Pengaruh Citicoline pada Status Fungsional dan Status

kognitif antara Pasien dengan Trauma Cedera Otak

Citicoline Brain Injury Treatment Trial (COBRIT)
Ross D. Zafonte et al

Konteks Trauma cedera otak atau traumatic brain injury (TBI) merupakan masalah
kesehatan masyarakat yang serius di Amerika Serikat, belum ada pengobatan yang
saat ini tersedia untuk meningkatkan hasil setelah TBI terjadi. Penggunaannya pada
TBI disetujui di 59 negara, citicoline adalah zat endogen dengan sifat neuroprotektif
serta memfasilitasi neurorepair pasca cedera.
Tujuan Untuk mengetahui kemampuan citicoline yang secara positif mempengaruhi
status fungsional dan kognitif pada orang dengan TBI rumit ringan, sedang, dan
berat.
Desain, Kondisi, dan Pasien Citicoline Brain Injury Treatment Trial (COBRIT), uji
coba fase 3, uji klinis acak double- blind dilakukan antara 20 Juli 2007, dan 4
Februari 2011, di antara 1.213 pasien di 8 pusat trauma tingkat 1 di US untuk
menyelidiki efek dari citicoline vs plasebo pada pasien dengan TB ringan, sedang,
atau berat.
Intervensi Sembilan puluh hari rejimen enteral atau citicoline oral harian (2000 mg)
atau plasebo.
Penilaian Hasil Utama Status fungsional dan kognitif, dinilai pada 90 hari dengan
menggunakan TBI-Clinical Trials Network Core Battery. Sebuah uji statistik global
yang digunakan untuk menganalisis 9 skala inti baterai. Hasil sekunder adalah
perbaikan fungsional dan kognitif, dinilai pada 30, 90, dan 180 hari, dan pemeriksaan
jangka panjang pemeliharaan efek pengobatan.
Hasil Tingkat perbaikan hasil Glasgow Skala adalah 35,4% pada kelompok citicoline
dan 35,6% pada kelompok plasebo. Untuk semua tingkat peningkatan skala lainnya
1

berkisar antara 37,3% hingga 86,5% pada kelompok citicoline dan dari 42,7% hingga
84,0% pada kelompok plasebo. Kelompok citicoline dan kelompok plasebo tidak
berbeda secara signifikan pada evaluasi 90 hari (odds ratio [OR] global, 0,98 [95%
CI, 0,83- 1,15]); di samping itu, tidak ada efek pengobatan yang signifikan pada
keparahan subkelompok 2 (OR global, 1,14 [95% CI, 0,88- 1,49] dan 0,89 [95% CI,
0,72- 1,49] pada TBI sedang/ berat dan ringan). Pada evaluasi 180 hari, kelompok
citicoline dan plasebo tidak berbeda secara signifikan sehubungan dengan hasil
primer (OR global, 0,87 [95% CI, 0,72- 1,04]).
Kesimpulan Di antara pasien dengan cedera otak traumatis, penggunaan citicoline
yang dibandingkan dengan plasebo selama 90 hari tidak menimbulkan peningkatan
status fungsional dan kognitif.
Pendaftaran Percobaan clinicaltrials.gov Identifier: NCT00545662

Meskipun terdapat kemajuan yang lumayan pada penanganan darurat dan

perawatan kritis cedera otak traumatis atau traumatic brain injury (TBI), serta dekade
agen penelitian yang berpotensi untuk melindungi saraf atau perbaikan pemulihan,
tidak ada farmakoterapi yang efektif teridentifikasi. Namun, citicoline, komponen
endogen, telah menunjukkan sifat menarik pada studi preklinis dan percobaaan klinis
kecil. Diakui pada tahun 1956 sebagai elemen menengah pada biosintesis
fosfatidilkolin, konstituen utama membran neuronal, citicoline mungkin memiliki
berbagai pleiotropic sifat pelindung saraf dan terapi yang disetujui untuk TBI di 59
negara. Citicoline juga banyak tersedia di Amerika Serikat sebagai nutraceutical dan
digunakan oleh pasien dengan berbagai gangguan neurologis, namun belum
dievaluasi dalam percobaan acak klinis besar untuk TBI. Oleh karena itu, kami
mengevaluasi efikasi citicoline untuk meningkatkan status kognitif dan fungsional di
antara pasien dengan TBI.

