Terapi konservatif menggunakan metformin plus megestrol asetat

untuk hiperplasia endometrial atipik

Weiwei Shan1,2,*, Chao Wang3,*, Zhenbo Zhang4, Chao Gu1,2, Chengcheng Ning1,2,
Xuezhen Luo1,2, Qiongjie Zhou1,2, Xiaojun Chen1,2
1Department of Gynecology, Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Shanghai;
2Shanghai Key Laboratory of Female Reproductive Endocrine Related Diseases, Shanghai;
3Department of Pathology, Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Shanghai;
4Department of Gynecology, Shanghai First Peoples Hospital, Shanghai Jiao Tong University,

Shanghai, China
J Gynecol Oncol Vol. 25, No. 3:214-220
http://dx.doi.org/10.3802/jgo.2014.25.3.214
pISSN 2005-0380eISSN 2005-0399

Objektif: Membandingkan efektivitas metformin plus megesterol asetat (MA) dengan MA

tunggal dalam menangani hiperplasia endometrial atipik (HEA).
Metode: Studi percobaan ini mencakup 16 pasien HEA yang memenuhi kriteria setidaknya
satu kriteria sindrom metabolik (SM) dan menerima treapi tambahan metformin dan MA
(grup MET) atau terapi tunggal MA (grup MA). Setiap pasien grup MA menerima 160 mg
MA per hari, sedangkan pasiengrup MET menerima dosis yang sama ditambah dengan 0,5
mg metformin tiga kali sehari. Respon terapi dinilai dari pemeriksaan histologis dari
spesimen yang diambil dari dilatasi dan kuretase setelah 12 minggu terapi.
Hasil: setiap grup memiliki delapan pasien dan setengahnya didiagnosis dengan SM. Tingkat
respon sempurna atau complete response (CR) adalah 75% (6 dari 8 orang) pada grup MET
dan 25% (2 dari 8 orang) dari grup MA (p=-,015). Komplikasi SM tidak mempengaruhi
tingkat respon pada kedua grup. Pada grup MET, 75% (3 dari 4) pasien memiliki CR dengan
adanya atau tiadanya SM. Pada grup MA, 50% (2 dari 4) pasien dengan SM memiliki CR,
sementara itu tidak ada pasien tanpa SM yang mengalami CR. Tidak ada toksisitas ireversibel
yang ditemukan.
Kesimpulan: Metformin plus MA mungkin terapi alternatif yang potensial menangani HEA,
dan status SM pasien mungkin tidak berpengaruh pada efektivitas metformin plus MA.

Kata kunci: Hiperplasia endometrial, Megesrtrol asetat, Metformin

PENDAHULUAN
Hiperplasia endometrial atipik (HEA) adalah stase prekanker dari kanker endometrial
(EC) yang kebanyakan terjadi pasca menopause dan operasi biasanya merupakan penanganan
pilihan pertama. Namun, terapi konservatif kadang diminta oleh pasien muda dengan HEA
yang menginginkan hamil atau tidak mau operasi.
Terapi konservatif untuk pasien HEA terutama termasuk penggunaan progestin seperti
medroksiprogesteron asetat (MPA) dan megestrol asetat (MA). Sediaan alat levonogestrel
intrauterin beraksi melalui pelepasan levonogestrel juga terbukti efektif pada penanganan
HEA dan EC awal [1- 3]. Tingkat respon komplit (CR) dari pasien HEA yang menggunakan
progestin oral diperkirakan sebanyak 70% [1,4-6], dengan respon rata-rata yang berjangka
antara 6 18 bulan [7,8]. Lebih lanjut, beberapa studi menyatakan respon tinggi diraih
dengan menggunakan dosis tinggi progestin seperti MPA pada dosis 500-1000 mg/hari atau
MA pada 80-400 mg/hari [5]. Dosis tinggi progestin dan penggunaannya dalam jangka lama
mungkin mempengaruhi kepatuhan pasien dan bisa membuat efek samping yang tidak
diinginkan. Ada keperluan segera akan regimen terapi yang lebih baik yang lebih efektif pada
jangka waktu yang lebih singkat.
Kita menemukan bahwa HEA berhubungan erat dengan resistensi insulin dan
gangguan metabolik. Sebagai tambahan, BMI yang rendah atau < 35 kg/m2 ditemukan
berhubungan dengan tingkat resolusi yang lebih tinggi pada pasien HEA yang menerima
terapi progestin[7]. Sebuat studi kasus menunjukkan bahwa pasien HEA yang tidak merespon
terhadap progestin (NR) bisa menjadi kebalikannya saat metformin ditambahkan [9-11].
Metformin merupakan sensitisasi insulin yang berpotensi mereduksi insidensi kanker,

