Artikel Penelitun

Efikasi Pemberian Kombinasi Inhalasi

Salmeterol dan Flutikason Propionat
Melalui Alat Diskus pada Penyakit
Paru Obstruktif Kronik
Ademalla K. Nungtjik, Hadiarto Mangunnegoro, Faisal Yunus
Departemen Pulmonologi dan llmu Kedoheran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
Rumah Sakit Persahabatan, Jakarta

Abstrak: Perlu dilakukan penilaian efektivitas pemberian kombinasi selmeterol (50 1.tg) dan
flutikason propionat (500 1tg) dalam satu alat (diskus) dibandingkan dengan plasebo pada
pasien dengan Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) derajat sedang sampai sangat berat.
Enam puluh dua pasien PPOK dewasa dengan rerata nilqi volume ekspirasi paksa detik pertama
(TEP ) 43'% disertakan dalam penelitian dan dilakuknn randomisasi tersamar ganda dengan
kontrol plasebo. Setiap subjek mendapatkan kombinasi salmeterol/flutikason propionat inhalasi
dua kqli sehari atau plasebo selama 12 minggu. Selamq pemberian obat, peneliti mencatat
penggunaan bronkodilator pasien, kejadian eksaserbqsi, penilaian kualitas hidup dengan
menggunakan kuesioner respirasi St.George (SGRQ), menilai perubahan nilai VEP, menilai
skala Modijied Medical Resesrch Councilfor Dyspnoea (MMRC), uji jalan 6 menit (6MWD),
serta mencatat kejadian yang tidak diinginkan yang terjadi. Lima puluh tujuh pasien berhasil
menyelesaikan masa pengamatan/terapi 3 bulan, terdiri dari 29 pasien yang mendapatkan
kombinasi Salmeterol-Flutikasion propionat dan 28 pasien yang mendapatkan plasebo.
Kombinasi salmeterolffIutikason propionat dalam satu alat hisap (diskui menurunkan rerata
kejadian eltsaserbasi berat l2 minggu sebesar 28,750% pada setiap pasien dibanding kelompok
kontrol. Nilai VEP, kelompok perlakuan meningkat sebesar 5,36% serta didapatkan perbaikan
nilai MMRC, uji jalan 6 menit, dan SGRQ dibanding plasebo. Hasil ini menunjukknn peran
pemberian kombinasi salmeterol/flutikason propionat pada manajemen jangka panjang pasien
dengan PPOK derajat sedang sampai sangat berat.
Katu kunci: PPOK, salmeterol/flutikason propionat, kualitas hidup.

s46

Maj Kedokt Indono Volum: 60, Nomor: 12, Desember

2010

Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Melalui Alat Diskus pada Penyakit paru

Efficacy of combination of salmeterol and tr'luticasone propionate in a

Single rnhaler (discus) on chronic obstructive purmonary Disease
Ademalla K. Nungtjik, Hadiarto Mangunnegoro, Faisal yunus
Qepartment of Pulmonology and Respiratory Medicine Faculty of Medicine Unirersity of Indonesia,
Persahabatan Hospital Jakarta

Abstract: The fficacy of combinationof salmeterol (50 trtg) andfluticasonepropionate (500

1tg) in
a single inhaler (discus) compared with placebo were evaluated in patients with moderate to very
severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD). In l2 weeks, randomized, double-blind,
placebo-controlled, paralled-group study in 62 adults (mean age 67 years, mean Forced Expiratory Volume in one second (FEV ) 43% predicted normal), patients receivetl inhalation twice daily
ofeither salmeterol/fluticasone propionate or placebo. Daily bronchodilator use, exacerbations,
quality of life using st. George Respiratory Questionnaire (sGRq, change of FEV,, Modified
Medical Research councilfor Dyspnoea (MMRC), Six Minute walking Distance (6MWD), adverse event were recorded. Fifty seven patients completed the 3-month treatment period: 29
patients received combination salmeterol/fluticasone propionate and 28 patients received placebo. Combination ofsalmeterol/Jluticasone propionate in a single inhaler (discus) reduced the
mean number of severe exacerbations per patient within 12 weeks by 28.57% versus placebo.
Forced Expiratory Volume in one second increased by 5.36% versus placebo and improved
MMRC scale, 6MWD, sGRQ in therapy group versus placebo. These results suggest a rolefor
combination of salmeterol(luticasone propionate in the longierm management of moderate to
very severe chronic obstructive pulmonary disease.
Key words: COPD, salmeterol/fluticasone propionate, quatity oflife.