Studi pada hewan dan manusia menunjukkan kesempatan yang luas untuk
pelindung saraf dan pemulihan neurologis dengan citicoline, mulai dari 6 jam hingga
lebih dari 48 jam pasca TBI. Kami meneliti efek 90 hari dari citicoline oral vs plasebo
yang dimulai dalam waktu 24 jam setelah cedera pada pasien TBI ringan, sedang, dan
berat. Hal ini, untuk pengetahuan kita, studi pertama pelindung saraf untuk TBI
ringan dengann komplikasi, kelompok penting karena pasien tersebut memiliki bukti
disfungsi kognitif dan lebih mirip dengan TBI moderat daripada orang- orang dengan
TBI ringan.
METODE
Pasien dan Lokasi
Citicoline Brain Injury Treatment Trial

(COBRIT) adalah percobaan

multicenter, plasebo- terkontrol, 2- kelompok, fase 3, uji klinis double-blind secara

acak yang dilakukan di 8 pusat trauma tingkat 1 di US. Pusat ini mengikuti sejumlah
besar pasien dengan TBI melalui perawatan akut, menengah, dan rehabilitasi serta
populasi pasien dari berbagai etnis dan demografis. (Tabel 1).
Semua peserta adalah pasien rawat inap. Review board institusi dari semua
lokasi yang berpartisipasi menyetujui protokol dan pasien atau wakil mereka yang
berwenang

secara

hukum

diberikan

informed

consent

berdasarkan

aturan

kelembagaan dewan peninjau lokal untuk wali persetujuan. Jika perwakilan resmi
memberikan persetujuan awalnya, peserta langsung memberikan persetujuan
mengenai keterlibatan lanjutan pada saat pemulihan dari kapasitas pengambilan
keputusan.
Kriteria masuk neuroimaging diverifikasi oleh tim bedah saraf di setiap lokasi
yang berpartisipasi. Perawatan klinis mengikuti set protokol yang ditetapkan oleh
jaringan studi intervensi akut dan pasca akut, berdasarkan pedoman perawatan akut
American Academy of Neurological Surgeons dan konsensus protocol ahli rehabilitasi
pasca akut.

Tabel 1. Karakteristik dasar, Intervensi (N= 1213)

Kriteria Inklusi dan Eksklusi

Pasien berusia 18 (19 di Alabama) hingga 70 tahun dan memiliki TBI nonpenetrasi. Skor Glasgow Coma Scale (GCS) yang diperoleh tanpa pengobatan
paralitik adalah 3 sampai 12 dengan skor motorik 5 atau kurang, 3 sampai 12 dengan
4