termasuk liver, pankreas, kolorekral, dan payudara beserya mortalitas kanker termasuk
kanker liver dan payudara yang tertulis pada sebuah studi meta-analisis [12].
Sebagai tambahan, Campagnoli et al. [10] menyatakan bahwa aksi metformin sebagai
agen pencegah EC beraksi dalam menginhibisi proliferasi sel kanker, dan hasilnya juga
mensugestikan bahwa metformin mungkin merupakan agen poten dalam menangani HEA.
Namun bukti klinis dari efektivitas metformin dalam menangani HEA masuh tidak jelas.
Oleh karena itu, kami melakukan studi percobaan untuk memeriksa efektivitas metformin
dalam menangani HEA dengan membandingkan efektivitas metformin plus MA (MET)
dengan terapi tunggal MA pada pasien HEA.

MATERI DAN METODE

1. Desain studi
Studi ini merupakan studi terkontol, single-blinded, kohort prospektif yang dilakukan
antara Agustus 2012 dan Januari 2013 pada pasien rawat jalan Rumah Sakit Obstetri dan
Ginekologi Universitas Fudan. Pada studi percobaan ini, kami menganalisa hanya mereka
yang datang ke RS selama periode di atas. Studi ini diterima oleh Komite Erik dari RS
Obstetri dan Ginekologi Universitas Fudan. Semua pasien menandatangani informed consent
sebelum berpartisipasi dalam penelitian dan mengikuti randomisasi. Pasien yang terdaftar
diikuti selama tiga bulan.
2. Peserta
Pasien yang didiagnosis HEA (usia 45 tahun) memiliki keinginan memelihara
kesuburan dan mencukupi minimal satu kriteria Sindrom Metabolik (SM) yang ada [13, 14].
Kriteria SM adalah sebagai berikut: (1) lingkar pinggang atau waist circumference yang besar

(WC): WC 80 cm untuk wanita Cina; (2) trigliserida meningkat (TG; terapi obat untuk TG
yang meningkat adalah indikator alternatif): TG 150 MG/Dl; (3) rendahnya kolesterol high
density lipoprotein (HDL-C; terapi obat untuk mengurangi HDL-C merupakan indikator
alternatif): HDL-C <50 mg/dL pada wanita; (4) peningkatan tekanan darah (riwayat
penggunaan obat antihiperyensi merupakan indikator alternatif): dengan tekanan sistolok 130
mm Hg dan/atau tekanan diastolik 85 mm Hg; dan (5) peningkatan gula darah puasa (GDP;
terapi obat untuk kenaikan GDP merupakan indikator alternatif): GDP 100 mg/dL. Sebagai
tambahan, adanya tiga dari lima faktor resiko yang mendasari diagnosis SM.
Semua pasien didiagnosis berdasarkan kriteria yang dilaporkan pada studi sebelumnya
[15]. Hiperplasia atipik ditandai dengan sel-sel dengan inti atipik, kehilangan polaritas, dan
peningkatan tasio inti/sitoplasma. Nukleus-nukleusnya mengembang dan menjadi iregular
dalam ukuran dan bentuk, dengan kromatin kasarnya menggumpal, ada penebalan membran
initi iregular, dan nukleoli prominen.
Semua pasien menerima dilatasi endometrial dan kuretase (D&C) karena gangguan
mestruasi dari perdarahan vagina abnormal yang berlangdung selama seminggu sampai
beberapa bulan. Diagnosis patologis dari sampel kuretase dikonfirmasi oleh setidaknya dua
dokter Obgyn dalam bidang patologi (setidaknya satu ketua departemen patologi) dari RS
Obstetri dan Ginekologi Universitas Fudan. Jika opininya berbeda, peretmuan diadakan di
departemen patologi untuk diagnosis final. Empat kasus patologis pro terapi dari RS lain juga
dikonfirmasi oleh setidaknya dua ginekolog patologi yang berpengalaman pada RS kami,
seperti yang dijelaskan di atas.
Ultrasonografi

