYAWA AKTIF
TERSEBUT MENJADI SENYAWA IN AKTIF SEBELUM MENGALAMI
KONYUGASI SEHINGGA MUDAH DIEKSKRESIKAN KEDALAM
URINE.

HIDROKSILASI ISOFORM SITOKROM P 450

MENGHIDROKSILASI XENOBIOTIK

REAKSI HIDROKSILASI MERUPAKAN REAKSI UTAMA YANG

BERTANGGUNG JAWAB TERHADAP METABOLISME FASE I,
REAKSI INI DIKATALISIS OLEH ENZIM MONOOKSIGENASE ATAU
SITOKROM P 450. GENOM MANUSIA MENGANDUNG SEKITAR 11
FAMILI ENZIM TERSEBUT. REAKSI YANG DIKATALISIS OLEH
FASE I INI ADALAH SEBAGAI BERIKUT:
RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP
RH = MOLEKUL-MOLEKUL OBAT/ ZAT KARSONOGEN/
PESTISIDA/PETROLIUM/POLUTAN/STEROID/
EIKOSANOAT/ ASAM LEMAK RETINOID.
SUBSTRAT INI BERSIFAT LIPOFILIK (LARUT DALAM LEMAK)
KEMUDIAN MELALUI REAKSI TAHAP I INI AKAN DIUBAH
MENJADI HIDROFILIK (LARUT DALAM AIR).
BERDASARKAN HASIL PENELITIAN 50% OBAT-OBATAN YANG
DIKONSUMSI MENGALAMI REAKSI HIDROKSILASI INI

ENZIM P 450 DI DALAM TUBUH MANUSIA PALING BANYAK

DITEMUKAN DI DALAM ORGAN HATI. DIDALAM SEL HATI, ENZIM INI
AKAN DITEMUKAN DI DALAM MEMBRAN RETIKULUM ENDOPLASMA
HALUS.
Beberapa sifat dari P.450 adalah sebagai berikut:
1. Terlibat dalam sejumnlah besar xenobiotik dan juga senyawa
endogenous seperti steroid
2. Semua molekulnya adalah hemoprotein.
3. Produksi hidroksilasinya bersifat lebih larut di dalam air
4. Pada beberapa keadaan produk metaboliknya bersifat mutagenik
atau karsinogen.
Reaksi Fase 2: reaksi hidroksilasi pade fase 1, dimaksudkan untuk
mengubah molekul yang kurang polar menjadi lebih polar, dalam fase 2,
molekul hasil reaksi fase 1 akan mengalami konjugasi dengan molekul
asam glukoronat, sulfat, atau glutathion.
Reaksi-reaksi yang terjadi dalam fase 2 ini akan menyebabkan molekulmolekul xenobiotik tersebut menjadi lebih mudah larut di dalam air
sehingga mudah untuk dikeluarkan.

Tipe reaksi fase 2

1.

2.

3.

Glukuronidasi: UDP-asam glukuronat bertindak sebagai donor

glukoronil, reaksi ini dikatalisis oleh berbagai enzim glukuronil
transferase yang terdapat di dalam retikulum endolasma maupun
sitosol.
berbagai molekul berbahaya seperti asetilaminofluren (sen yawa
karsinogen), anilin, asam benzoat, meprobamat, fenol, molekul steroid,
akan diekskresikan dalam bentuk glukuronida.
Sulfasi: sebagian alkohol, arilamina dan fenol akan mengalami proses
sulfasi. Molekul 3-fosfat-5fosfo sulfat (PAPS) adalah molekul yang
bertindak sebagai donor sulfat.
Konjugasi dengan glutation: glutation atau -glutamil sisteinil glisin
merupakan tripeptida yang terdisri atas asam glutamat, sistein, dan
glisin.
sejumlah xenobiotik elektrofilik potensial beracun akan terkonjugasi
dengan GSH nukleofilik dengan reaksi sebagai berikut:
R + GSHO R-S-G
R= xenobiotik elektrofilik