Pendahuluan

Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) merupakan

masalah kesehatan di seluruh dunia. Prevalensi, morbiditas,
dan mortalitas PPOK mulai meningkat di seluruh dunia dan
diperkirakan merupakan masalah kesehatan yang membu-

tuhkan perhatian khusus dalam penatalaksanaan dan

ekspresi reseptor cr-agonis sehingga meningkatkan aktivitas

antiinflamasi dan mencegah toleransi B, agonis kerja lama
pada pemakaianjangka panjang.l'6-10 Penelitian Toward a revo-

lution in Chronic obstructive pulmonary disease Health

(TORCH) merekomendasikan penggunaan kombinasi inhalasi
salmeterol/flutikason propionat 500 pg pada pasien-pasien
PPOK deralat sedang-berat dengan VEp, (volume ekspirasi

pencegahan terhadap penumnan progesivitas fungsi paru.l

Keterbatasan jalan napas telah lama diidentifikasi sebagai

paksa detik p ertama) <60Yoprediksi.

faktor penting pada penyakit ini. Bronkodilator golongan

B,
agonis dan antikolinergik telah menjadi terapi standar tetapi

Metode

banyak pasien tetap memiliki keluhan walaupun penggunaan

bronkodilator telah optimal.tr Adanya inflamasi jalan napas
dan sistemik menunjang rasionalisasi penggunaan inhalasi

kortikosteroid (ICS) sebagai terapi antiinflamasi pada

PPOK.3'a Terapi kombinasi inhalasi
F, agonis ke{ alama darr
kortikosteroid lebih baik dibandingkan penggunaan masingmasingkomponen.Inhalasi F, agonis kef a lamamemperbaiki

"

Penelitian ini merupakan suatuuji klinis tersamar ganda

dengan randomisasi. Penelitian dilakukan di poliklinik Asma

RS Persahabatan Jakarta pada bulan Oktober 2008 sampai

September 2009. Populasi penelitian adalah pasien ppOK
stabil derajat II-IV (sedang-sangat berat) sesuai kriteria G/obal Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)
2008. Pasien yang dipilih sebagai subjek adalah yang berobat

fungsi paru dan status kesehatan, ICS mengurangi frekuensi

eksaserbasi dan memperlambat kemunduran status kesehatan.s Pada tingkat molekuler, kombinasi p, agonis kerja
lama dengan kortikosteroid memiliki efek aditif dan sinergis,

jalan di Poliklinik Asma RS Persahabatan dan memenuhi

Br-agonis meningkatkan translokasi reseptor glukokortikoid

(GR) sedangkan kortikosteroid meningkatkan transkripsi dan

besar sampel didapat sejumlah 62 pasien dengan besar sampel

minimal adalah 57.

Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 12, Desember 2010

kriteria inklusi dan tidak memenuhi kriteria eksklusi. Besar

sampel dihitung berdasarkan uji hipotesis terhadap rerata2
populasi untuk 2 kelompok independen. Hasil perhitungan

Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Melalui Alat Diskus pada Penyakit Paru
Pasien yang dimasukkan sebagai subjek penelitian

kontrol dengan kete-rangan:

pasien meninggal dunia pada

lakilaki atauperempuanusia 40-80 tahun, merupakan

minggu ke-4 penelitian dengan penyebab kematian

PPOK stabil sesuai kriteria GOLD, memiliki nilai VEP, <60%

prediksi, serta bersedia mengikuti penelitian dan menandatangani formulk informed cons ent. Kriteia penolakan subjek
penelitian meliputi pasien PPOK ketergantungan steroid atau

dipertimbangkan tidak ber-hubungan dengan obat penelitian

serta2 pasien lainnya menolak melanjutkan penelitian pada
minggu ke-3 dan ke-4 dengan alasan obat penelitian yang
diterima tidak mem-berikan efek sama sekali. Meskipun besar
sampel berkurangtetapisudah memenuhi besar sampel yang
diperbolehkan secara perhitungan statistik yaitu 57 pasien.