transvagina

dan

pemeriksaan

pelvik

dilakukan

untuk

mengesampingkan kehadiran lesi lainnya dalam sistem reproduksi. Kriteria eksklusi adalah
alkoholik, hamil, infeksi parah, penyakit klinis rumit (misalnya disfungsi jantung, liver,

ginjal, dan paru-paru), penyakit kardiovaskular parah, riwayat alergi MA atau metformin,
serta riwayat trombosis dan kanker payudara atau keganasan atau adanya EC dan
kontraindikasi lain untuk terapi MA dan metformin. Terapi hormonal sebelumnya juga tidak
diperbolehkan.

3. Pengumpulan Data
Data tentang umur, WC, tekanan darah, dan riwayat diabetes, hipertensi, dan trombus
dikumpulkan. Tes darah termasuk TG, HDL-C, GDP, dan tes fungsi liver dan renal dilakukan
saat jam 8 pagi setelah puasa malam sebelum mulai terapi. Tes fungsi liver termasuk alanin
aminotransferase, laktat dehidrogenase, alkaline phospatase, bilirubin total, bilirubin direk,
asam empedu total, protein total, albumin, dan globulin. Tes fungsi renal termasuk urea,
nitrogen, asam urat, dan kreatini. Tes fungsi liver dan renal dievaluasi kembali setelah 3
minggu terapi. Semua tes darah dilakukan menggunakan analiser Hitachy yang otomatis
penuh (Hitachi, Tokyo, Jepang). Tes diulang kembali jika nilainya melebihi ambang referensi.
Reseptor Estrogen (RE) dan Reseptor Progesterone (RPg) diperiksa secara patologik
pada RS kami sebelum dan sesudah terapi, dan empat pasien tidak memiliki informasi
relevan karena mereka telah menerima diagnosis patologis sebelum terapi pada RS lain.
Pewarnaan histokimia secara semi kuantitatif dinilai berdasar presentasi sel positif: 0, 5%;
1+, 6% sampai 25%;; 2+, 26% sampai 50%; 3+, 51% sampai 75%; dan 4+, 76% to 100% [16].
Efek samping dicatat selama periode follow up termasuk trombosis, asidosis laktat, tes liver
dan renal abnormal, dan keluhan toksisitas lain. Sebagai tambahan, relaps yang terjadi setelah terapi,
respon terapi, dan situasi fertilitas juga diikuti perkembangannya.

4. Penatalaksanaan dan evaluasi

Pasien dirandomisasi dalam dua grup. Pasien yang menerima 160 mg MA oral per
hari digunakan sebagai kontrol dan lalu dirujuk sebagai grup MA. Pada grup studi, setiap
grup studi setiap pasien menerima dosis yang sama dari MA plus 0,5 g metformin oral tiga
kali sehari; grup ini lalu disebut grup MET.
Respon terapi dinilai dari pemeriksaan histologis dari spesimen D&C setelah terapi.
Responnya dinilai dengan pemeriksaan histologi spesimen dengan D&C setelah 12 minggu.
Responnya dibagi menjadi tiga kategori. CR didefinisikan sebagai perubahan kembali dari
HEA menjadi endometrium proliferatif atau sekretorik. Respon Parsial (PR) didefinisikan
sebagai regresi dari HEA menjadi hiperplasia sederhana atau kompleks. NR didefinisikan
sebagai HEA yang persisten, dan Progressive Disease atau penyakit progresif (PD)
didefinisikan sebagai tampaknya EC pada pasien HEA. Setelah konfirmasi ulang dari fungsi
liver dan renal, penggunaan kontrasepsi oral selama 12 minggu direkomendasikan pada
pasien dengan CR. Penatalaksanaan yang sama dilakukan untuk 12 minggu lainnya pada
pasien PR. Pasien dengan NR memilih entah untuk mengikuti protokol yang sama dengan 12
minggu lainnya atau memilih untuk operasi. Operasi direkomendasikan untuk pasien PD.
Pada studi ini, 12 minggu merupakan titik akhirnya; oleh karena itu data yang dikumpulkan
setelah titik akhir, yang ada dalam studi lain, tidak ditampilkan.

