Tnf alpha adalah protein 17-kDA yang berisi 157 asam amino yang homotrimer

didalam larutan. Tnf alph juga merupakan sitokin multifungsional yang berperan
penting dalam biologi kanker, inflamasi, imunitas, dan organisasi seluler.. Didalam
gen dimasukan didalam kromosom 6. Bioaktivitsanya diatur oleh TNF alpha-binding
receptors.
Tnf alpha merupakan produksi utama dari makrofag, limfosit t dan sel natural
killer( NK). Pengeluaran tnf alpha yang minimal diketahui diproduksi oleh sel lainnya
termasuk fibroblast, sel otot halus dan sel tumor. Didalam sel, tnf alpha disintesis
sebagai pro-tnf(26 kDa), yang terikat oleh membrane dan dilepaskan oleh tnfconverting enzyme(TACE). Tnf alpha bereaksi berdasarkan 2 reseptor yaitu reseptor
tnf alpha 1 dan reseptor tnf alpha 2. Diketahui bahwa afinitas dari reseptor tnf alpha
2, lima kali lebih besar dari reseptor tnf alpha 1, dan menginisiasi aktivitas terbesar
dari tnf alpha. TNFR1 dikeluarkan oleh semua tiep sel dan pengeluaran TNFR2
terutama terbatas oleh sel imun. Perbedaan utama dari 2 reseptor tersebut adalah
death domain pada TNFR1 yang tidak ada pada TNFR2. Maka TNFR1 adalah bagian
yang penting dari kelompok death receptor yang memiliki kemampuan merangsang
kematian sel secara apoptosis. Selain merangsang apoptosis, TNFR1 juga diketahui
selain merangsang apoptosis juga memiliki kemampuan untuk mentransduksi signal
pertahanan sel.
Karena ikatan dari homotrimer TNF alpha, TNFR1 trimerizes dan protein silencer of
death domain (SODD) dilepaskan. TNFR-associated death domain (TRADD) terikat
kepada death domain dari TNFR1 dan menarik adaptor protein receptor interacting
protein (RIP), TNFR-associated factor 2(TRAF2) dan Fas_associated death domain
(FADD). Dan selanjutnya adaptor molekul ini menarik molekul kunci yang berperan
dalam memberikan signal intracellular lebih lanjut. Ketika TNFR! Memberikan signal
utuk melakukan apoptosis, FADD binds pro-caspase-8 yang akan melakukan
aktivasi. Aktivasi ini akan memulai protease cascade untuk melakukan apoptosis.,
juga melibatkan mitokondria dan dengan caspases sebagai kunci regulasi. Kejadian
akhir dari signal apoptosis adalah aktivasi dari endonukleas, seperti EndoG, yang
menyebabkan fragmentasi DNA. Kemungkinan yang lain, ketika TNFR1 memberikan
signal untuk bertahan, TRAF2 terikat kepada bagian kompleks yang menghambat
apoptosis melalui cytoplasmic inhibitor of apoptosis protein(CIAP). Ikatan dari TRAF2
memulai regulasi dari tingkat fosfolirilasi yang dihasilkan dalam aktivasi dari factor
transkripsi cFos/cJun melalui mitogen-activated protein kinase(MAPK) dan cJun Nterminal kinase(JNK).
Kedua dari factor transkripsi nuclear factor kappa b(NF-kB) dan cFos/cJun
,emgimduksi transkripsi dari antiapoptosis, proliferative, immudomodulatory dan
gen inflamatori. NF_kB adalah factor utama pertahanan dalam mencegah TNF alpha
merangsang apoptosis dan rangsangan dari factor transkripsi dapat meningkatkan
efikasi dari terapi kanker yang disebabkan oleh apoptosis. Aktivasi Nf-kb pada
banyak keganasan memiliki peran dalam regulasi dari keseimbangan apoptosisproliferasi dalam sel tumor yang mengindikasikan onkogenesis. (lihat gambar)

Implications for Cellular Mechanisms Underlying TNF- Effects During Solid Tumor
Treatment It is widely known that TNF- induces hemorrhagic necrosis in a certain
set of tumor types. To investigate the underlying mechanisms of TNF- action
during ILP of solid tumors in humans, we set up perfusion models in rats and
reported that hemorrhagic necrosis was much greater in tumors treated with TNF-
and chemotherapeutic drugs [28]. In addition, we showed a synergistic antitumor
effect of the combination treatment with TNF- and chemotherapeutic drugs [29]. In
contrast, TNF- alone induced only a mild central necrosis, and there was no
objective tumor response observed. The same rat models also revealed that the
addition of TNF- improved the accumulation of chemotherapeutic drugs selectively
in the tumor up to three- to sixfold. The augmented uptake of melphalan added to
the molecular properties of this small molecule (distribution by gradient instead of
convection) resulted in intratumoral concentraketerlibatan dari mekanisme selular yang mendasari efek TNF alpha selama terapi
tumor padat, telah diketahui bahwa tnf alpha merangsang perdarahan nekrosis
dalam tipe tumor tertentu. Beberapa penelitian tentang pengobatan cancer dengan
obat kemoterapi yang digabung dengan tnf alpha sudah banyak diteliti. Dan
hasilnya tnf alpha dapat meningkatkan keberhasilan dalam pengobatan tersebut.
Terdapat perbedaan pada lapisan endothelial yang sehat dengan lapisan endothelial
dari tumor.
Pada lapisan endothelial yang sehat, lapisannya tertutup secara terus menerus,
dilindungi oleh perisit dengan baik dan bagian dasar membrane yang tipis.
Permeabilitas yang rendah dan extravasasi dikontrol secara ketat.
Pada lapisan endothelial tumor, tidak terbentuk dari lapisan endothelial yang
menyeluruh, perlindungan sel perisit yang buruk dan lapisan dasar membrane yang
menebal. Fenotif ini menghasilkan permeabilitas yang besar dari pembuluh yang
menuju ke tumor. Hipotesis yang mungkin dari hal ini adalah terdapat TNFR1 dalam
jumlah yang banyak pada permukaan endothelial tumor karena factor meningkatan
TNFR1 diproduksi oleh pembuluh di seluruh sel. Maka dengan terapi kemoterapi
yang digabung dengan TNF alpha yang diisolasi dengan perfusi limbus, endothelial
yang sehat tetap utuh karena tidak sensitive oleh tnf alpha karena jumlah TNFR1
yang sedikit pada membrane. Endothelial yang terikat dengan TNF alpha akan
dirangsang untuk melakukan apoptosis yang akan menyebabkan permeabilitas
menjadi meningkat yang pada akhirnya obat kemoterapi yang diberikan akan dapat
terdistribusi dengan lebih baik pada tumor dan terdapat ekstravasasi dari eritrosit
pada nekrosis tumor tersebut dan secara selektif pembuluh yang menuju ke tumor
akan tidak dapat berfungsi dan akhirnya akan berkurang.