adalah

membutuhkan steroid jangka par4ang, terakhir minum

antibiotik, tambahan steroid oral, injeksi atau inhalasi kurang
dari 4 minggu sebelum penelitian, membutuhkan terapi
oksigen tenggatlama (LTOT), memiliki penyakit paru lain:
tuberkulosis (TB), pneumonia, ataupun tumor paru, memiliki
riwayat penyakit obstruktif sebab lain seperti sindrom
obstruksi pascatuberkulosis (SOPT), dan bronkiektasis,
pasien asma dan uji fungsi paru menunjukkan reversibilitas
VEP,t->15% atau>200 cc, memiliki alergi terhadap salah satu
komponen obat, hamil ataupun menyusui.
Pasienyang memenuhi kriteria seleksi dibagi menjadi 2
kelompok yaitu kelompok salmeterol/flutikason propionat/
seretide diskus (kelompok perlakuan) dan kelompok plasebo/
plasebo diskus (kelompok kontrol). Kedua diskus dibuat
identik sehingga peneliti maupun pasien tidak dapat
membedakannya. Pembagian pasien menjadi dua kelompok
secara acak dengan prosedur penelitian sebagai berikut:
periode skrining yaitu anamnesis (riwayat PPOK, obat yang
digunakan, serangan eksaserbasi selama I tahun terakhir),
pemeriksaan fisis, uji fungsi paru, foto toraks untuk menyingkirkan penyakit paru lain dan jantung, jika dibutuhkan
dilakukan pemeriksaan elektrokardiografi untuk menyingkirkan penyakitjantung. Periode pengobatan (12 minggu)
yaitu semua pasien diberikan diskus, kelompok perlakuan
mendapat seretide@ diskus 500 pg,2 kali sehari sedangkan
kelompok kontrol mendapat plasebo diskus 2 kali sehari,
masing-masing pasien tetap diperbolehkan menggunakan
bronkodilator baik inhalasi dosis terukur (IDT) maupun oral
bila sesak. Semua pasien melakukan pengisian lembar
kuesioner St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ)
yang telah diterangkan sebelumnya, uji fungsi paru, skala
Modified Medical Research Council for Dyspnoea (MMRC)
dan uji jalan 6 menit. Setiap pasien diberi buku harian untuk
mencatat gejala sesak, batuk, produksi maupun purulensi
sputum, penggunaan obat pelega oral atau inhalasi/IDT serta

kejadian yang tidak diharapkan. Evaluasi buku harian

dilakukan pada akhir minggu ke-4, ke-8 dan akhir minggu ke12. Akhirperiode pengobatan (akhir minggu ke- 12) dilakukaa
kembali pengisian lembar kuesioner SGRQ, uji fungsi paru,
skala MMRC danujijalan 6 menit. Penelitian dilakukan setelah
keluarnya uji etik dari komite etik FKUI. Analisis data
dilatcukan pad a 57 dai62 subjek.

KaruHeristik Sabjek Penelitian

Karakteristik subjek penelitian unhrk kedua kelompok
dapat dipengaruhi oleh berbagai faktor (tabel 1) yaitu jenis
kelamin, usia, tinggi badan, berat badan, IMI status merokok
dan deraj at PPOK tetapi secara statistik masing-masing faktor
menunjukkan perbedaan yang tidak bermakna.
KuruMeristik Nilui Dusar Penelitiun
Variabel yang dinilai padapenelitian ini adalahuji firngsi
paru, skala MMRC, uji jalan 6 menit, kualitas hidup menggunakan kuesioner SGRQ, frekuensi eksaserbasi, pemakaian
obat bronkodilator baik oral maupun IDT serta kejadian yang
Tabel

1. Distribusi Subjek Penelitian Menurut Jenis Kelamin, Usia, Berat Badan, Tinggi Badano Status Merokok, Indeks Brinkman dan Derajat PPOK

Kelom- Perla- Kelompok

pok
kuan
Jumlah subjek
Jenis kelamin

Laki-laki
Perempuan

29

s0,88%

28

49,120h

28

96,55%

27

96,43%

3,57%

68,43

6,23

79,00 52,00

80,00

55,45

10,72 54,21

8,70

57,00
3 8,00

54,00

65,17

66,00
48,00

Berat badan (kg)

Mean
Median
Kisaran
Tinggi badan (cm)

Mean
Median
Kisaran

159,72
160,00
151,00

Terdapat 5 subjek dari 62 subjek yang dikeluarkan dari

penelitian yaitr 2 pasien dari kelompok perlakuan karena

7,50
68,50

84,00 36,00
4,64

74,00

t60,25

6,26

170,00 141,00

170,00

I 61

,50

Indeks Massa Tubuh/

IMT

(kg/cm'?)