skor motorik 6 dan memenuhi salah satu kriteria computed tomography (CT), atau 13
sampai 15 dan memenuhi salah satu kriteria CT. Skor GCS diperoleh dengan
pengobatan paralitik adalah GCS 3TP (diintubasi dan paralisis) memenuhi salah satu
kriteria CT scan. Kriteria neuroimaging adalah 10 mm atau total diameter lebih besar
dari semua perdarahan intraparenkimal, hematoma akut ekstra- aksial dengan
ketebalan 5 mm atau lebih besar, perdarahan subarachnoid terlihat pada setidaknya 2
bersebelahan dengan 5-mm iris atau setidaknya 3 irisan yang berdekatan 3-mm,
perdarahan intraventrikular terlihat pada 2 iris, atau pergeseran midline sebesar 5 mm
atau lebih besar.
Eksklusi kelayakan adalah salah satu dari berikut: pupil bilateral terfiksasi dan
dilatasi, hasil tes kehamilan positif atau kehamilan diketahui, kematian iminent atau
penyakit yang mengancam kehidupan saat ini, tahanan, saat ini terdaftar di studi lain,
penggunaan acetylcholinesterase inhibitor dalam 2 minggu sebelum cedera, atau
bukti serius gangguan psikiatri dan neurologi yang mengganggu hasil penilaian.
Sebuah data eksternal dan komite pemantauan keamanan memberikan
pandangan yang independen. Pusat koordinasi data di Universita Columbia
menyimpan dan menganalisis semua data.
Prosedur penelitian
Pasien secara acak dibagi dalam rasio 1: 1untuk menerima rejimen 90- hari
baik citicoline (2000 mg/ d) atau plasebo melalui rute enteral, dimulai dalam 24 jam
setelah cedera. Pasien diskrining riwayat kesehatannya oleh koordinator studi serta
tim bedah saraf atau tim trauma, berdasarkan kriteria inklusi dan eksklusi. Peserta
yang tidak dapat menelan menerima obat dalam bentuk tablet yang dihancurkan dan
air atau 25- mL saline yang siram melalui nasogastric atau percutaneous endoscopic
gastrostomy tube. Pengobatan diberikan hanya jika pasien mampu menerima obat
dengan metode. Ferrer Grupo memberikan citicoline dan plasebo identik, yang
didistribusikan ke lokasi klinis oleh pusat distribusi obat central (ALMAC). Pasien,
koordinator, dokter, dan evaluator hasil tidak mengetahui tugas perawatan.

Pengacakan dikelompokkan berdasarkan lokasi dan beratnya cedera, diukur dengan

GCS sebelum pengacakan, dan diimplementasikan melalui WebEZ, sistem
pengacakan yang disediakan oleh ALMAC.
CT scan dasar, tanda- tanda vital, riwayat kesehatan pasien, demografi, dan
informasi cedera diperoleh dan direview sebelum pengacakan. Ras dan etnis
dilaporkan sendiri dan dicatat sesuai dengan National Institutes of Health
classification. Information mengenai perawatan medis lain, seperti intervensi bedah,
informasi cedera yang mendalam, perubahan status klinis, dan tanda- tanda vital,
yang dikumpulkan dalam waktu 24 jam setelah pengacakan. Intervensi bedah, obat
yang diberikan bersamaan, skor GCS, hasil CT scan, dan neurologis yang memburuk
dikumpulkan pada hari 2 melalui 7 rawat inap.
Tanda-tanda vital dicatat setiap 12 jam selama 7 hari rawat inap pertama dan
kemudian di 30- dan 90- hari hasil kunjungan. Fungsi metabolisme, hati, dan
hematologi diukur pada awal hari 3, dan pada kunjungan 30 dan 90 hari melalui
sampel darah. Gejala dan kejadian merugikan dicatat secara teratur serta dijadwalkan
pribadi dan kontak telepon selama hasil kunjungan pada 14, 30, 58, 90, 135, dan 180
hari.
Hasil utama dari studi ini adalah status fungsional dan kinerja kognitif pada
90 hari, diukur dengan 9 komponen TBI Clinical Trials Network Core Battery. Baterai
mencakup Trail Making Test parts A and B; Glasgow Outcome Scale Extended (GOSE); Controlled Oral Word Association Test; California Verbal Learning Test II ;
Processing Speed Index dan Digit Span dari Wechsler Adult Intelligence Scale III; dan
Stroop Test Parts 1 and 2.
GOS-E di dikotomisasi sebagai 1 sampai 6 untuk hasil yang buruk dan 7
sampai 8 untuk hasil yang baik. Nilai potong ini ditetapkan karena proporsi tinggi
pasien dengan TBI ringan berkomplikasi untuk pendaftaran studi. Semua panilaian
lain dalam baterai diteruskan dan di dikotomisasi dengan standar deviasi 1 di bawah
rata- rata pada populasi yang cedera. Pasien dengan nilai baku yang lebih besar dari
atau sama dengan