5. Analisis Statistik
Uji non-parameter (uji dua sampel Mann-Whitney) digunakan menggunakan program
IBM SPSS ver. 19.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA). Nilai p <0,05 dianggap bermakna secara

signifikan. Perbandingan tingkat respon dilakukan antara grup MA dan MET. Sebagai
tambahan, kita membandingkan efisiensi dari dua terapi pada ketiadaan atau adanya SM.

HASIL
1. Karakteristik Umum Pasien
Tiga puluh pasien didaftarkan pada awalnya, dan 16 pasien dimasukkan dalam
analisis final (Gambar 1). Dari 30 pasien, 16 pasien menyelesaikan terapi 12 minggu dan 14
dieksklusikan, yang termasuk 8 pasien yang memilih operasi dan diremisi, tiga pasien tidak
ada kabarnya dan tidak bisa difollow up, dan tiga pasien memiliki data yang tidak lengkap
(data lab darahnya tidak ada). Setiap grup termasuk delapan pasien. Tabel 1 mendaftarkan
informasi umum dari 16 pasien. Umur rata-rata pasien adalah 35,2 5,8 tahun (standar
deviasi, SD). Umur rata-rata grup MA dan MET adalah 34 7,1 dan 36,4 4,2 tahun. Tidak
ada perbedaan bermakna antara distribusi umur antara dua grup (p=0,433). Semua pasien
telah menikah dan 37,5% pasien (6 dari 16) memiliki riwayat infertilitas. Lebih lanjut, 50%
pasien (4 dari 8) memiliki SM pada kedua grup MA dan MET.

2. Perbandingan Respon Terapi antara Grup MA dan MET

Dari 16 pasien, 50% (8 dari 16) memiliki CR, 12.5% (2 dari 16) memiliki PR, and
37.5% (6 dari 16) memiliki NR. Tidak ada pasien yang memiliki (Tabel 1). Tingkat respon
tampaknya lebih baik pada grup MET daripada grup MA walaupun nilai p di atas 0,05
(p=0,105). Berdasarkan distribusi respon, grup MET memiliki tingkat CR lebih tinggi
daripada grup MA (75% vs. 25%). Lebih lanjut, grup MET memiliki tingkat PR dan NR yang
lebih rendah daripada grup MA (tingkat PR 0% vs. 25%, tingkat NR 25% vs. 50% yang
terjadi) (gambar 2). Seperti terlihat pada Tabel 2, Ekspresi RE dan RPg dalam endometrium
sebelum dan setelah terapi. Sebagai tambahan, tidak ada efek samping parah yang dilihat
pada 12 minggu terapi. Hanya tiga pasien yang menerima metformin yang mengalami mual
ringan, yang diringankan tanpa intervensi dan tidak memiliki efek pada administrasi
metformin dan terapi selanjutnya.

Tabel 1. Informasi umum pada 16 pasien

Gambar 2. Distribusi respon pada grup megestrol asetat (MA) dan grup metformin plus MA
(MET) pada studi distribusi respon dibandingkan antara dua grup (p=0,105). CR (complete
response), NR (no response, PR (partial response)

3. Evaluasi efek terapi pada pasien SM

SM tidak memiliki efek pada terapi metformin pada pasien HEA dengan gangguan
metabolik pada studi ini. Pada dasar apakah SM hadir, kita membandingkan efisiensi
penanganan antara grup MA dan MET (Gambar 3). Tanpa peduli jika SM ada, grup MET
menunjukkan tingkat CR yang sama yaitu 75% yang lebih tinggi dari grup MA. Saat SM ada,
tingkat CR dari grup MA adalah 50% dan nilai p adalah 0,495 saat kondisi respon
dibandingkan antara dua grup. Tingkat CR pasien tanpa SM adalah 75% dan 0% pada MET.
Tidak ada perbedaan bermakna pada distribusi (p=0,127).

Tabel 2. Penemuan histologis, reseptor estrogen dan progesteron dan respon terapi pasien

Gambar 3. Distribusi respon dengan ada atau tidak adanya sindroma metabolik (SM) pada
grup MA dan grup MET. (A) menunjukkan tingkatrespon pada pasien yang tidak memenuhi
kriteria dari dua grup. Distribusi respon pada ketiadaan SM dibandingkan dengan dua grup
(p=0,217), (B) menunjukkan tingkat respon padien yang memenuhi kriteria SM pada dua
grup. Distribusi respon pada kehaditan SM dibandingkan antara dua grup.