Mean
Median
Kisaran

2l,7

Sedang,20l-600

Berat, >600
Derajat PPOK

3,9r
21,13

14,48

31

Status merokok

Perokok
Bekas perokok
Bukan perokok

2l,83
4

24
1

Indeks Brinkman

Hasil

3,45%

Usia (th)

Mean
Median
Kisaran

Kontrol

15
14

,62

2t,06

2,74

,24

26,22

15

13,79%

82,76%

3,45%

5t,72%

20
0

28,57%
71,43%
0

10
18

35,7lo/o

48,28%

34,480

39,29%

48,28Yo

15

53,57%

7,14%

64,29Vo

kampung dan 3 pasien lainnya dikeluarkan dari kelompok

Sedang
Berat
Sangat berat

548

Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 12, Desember

tidak datang saat kunjunganke-2 dengan alasan pulang

I0
14
5

17,240

2010

Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Metalui Alat Diskus pada Penyakit paru

tidak diharapkan. Nilai VEP, pada kelompok perlakuan

berkisar antara 400,00-2 280,00 mL dengan renta957,24r
435 ,32 ml sedangkan pada kelompok kontrol berkisa.r antara
490,00-2 080,00 mL dengan rerata nilai 951,43+399,3 mL.
Berdasarkan uji statistik tidak menunjukkan perbedaan
bermakna antara kelompok perlakuan dengan kelompok
kontrol (p:0,96). Persentase VEP, pada kelompok perlakuan
berkisar antara 20,62-59,23yo dengan rerata 42,03+1 1,990
sedangkan pada kelompok kontrol berkisar antaru 21,4657 ,89Yo denganrcrata 43,66+9,72yo. Berdasarkan uji statistik
menunjukkan perbedaan tidak bermakna antata kedua
kelompok 0:0,58). Rerata skala MMRC untuk kelompok
perlakuan 1,59+0,68 dengan kisaran 0,00-3,00 sedangkan
untuk kelompok kontrol 1,39+0,92 dengan kisaran 0,00-4,00
keduanya menunjukkan tingkat sesak sedang pada awal uji
klinis. Berdasarkan uji statistik, tidak terdapat perbedaan
bermakna antara kedua kelompok (p:0,37).
Jarak jalan dengan uji jalan 6 menit pada kelompok
perlakuan berkisar antara 120,78-472,65 m dengan rerata
350,62+65,32 m dan pada kelompok kontrol berkisar antara
220,51-472,65 m dengan rerata360,22+51,88 m. Hasil uji

dasar, sebaliknya pada kelompok kontrol terjadi rerata

penunrnan nilai VEP, sebesar 3,76+4,33yo. Pengamatan
peneliti terhadap skor MMRC pada kelompok perlakuan
tet'adi penunrnan skor dengan rerata sebesar 0,4I+0,57oA
dibanding peningkatan skor MMRC pada kelompok kontrol
dengan rerata 0,43+0,57 (tabel 2).
Pada penelitian ini juga didapatkan terdapat penurunan

skor total SGRQ kelompok perlakuan secara bermakna

dibanding kelompok kontrol (tabel2) dengan rerata penurunan sebesar 6,06+2,7 4 satuan (p:0,00 1). Perubahan terbesar
skor SGRQ terjadi pada skor aktivitas SGRQ dengan rerata
penunrnan sebesar I l,12+10,34 satuan, diikuti berlurut-turut
skor gej ala SGRQ (8, 95+

rerata sebesar 41,40+57,69 m.

8) dan damp ak (2,3 4+5,00 ).

Tabel 2. Perubahan Nilai Penelitian

Variabel

Kelompok
Perlakuan
x+/-sB

statistik pada uji jalan 6 menit untuk kedua kelompok

menunjukkan perbedaan tidak bermakna (p:0,54). Peneliti
mendapatkan peningkatan j arak j alan 6 menit pada kelompok
perlakuan dengan rerata sebesar 42,53+50,33 m dibanding
penurunan jarak jalan 6 menit pada kelompok kontrol dengan

I 4, 0

Nilai p*

Kontrol
x+/-sB

Faal paru

vEPl
%vEP

39'33+156,73
5,36+3,23

-66,0'7+213,10

-3,76+4,33

0,035
0,000

0,43+0,57

0,000

MMRC

-0,41+ 9,57

Skala

Kelompok

Jarak jarak jalan 6 menit

Jarak jalan
42,53+50,33

-4t,40+57

,69

Nilai SGRQ gejala padakelompok perlakuan berkisar

antara 23,19 -90,l lo/o dengan terata 57p}+l 5,'7 Zo sedangkan

pada kelompok kontrol berkisar antara 13,00-i S,BTohdengan

rerata 55,7 5+16,500 . Hasil uji statistik pada kedua kelompok
menunjukkan perbedaan tidak bermakna (p:0,77). Nilai SGRe