standar deviasi 1 kurang dari rata- rata populasi normal

6

diklasifikasikan pada kelompok hasil- baik. Pasien yang meninggal sebelum 90 hari
atau dengan gangguan neurologis pada saat penilaian hasil 90- hari ditugaskan untuk
kategori hasil yang buruk. Data normatif yang diperoleh dari penelitian sebelumnya
untuk pasien dengan trauma tetapi bukan TBI.
Hasil sekunder adalah pemulihan kemampuan kognitif dan fungsional dengan
menggunakan tes baterai yang diberikan pada 30, 90, dan 180 hari pasca-pengacakan;
efek citicoline pada penilaian disabilitas, kepuasan hidup, dan psikologis
kesejahteraan pada 30, 90, dan 180 hari pasca-pengacakan; status fungsional dan
status kognitif pada 180 hari pasca-pengacakan; kelangsungan hidup setelah TBI; dan
keamanan. Penilaian hasil 180 hari dilakukan untuk menentukan jika ada efek yang
diamati yang dipertahankan setelah penghentian pengobatan.
Analisis Statistik
Hasil primer dianalisis dengan menggunakan statistik global dari Network
Core Battery. Prosedur ini berdasarkan pada asumsi bahwa efek pengobatan konstan
di semua penilaian baterai. Setelah ukuran efek ditetapkan, prosedur tes global yang
menguji hipotesis nol mengenai efek ukuran umum adalah nol terhadap hipotesis
alternatif bahwa efek ukuran umum berbeda dari nol. Penggunaan prosedur pengujian
global yang secara bersamaan menguji beberapa hasil tidak baru dan telah digunakan,
misalnya, pada uji coba stroke.
Dalam COBRIT, statistik global yang memperkirakan odds ratio (OR) untuk
hasil yang baik pada kelompok citicoline dibandingkan dengan kelompok plasebo.
OR 1 menunjukkan tidak ada efek pengobatan; OR lebih besar dari 1 secara
signifikan menunjukkan efek pengobatan yang bermanfaat. Ukuran sampel
ditentukan dengan asumsi tipe I error sebesar 05 (2- sisi), kekuatan 85%, dan OR
global yang diharapkan global sebesar 1,4. Ukuran efek ini sesuai dengan perbaikan
mutlak 7,7% pada GOS-E. Perkiraan tingkat respon yang baik pada kelompok kontrol
serta korelasi antara 9 skala diperoleh dari penelitian sebelumnya yang dilakukan
pada pasien TBI. Perkiraan tingkat respon pada kelompok kontrol secara keseluruhan

diperoleh sebagai rata- rata berat dengan menggunakan proporsi pasien yang
diharapkan dengan TBI ringan, sedang, dan berat sebagai beban.
Berdasarkan asumsi-asumsi di atas kami memperkirakan bahwa sebanyak
1124 peserta dibutuhkan untuk mendeteksi OR global sebesar 1,4 atau lebih tinggi.
Sebuah ukuran sampel akhir 1296 ditentukan setelah memperhitungkan pengurangan
sebesar 15%. Pada analisis sementara pertama dan dengan persetujuan panitia
pemantau data dan keamanan, ukuran sampel penelitian direvisi menjadi 1426 pasien
untuk menjelaskan proporsi pasien yang lebih tinggi daripada yang diantisipasi
dengan TBI ringan berkomplikasi pada sampel.
Empat analisis sementara dan analisis akhir 1 direncanakan dengan
menggunakan prosedur kelompok berurutan O'Brien-Fleming yang dimodifikasi.
Pada analisis keempat sementara, aturan berhenti untuk mencukupi ditetapkan
sebagai nilai z statistik global dalam 0,7207. Kriteria untuk menghentikan
percobaan pada analisis keempat sementara ditentukan sebagai skor- z terbesar
sementara yang akan menghasilkan kekuatan bersyarat tidak lebih dari 0,05.
Variabel kategori dirangkum sebagai frekuensi. Tes Fisher digunakan untuk
membandingkan distribusi faktor ini diantara kelompok plasebo dan citicoline.
Regresi logistik digunakan untuk memperkirakan OR global. Persamaan estimasi
umumcdigunakan untuk menjelaskan korelasi antara 9 skala. Model yang disesuaikan
untuk lokasi klinis dan beratnya cedera. Karena hanya 4% dari peserta penelitian
memiliki TBI moderat, TBI sedang dan TBI berat yang dikombinasikan dalam
analisis. Sebuah pengobatan x istilah interaksi keparahan digunakan dalam model
untuk mengeksplorasi efek diferensial potensi citicoline pada pasien dengan TBI
ringan, moderat, dan berat.
Kurva survival Kaplan- Meier pada setiap kelompok pengobatan diplot pada
sampel secara keseluruhan dan secara terpisah dengan beratnya GCS pada
pengacakan. Uji log- rank digunakan untuk menilai apakah distribusi kelangsungan
hidup berbeda di antara 2 kelompok. Beberapa imputasi prosedur yang diusulkan oleh
Rubin dan oleh Little dan Rubin digunakan untuk memperhitungkan data yang
8