4. Follow up
Sampai Januari 2014, tidak ada relaps yang terjadi pada delapan pasien CR, satu
pasien tidak ada kabar, sementara yang lain mengalami CR setelah terapi progesterone
tambahan dan telah melahirkan anak yang sehat. Dari 6 pasien NR, dua mencapai CR setelah
terapi follow up, dan dua tidak menunjukkan peningkatan dan memilih operasi; dua pasien
lainnya tidak ada kabar.

DISKUSI
Pada studi kami, tambahan terapi metformin dilakukan di luar terapi tunggal MA
pada terapi fertilitas dari pasien HEA. Tren terapi ini jelas, walau nilai p di atas 0,05.

Kekuatan statistik yang dikalkulasi oleh analisis daya adalah 0,518 yang menandakan bahwa
ada jumlah pasien yang terbatas pada studi ini yang bisa berkontribusi pada nilai p yang tidak
bermakna. Namun, walau studi ini hanya percobaan dengan jumlah pasien terbatas, tambahan
memiliki tingkat CR yang lebih tinggi dari monoterapi MA pada pasien HEA, yang
mensugestikan terapi tambahan ini layak untuk studi lanjutan pada pasien dengan jumlah
yang lebih banyak.
Satu studi menunjukkan bahwa setelah terapi 12 minggu, nilai CR dari grup MET
adalah 75% yaitu lebih tinggi dari 25% dari grup MA, dan tingkat CR sama dengan tingkat
resolusi (diperkirakan 70%) dengan dosis berbeda dari MPA (500-1000 mg/hari atau MA 80100 mg/hari) dilaporkan pada kebanyakan studi tetapi waktu resolusinya lebih singkat (3
bulan vs. 6 sampai 18 bulan) [1,6,7,17-19]. Ada juga laporan dari tingkat CR yang lebih
tinggi selama periode follow-up yang lebih panjang pada penanganan HEA. Satu studi
melaporkan ada tingkat regresi 85,6% pada pasien HEA, dan waktu follow-up rata-rata
bervariasi dari 11 sampai 76,5 bulan [6]. Studi lain melaporkan tingkat CR 82,4% setelah 5
tahun follow-up. Namun, sebuah studi oleh Ujishima et al. [5], menyatakan semua pasien
HEA menerima resolusi dengan dosis harian yang pasti yaitu 600 mg dari MPA setelah 26
minggu.
Ada dua faktor yang berkontribusi tinggi pada tingkat CR pada studi. Satu hal adalah
histereskopi dipilih untik evaluasi efisiensi dan penilaian setelah penanganan, yang lebih baik
daripada D&C untuk memeriksa dan memilih lesi endometrial untuk diagnosis patologis.
Faktor lain adalah bahwa MPA pada dosis tinggi yang digunakan. Walau bagaimanapun, efek
samping termasuk naik berat badan, disfungsi liver, dan koagulasi darah abnormal yang
dilihat pada studi. Jika dipertimbangkan akan periode terapi dan efek samping potensialnya,
studi kami menunjukkan hasi superior dari terapi tambahan metformin dengan tingkat CR
75% hanya pada 3 bulan, yang menandakan terapi tambahan metformin mungkin lebih baik