Aktivitas

-11,12+10,34

Dampak

-2,34+5,00

1,36
1,90+7,73
5,62 +5,41

aktivitas pada kelompok perlakuan berkisar antara 12,1786,37yo dengan rerata 64,02+I9,16oh dan pada kelompok
kontrol berkisar antara 7,7 l-100,00oh dengan rerata
61,09+17,650/o, secara uji statistik menunjukkan perbedaan
tidak bermakna (p{,56). Nilai SGRQ dampakpada kelompok
perlakuan berkisar antara 12,17-86,3'7yo dengan rerata

Total

-6,06+2,74

5,33 +2,68

0,000

Nilai SGRQ

Gejala

-8,95+i4,08

11,55+1

0,000
0,000
0,000

*t-test

Perubshun Jurak Julan

Menit

36,51+17 ,630A dan pada kelompok kontrol berkisar antara3,20-

Setelah 12 minggu penelitian dilakukan kembali pengukuran jarak jalan 6 menit. Peneliti mendapatkan penin gkatan

83,l5yo dengan rerata 38,88+18,850/0, secara uji statistik

menunjukkan perbedaan tidak bermakna (p:0,63). Nilai SGRe
total kelompok perlakuan berkisar antara 23,78-j6,90oh

jarak jalan 6 menit pada kelompok perlakuan dengan rerata

sebesar 42,53+50,33 m dibanding pemrunan jaruk jalan 6
menit pada kelompok kontrol dengan rerata sebesar 41,40+

dengan rerata 48j3+13,60oh dan pada kelompok kontrol

berkisar antara 20,51-83,41o dengan rerata 48,30+14,600 .
Hasil uji statistik menunjukkan perbedaan tidak bermakna

57,69m.

(p{,97).

Dalam

12

minggu penelitian, kelompok perlakuan mem-

berikan efek pengurangan frekuensi eksaserbasi sebesar

Perubahan Nilai Penelitiannya

28,570h.

Perbaikan fungsi paru pada penelitian ini dinyatakan

sebagai perubahan nilai VEP, yang berbeda bermakna antara
kelompok perlakuan dan kontrol setelah 12 minggu penelitian
(tabel 2). Kelompok perlakuan yang mendapat kombinasi
inhalasi salmeterol/flutikason propionat menunjukkan rerata
perbaikannilaiVEP,sebesar5,36+3,23Yodlbandtngkannilai

Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 12, Desember

Frekuensi Eksaserbasi

2010

Penggunaan Bronkodilator Oral

Penggunaan obat bronkodilator oral pada penelitian ini
dilihat dai catalan buku harian saat pasien kontrol ulang
dan dihitunguntukpemakaian selama I minggu. Penggunaan

obat bronkodilator oral pada minggu pertama kelompok

549

Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Melalui Alat Diskus pada Penyakit Paru

^E

!i

400

kosteroid jangka panjang memberikan keuntungan tetapi

tidak terdapat kejadian yang tidak diharapkan seperti pneumonia. Pada penelitian ini kejadian pneumonia tidak dapat

350

ditentukan karena singkatnya waktu penelitian dan ter-

300

batasnya besar sampel.

zso

Diskusi

G
*
?6

200

Pada penelitian ini didapatkan perbaikan fungsi paru

pada kelompok perlakuan dibanding kontrol. Perbaikan fungsi
paru ini disebabkan oleh interaksi sinergis antara ICS dengan

150
100

50

pr-agonis kerja lama. Kombinasi inhalasi salmeteroli

Gambar 1. Perubahan Jarak Jalan 6 Menit

perlakuan sebesar I7,2 kapsul dan pada akhir penelitian

berkurang menjadi 3,4 kapsul per minggu dengan rerata
10,72+4,59. Pada kelompok kontrol, penggunaan obat
bronkodilator oral pada minggu pertama penelitian sebesar
I 5,4 kap sul dan meningkat menj adi 1 9,6 kapsul per minggu

flutikason propionat memberikan keuntungan lebih besar

dalam memperbaiki fungsi paru kerena efek penekanan
inflamasi jalan napas. Perbaikan efek antiinflamasi glukokortikoid akibat meningkatnya retensi dan translokasi
reseptor glukokortikoid oleh Fr-agonis kerja 1ama. Korti-

kosteroid meningkatkan transkripsi dan ekspresi reseptor pragonis dan Br-agonis meningkatkan translokasi reseptor

glukokor-tikoid.l'6-10 Kortikosteroid juga menurunkan

ekspresi reseptor muskarinik pada otot polos jalan napas
yang memungkinkan relaksasi otot lebih mudah oleh pr-

pada akhir penelitian dengan rerata 18,7 4+1,73 kapsul. Secara

statistik terdapat perbedaan bermakna antara kedua kelompok

agonis.r2

@<0,001). Gambar 3 menjelaskan rerata penggunaan obat

bronkodilator oral untuk kedua kelompok selama 12 minggu
penelitian.