hilang. Semua analisa statistik dilakukan dengan tingkat signifikansi 5% 2-sisi yang
mengikuti prinsip intent hingga pengobatan SAS versi 9.2 atau versi R 2.13.137 yang
digunakan untuk analisis statistik.
Penilaian kepatuhan
Status Kepatuhan diklasifikasikan oleh peneliti untuk pengobatan pasien yang
dikelompokkan menjadi 3 kategori berdasarkan jumlah pil yang kembali. Kepatuhan
pasien didefinisikan sebagai setelah meminum dosis sebesar 75% atau lebih dari
dosis yang diharapkan dan pasien yang tidak patuh menkonsumsi kurang dari 75%
dari dosis yang diharapkan mereka. Pasien yang patuh tidak ditentukan dan
dikategorikan sebagai kepatuhan yang tidak diketahui.
HASIL
Pada analisis keempat sementara skor z untuk statistik global -0,13 (P= 0,89).
Komite pemantau data dan keamanan merekomendasikan bahwa percobaan
dihentikan untuk kesia-siaan. Pada waktu COBRIT telah terdaftar 1213 patients.
Dengan penerimaan keputusan yang dilakukan oleh the National Institute of Child
Health and Human Development, pendaftaran percobaan dihentikan pada tanggal 7
Februari 2011. Pasien dilakukan follow up sampai Mei 12, 2011, tanggal di mana
pasien akhir di acak mencapai penilaian hasil 90- hari. Hasil primer 90- hari yang
tersedia pada 996 pasien, dan hasil 180- hari pada 886 pasien.
Karakteristik Pasien
Skrining dilakukan antara 20 Juli 2007, dan 4 Februari 2011. Dari 11812
pasien yang diskrining, 10599 dieksklusi karena tidak memenuhi kriteria kelayakan
atau penolakan untuk memberikan persetujuan (Gambar 1). Dari 1213 pasien yang
terdaftar, 606 (50%) kelompok plasebo dan 607 (50%) kelompok citicoline diacak.
Seperti studi khas TBI, lebih dari setengah peserta berusia kurang dari 45 tahun dan
dua pertiga adalah laki-laki (Tabel 1). Sekitar dua pertiga pasien memiliki luka
ringan, dan sekitar 26% memiliki amnesia pasca trauma dengan durasi 24 jam atau

kurang. Kelompok citicoline dan plasebo sama sehubungan dengan karakteristik awal
(Tabel 1). Kelompok juga sama mengenai intervensi bedah dan disposisi keluar
setelah perawatan akut (Tabel 1).

Gambar 1. Grafik COBRIT

Kepatuhan
Semua kecuali 6 pasien menerima setidaknya 1 dosis obat studi. Waktu
median dari pengacakan hingga pemberian dosis pertama adalah 1,6 dan 1,8 jam pada
kelompok citicoline dan kelompok plasebo. Delapan puluh enam persen pasien
menerima dosis pertamanya dalam 24 jam setelah cedera. Lima ratus tiga puluh

10

delapan pasien (44%) patuh dan 494 (40,7%) tidak patuh; kepatuhan tidak diketahui
untuk 181 (14,9%). Distribusi kepatuhan tidak berbeda antara kelompok plasebo dan
kelompok citicoline.