dari monoterapi MA untuk menangani pasien HEA. Namun, karena studi kami memiliki
jumlah pasien sedikit, efisiensi dari terapi sebaiknya diperiksa pada populasi yang lebih besar.
Kami juga menemukan kehadiran dan ketiadaan SM tidak memiliki efek pada
efisiensi terapi tambahan metformin pada pasien HEA yang setidaknya memenuhi satu dari
kriteria SM pada studi kami. Baik pasien yang dengan atau tanpa SM memiliki tingkat CR
yang lebih tinggi pada grup MET daripada grup MA. Karena jumlah pasien terbatas, efekefek ini lebih perlu untuk diverifikasi di masa datang dengan pasien yang lebih banyak.
Tidak ada efek samping ireversibel yang dideteksi selama pejalanan studi kami, yang
menandakan terapi tambahan metformin merupakan hal yang aman dan poten untuk terapi
pasien HEA. Sebagai obat antidiabetik oral, metformin biasanya diresepkan untuk pasien
diabetes tipe 2. Pada tahun belakangan, hal ini terbukti aman dan menguntungkan untuk
terapi pasien nondiabetik dengan kanker [10,12], sindrom polikistik ovarium [20], dan
penyakit lainnya [21].
Sebagai tambahan efek positifnya dalam mengameliorasi respon endometrial terhadap
progestin in vivo, metformin terbukti memiliki efek multipel. Metformin mungkin
mempengaruhi patologi endometrial dengan meningkatkan ekspresi RPg [22], menekan
ekspresi glyoxalase [23], memodulasi target mamalia dari jalur rapamycin, dan memblok
faktor pertumbuhan epidermal yang mensinyalkan jalur untuk menginhibisi proliferasi sel
dan meningkatkan terapi progeseterone [24].
Secara klinis, metformin meningkatkan SM dan merendahkan insulin dan level
testosteron [10]. Kami percaya bahwa hal ini juga berhasil pada terapi pasien HEA namun
penelitian lebih lanjut diperlukan.

Studi kami memiliki keterbatasan, satu hal adalah sampel yang terbatas jumlahnya.
Diperlukan pasien yang lebih banyak dan lebih lama durasi follow-up. Sebagai tambahan,
data pada hasil akhir kehamilan, efek samping jangka panjang, dan hubungan antara insulin
dan metabolisme dan efek terapeutik masih tidak jelas dan perlu diperiksa pada populasi
lebih besar.
Sebagai kesimpulan, MET mungkin terapi alternatif potensial pada pasien HEA.
Keberadaan atau ketiadaan SM mungkin tidak memiliki efek pada efisiensi terapi metformin
pada pasien HEA dengan gangguan metabolik.

PERMASALAHAN
Tidak ada permasalahan kepentingan yang relevan sampai artikel dilaporkan.
PENGAKUAN
Studi ini didukung oleh the National Natural Science Foundation of China, 2012
(NSFC No.: 81101953), Shanghai Municipal Science Foundation, 2013 (Project No.:
134119a4500), National Natural Science Foundation of China (NSFC No.: 81210108021),
and Shanghai Municipal Science Foundation, 2011 (Project No.: 11ZR1404300).

DAFTAR PUSTAKA
1. Baker J, Obermair A, Gebski V, Janda M. Efficacy of oral or intrauterine device-delivered
progestin in patients with complex endometrial hyperplasia with atypia or early
endometrial adenocarcinoma: a meta-analysis and systematic review of the literature.
Gynecol Oncol 2012;125:263-70.
2. Nucera G, Mandato VD, Gelli MC, Palomba S, La Sala GB. Gonadotropin releasing
hormone agonist and levonorgestrel-intrauterine device followed by in vitro fertilization
program as management strategy for an infertile endometrial cancer patient: a case report.
Gynecol Endocrinol 2013;29:219-21.
3. Brown AJ, Westin SN, Broaddus RR, Schmeler K. Progestin intrauterine device in an
adolescent with grade 2 endometrial cancer. Obstet Gynecol 2012;119(2 Pt 2):423-6.
4. Jasonni VM, Franceschetti F, Ciotti P, Bulletti C, Vignudelli A, Marabini A, et al.
Treatment of endometrial hyperplasia with cyproterone acetate histological and hormonal
aspects. Acta Obstet Gynecol Scand 1986;65:685-7.
5. Ushijima K, Yahata H, Yoshikawa H, Konishi I, Yasugi T, Saito T, et al. Multicenter phase
II study of fertility-sparing treatment with medroxyprogesterone acetate for endometrial
carcinoma and atypical hyperplasia in young women. J Clin Oncol 2007;25:2798-803.
6. Gallos ID, Yap J, Rajkhowa M, Luesley DM, Coomarasamy A, Gupta JK. Regression,
relapse, and live birth rates with fertility-sparing therapy for endometrial cancer and
atypical complex endometrial hyperplasia: a systematic review and metaanalysis. Am J
Obstet Gynecol 2012;207:266.
7. Penner KR, Dorigo O, Aoyama C, Ostrzega N, Balzer BL, Rao J, et al. Predictors of
resolution of complex atypical hyperplasia or grade 1 endometrial adenocarcinoma in
premenopausal women treated with progestin therapy. Gynecol Oncol 2012;124:542-8.
8. Ricciardi E, Maniglio P, Frega A, Marci R, Caserta D, Moscarini M. Fertility-sparing
treatment of endometrial cancer precursors among young women: a reproductive point of
view. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2012;16:1934-7.
9. Shen ZQ, Zhu HT, Lin JF. Reverse of progestin-resistant atypical endometrial hyperplasia
by metformin and oral contraceptives. Obstet Gynecol 2008;112(2 Pt 2):465-7.
10. Campagnoli C, Abba C, Ambroggio S, Brucato T, Pasanisi P. Lifestyle and metformin for
the prevention of endometrial pathology in postmenopausal women. Gynecol Endocrinol
2013;29:119-24.
11. Session DR, Kalli KR, Tummon IS, Damario MA, Dumesic DA.Treatment of atypical
endometrial hyperplasia with an insulinsensitizing agent. Gynecol Endocrinol
2003;17:405-7.
12. Zhang P, Li H, Tan X, Chen L, Wang S. Association of metformin use with cancer
incidence and mortality: a meta-analysis. Cancer Epidemiol 2013;37:207-18.

13. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, et al.
Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International
Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung,
and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International
Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity.
Circulation 2009;120:1640-5.
14. Chen CH, Huang MC, Kao CF, Lin SK, Kuo PH, Chiu CC, et al. Effects of adjunctive
metformin on metabolic traits in nondiabetic clozapinetreated patients with schizophrenia
and the effect of metformin discontinuation on body weight: a 24-week, randomized,
doubleblind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2013;74:e424-30.
15. Kurman RJ, Ellenson LH, Ronnett BM. Blaustein's pathology of female genital tract. 6th
ed. New York: Springer; 2011.
16. Vang R, Gown AM, Barry TS, Wheeler DT, Ronnett BM. Immunohistochemistryfor
estrogen and progesterone receptors in the distinction of primary and metastatic mucinous
tumors in the ovary: an analysis of 124 cases. Mod Pathol 2006;19:97-105.
17. Mentrikoski MJ, Shah AA, Hanley KZ, Atkins KA. Assessing endometrial hyperplasia
and carcinoma treated with progestin therapy. Am J Clin Pathol 2012;138:524-34.
18. Gunderson CC, Fader AN, Carson KA, Bristow RE. Oncologic and reproductive
outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and grade 1
adenocarcinoma: a systematic review. Gynecol Oncol 2012;125:477-82.
19. Gallos ID, Shehmar M, Thangaratinam S, Papapostolou TK, Coomarasamy A, Gupta JK.
Oral progestogens vs levonorgestrelreleasing intrauterine system for endometrial
hyperplasia: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2010; 203:547.
20. Ganie MA, Khurana ML, Nisar S, Shah PA, Shah ZA, Kulshrestha B, et al. Improved
efficacy of low-dose spironolactone and metformin combination than either drug alone in
the management of women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a six-month, openlabel randomized study. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:3599-607.
21. Lexis CP, van der Horst IC, Lipsic E, van der Harst P, van der Horst-Schrivers AN,
Wolffenbuttel BH, et al. Metformin in non-diabetic patients presenting with ST elevation
myocardial infarction: rationale and design of the glycometabolic intervention as adjunct
to primary percutaneous intervention in ST elevation myocardialinfarction (GIPS)-III trial.
Cardiovasc Drugs Ther 2012;26:417-26.
22. Xie Y, Wang YL, Yu L, Hu Q, Ji L, Zhang Y, et al. Metformin promotes progesterone
receptor expression via inhibition of mammalian target of rapamycin (mTOR) in
endometrial cancer cells. J Steroid Biochem Mol Biol 2011;126:113-20.
23. Zhang Z, Dong L, Sui L, Yang Y, Liu X, Yu Y, et al. Metformin reverses progestin
resistance in endometrial cancer cells by downregulating GloI expression. Int J Gynecol
Cancer 2011;21:213-21.
24. Hanna RK, Zhou C, Malloy KM, Sun L, Zhong Y, Gehrig PA, et al. Metformin
potentiates the effects of paclitaxel in endometrial cancer cells through inhibition of cell
proliferation and modulation of the mTOR pathway. Gynecol Oncol 2012;125:458-69.