Reaksi-reaksi diatas dikatalisis oleh enzim glutation S- transferase dan

terdapat di dalam sitosol sel hati dalam jumalah yang cukup tinggi
sedangkan dalam jumlah yang lebih kecil ditemukan di dalam jaringan
lainnya.
Jika molekul yang beracun ini tidak mengalami konjugasi maka ia
akan berada dalam keadaan bebas yang memebentk iktan kovalen
dengan DNA, RNA atau protein sel sehingga akan menyebabkan
kerusakan yang serius di dalam sel tersebut.
GSH merupakan sistim pertahanan yang penting terhadap senyawa
toksik tertentu seperti beberapa obat yang bersifat karsinogen.
Fungsi glutation lainya adalah:
1. Turut serta dalam penguraian hidrogen peroksida yang potensial
beracun di dalam reaksi yang dikatalisis oleh enzim glutation
peroksidase
2. Merupakan zat pereduksi intrasel yang penting dalam membantu
mempertahankan gugus SH yang essensial pada sejumlah enzim
dalam keadaan tereduksi

REAKSI-REAKSI LAIN FASE 2

1. ASETILASI: asetil-KoA (asetil aktif) merupakan donor
asetil reaksinya dapat diperlihatkan sebagai berikut:
X + Asetil-KoA Asetil-X + KoA
reaksi ini dikatalisis oleh enzim asetiltransferase yang
terdapat di dalam sitosol berbagai jaringan khususnya
hati. Obat isoniazid yang digunakan dalam
pengobatan tuberkulosis merupakan substrat asetilasi
2. METILASI: beberapa molekul xenobiotik akan
mengalami Metilasi oleh enzim metil transferase.
Dalam reaksi ini yang bertindak sebagai donor metil
adalah adenosilmetionin.

Beberapa penelitian menunjukan aktivitas enzim ini dipengaruhi oleh

faktor genetik, usia dan jenis kelamin.
Efek yang ditimbulkan oleh metabolisme Xenobiotik adalah sebagai
berikut:
GSH-S-Transferase atau eposida
hidrolase

Xenobiotik

Sitokrom P450

Metabolit reaktif

Metabolit non toksik

Ikatan kovalen
thd. makromolekul

Cedera sel

Mutasi
Hapten

Produksi antibodi

Cedera sel

Kanker

Cedera sel (sitotoksisitas): banyak mekanisme yang dapat dilakukan

oleh suatu xenobiotik dalam menyebabkan cedera sel, salah satunya
adalah Pengikatan kovalen dengan makromolekul sel oleh spesies yang
reaktif terhadap xenobiotik. Sasaran xenobiotik thd molekul sel adalah
DNA, RNA dan Protein.
Spesies Xenobiotik yang reaktif akan terikat dengan suatu protein,
memodifikasinya dan mengubah sifat antigenitasnya. Xenobiotik ini
dikatakan bekerja sebagai hapten yaitu molekul kecil yang tidak dengan
sendirinya merangsang sintesis antibodi tetapi akan bergabung dengan
antibodi begitu unsur ini terbentuk. Antibodi yang dihasilkan kemudian
akan merusak sel melalui beberapa mekanisme imunologi yang secara
nyata mengganggu berbagai proses biokimiawi seluler yang normal.
Reaksi antara spesies karsinogen kimiawi yang aktif dengan DNA,
diperkirakan mempunyai makna penting dalam karsinogenesis kimiawi.
Sebagian zat kimia seperti benzo [] Piren memerlukan aktivitas enzim
monooksigenase dalam retikulum endoplasma agar menjadi unsur
yang bersifat karsinogen (sehingga zat ini dinamakan karsinogen tak
langsung).
Enzim epoksida hidrolase: adalah enzim yang bertugas mengubah
senyawa epoksida yang sangat toksik dan beracun serta reaktif menjadi
senyawa dihidrodiol yang kurang reaktif.