Tabel 2. Hasil analisis primer: Evaluasi 90- hari

Hasil Utama
Dua kelompok tidak berbeda pada evaluasi 90- hari sehubungan dengan TBI
Clinical Trials Network Core Battery (OR global, 0,98 [95% CI, 0.83- 1,15]). Karena
hipotesis nol global tidak ditolak, kami tidak melakukan tes lebih lanjut dari skala
individu. Tingkat perbaikan menguntungkan pada GOS-E adalah 35,4% pada
Kelompok citicoline dan 35,6% pada kelompok plasebo. Pada semua skala lain,

11

tingkat perbaikan berkisar antara 37,3% sampai 86,5% pada kelompok citicoline dan
dari 42,7% hingga 84,0% pada kelompok plasebo (Tabel 2).
Sebuah analisis deskriptif uji individu ditampilkan pada Tabel 2 dan Tabel 3.
Hasil ini tidak mengubah model yang disesuaikan dengan kepala Abbreviated 9Injury
Score atau menggunakan teknik imputasi untuk memulihkan data yang hilang.
Sebuah istilah interaksi tidak menyarankan efek diferensial dari pengobatan antara 2
kelompok keparahan (moderat/ berat: OR global, 1,14 [95% CI, 0.88- 1,49]; P = .31;
ringan berkomplikasi: OR global, 0,89 [95% CI, 0,72-1,08]; P=0,12).
Hasil Sekunder
Pada evaluasi 180 hari kami mencatat bahwa 2 kelompok tidak berbeda
dengan sehubungan dengan Core Battery (OR global, 0,87 [95% CI, 0,72- 1,04]; P =
0,13). Namun, analisis post hoc dari pengobatan x interaksi keparahan
mengungkapkan bahwa pasien dengan TBI ringan berkomplikasi pada kelompok
plasebo melakukan lebih baik daripada kelompok citicoline (OR global, 0,72 [95%
CI, 0,56-0,91]; P = 0,004). Pada pasien dengan TBI sedang/ berat, tidak ada
perbedaan yang signifikan yang diamati antara kelompok pengobatan (OR global,
1,26 [95% CI, 0,92-1,70]; P = 0,14).
Kelangsungan Hidup
Sebanyak 73 pasien meninggal selama studi, dengan 42 kematian (6,9%) pada
kelompok plasebo dan 31 (5,1%) pada kelompok citicoline. Pasien yang meninggal,
36 (85,7%) pada kelompok plasebo dan 26 (83,9%) pada kelompok citicoline
meninggal dalam 30 hari pertama. Tidak ada perbedaan statistik yang signifikan
dalam distribusi kelangsungan hidup di antara 2 kelompok (P = 0,17) (Gambar 2). Di
antara pasien dengan TBI moderat/ berat, 34 dari 202 (16,8%) pada kelompok
plasebo dan 25 dari 204 (12,2%) pada kelompok citicoline yang meninggal, dengan
31 (91,2%) pada kelompok plasebo dan 24 (96,0%) pada kelompok citicoline yang
meninggal dalam 30 hari pertama. Di antara pasien dengan TBI ringan berkomplikasi,
8 dari 404 (2,0%) pada kelompok plasebo dan 6 dari 403 (1,5%) pada kelompok
12

citicoline yang meninggal, dengan 5 (62,5%) pada kelompok plasebo dan 2 (33,3%)
pada kelompok citicoline sekarat dalam 30 hari pertama. Kurva kelangsungan hidup
sama di antara 2 kelompok, bahkan setelah stratifikasi keparahan GCS pada saat
pengacakan (Gambar 2).

Gambar 2. Kurva kelangsungan hidup Kaplan- Meier yang distratifikasi dengan pengobatan

Keamanan
Sebanyak 316 efek samping yang serius dilaporkan di antara 234 pasien. Di
antara efek samping serius yang tercatat, 10% pasien melaporkan masalah sistem
saraf pusat dan sedikit kurang dari 5% melaporkan masalah pernapasan. Keseluruhan
proporsi pasien melaporkan efek samping serius sama di antara kelompok plasebo
dan kelompok citicoline, dan tidak ada perbedaan yang signifikan yang tercatat di
antara kelompok keseluruhan (Tabel 3).
KOMENTAR
Studi COBRIT menunjukkan bahwa citicoline tidak unggul dengan plasebo
sebagai terapi akut dan pasca akut di antara peserta dengan berbagai tingkat
keparahan TBI. Penggunaan citicoline di seluruh dunia untuk TBI harus
dipertanyakan.
Meskipun

meta-analisis

sebelumnya

menunjukkan

bahwa

fungsi

neuropsikologi dapat kembali normal pada 3 bulan dengan mayoritas pasien dengan
TBI ringan tanpa komplikasi, hal ini tidak benar pada mereka yang disebut cedera

13

ringan berkomplikasi dengan cedera otak yang terlihat pada CT. TBI Clinical Trials
Network Core Battery mencakup penilaian sensitif kognisi, yang dipilih karena efek
langit- langit. Dengan demikian, studi COBRIT muncul untuk mendukung kurangnya
utilitas citicoline pada pengobatan TBI spektrum yang luas berdasarkan beratnya
cedera.

Tabel 3. Hasil analisis sekunder: evaluasi 180- hari.

Studi sebelumnya mencatat kesulitan dengan gesekan pada follow-up pasien

TBI dengan defisit motorik berat. COBRIT adalah salah satu studi terbesar yang
mencakup pasien dengan TBI ringan berkomplikasi dan masalah kepatuhan
pengobatan jangka panjang ketika mengevaluasi pentingnya kelompok ini serta
kesulitan dalam mencapai tindak lanjut jangka panjang. Namun, ketidakpatuhan dan
14

hilangnya tindak lanjut tidak menyebabkan hasil negatif di COBRIT. Tingkat tersebut
hampir identik pada 2 kelompok, dan tidak ada efek pengobatan pada pasien yang
menkonsumsi dosis sebesar 75% atau lebih pada studi.
Temuan post hoc diamati 180 hari pada kelompok dengan TBI ringak
berkomplikasi. Meskipun ada kemungkinan bahwa temuan ini terjadi karena
kesempatan, satu penjelasan adalah efek negatif citicoline pada pemulihan pasien
dengan cedera ringan. Mekanisme molekuler yang melindungi saraf dengan
mempromosikan perbaikan jaringan secara akut dan pemulihan neurologis pasien
dengan cedera berat mungkin merusak pada kondisi pasca akut atau pada pasien
dengan cedera yang lebih ringan. Terapi yang mempengaruhi inflamasi, peroxidative
lipid, dan mekanisme kolinergik kurang bermanfaat atau bahkan efek negatif secara
keseluruhan pada pasien dengan cedera kurang berat. Penelitian ini tidak dapat
mengatasi efek dari citicoline jika diberikan sebelumnya dalam pemulihan atau dosis
dititrasi tetapi tidak mencerminkan dosis klinis yang ada.
Di antara 18 Percobaan TBI terkontrol acak yang selesai sebelum COBRIT,
dua pertiga negative. Absennya efek dalam uji coba sebelumnya dan pada COBRIT
mungkin disebabkan terapi yang tidak efektif atau dengan sifat patofisiologi TBI
heterogen. Hal ini akan menunjukkan bahwa mekanisme kerja obat yang digunakan
dalam uji TBI di masa depan perlu diuji pada subtipe spesifik TBI, di mana mereka
cenderung memiliki efek positif. Penelitian selanjutnya dapat mengambil manfaat
dari penggunaan biokimia, fisiologis, atau biomarker untuk menunjukkan efek pada
proses target terapi.
Kesimpulannya, studi besar, acak, dan blind menunjukkan bahwa pengobatan
akut dan subakut dengan citicoline tidak menghasilkan perbaikan dalam status
fungsional dan kognitif. Temuan ini mempertanyakan penggunaan citicoline pada
pasien dengan TBI.

15