12

Penggunaan Bronkodilator ID T
Penggunaan bronkodilator IDT diamati menggunakan
buku harian dan dihitung untuk pemakaian selama 1 minggu.
Pemakaian obat bronkodilator IDT kelompok perlakuan pada
awal penelitian sebesar 430 semprotan/minggu dan berkurang
menj adi 1 80 semprotan/minggu pada akhir penelitian dengan
rerata penggunaan IDT sebesar 281 ,'79+86,27 semprotan/
minggu. Pemakaian bronkodilator IDT kelompok kontrol pada
awal penelitian sebesar 425 semprotan/minggu dan bertambah
meniadi 490 semprotan/minggu dengan rerata penggunaan
IDT sebesar 4 51,67 +51,98 semprotan/minggu. Secara statistik
terdapat perbedaan bermakna dalampenggunaan IDT untuk
kedua kelompok (p<0,001). Bronkodilator IDT digunakan
hanya dalamkeadaan sesak. Pada penelitian ini, penggunaan

bronkodilator IDT pada kelompok perlakuan berkurang

mencapai 58,l4yo sedangkan pada kelompok kontrol
meningkat

seb esar I 5,29oh.

Kejadian yung Tidak Diharapkan

Kejadian yang tidak diharapkan pada kelompok perlakuan selama I 2 minggu penelitian sangat j arang dan ringan.
Dua pasien mengalami iritasi tenggorokan masing-masing
pada hari ke-43 dan hari ke-5 I setelah pemberian salmeteroV
flutikason propionat dan 1 pasien mengeluh suara serak pada

hari ke-62 penelitian. Seluruh terapi aktif ditoleransi dengan

baik dan tidak terdapat bukti efek samping ke jantung serta
masalah lain yang bermakna. Penggunaan inhalasi korti550

Penelitian serupa melibatkan 60 pasien PPOK setelah

minggupemberiankombinasi ICS dan Br-agonis ke{alama

menunjukkan perbaikan nilai VEP, dibanding kelompok

plasebo.l3 Calverley et al.s juga menunjukkan bahwa pemberian kombinasi inhalasi salmeteroVflutikason propionat (50/
500 pg) memperbaiki nilai VEP,, perbaikan status kesehatan,
pengurangan gejala harian dan pengurangan eksaserbasi
dibanding plasebo atau terapi dengan salah satu komponen
obat saja. Perbaikan fungsi paru pasien PPOK menggunakan

kombinasi inhalasi salmeterol/flutikason propionat juga

ditemukan pada sejumlah penelitian lain yang dilakukan oleh
Hanania et al.6 danKardos et al.ta.
Inhalasi kortikosteroid dapat mencegah j umTah homolo-

gous down regulation Fr-agonis dan menyebabkan

peningkatan kecepatan sintesis reseptor melalui proses
transkripsi gen reseptor Br-agonis.l2 Pengaruh ini memberikan
dampak klinis tidak hanya mencegah pengembangan toleransi

lrpadapasien yang mendapatkan terapi bronkodilator Bragonis tetapi juga meningkatkan respons F, sehingga
kombinasi salmeterol/flutikason propionat memungkinkan
perbaikan fungsi paru. Hasil penelitian ini bersesuaian
dengan sejumlah penelitian lain seperti }l4.ake et al.l
menjelaskan bahwa kombinasi salmeterol/flutikason
propionat efektif memperbaiki fungsi paru mulai minggu
pertama sampai minggu ke-S, perbaikan sesak, perbaikan

keluhan seperti terbangun malam dan pengurangan

penggunaan bronkodilator sebagai pelega sehari-hari dan di
wakhrmalam.

Sesak merupakan penyebab utama pengurangan

aktivitas harian, kecemasan dan alasan utama mencari
pengobatan sehingga skor sesak juga digunakan sebagai
salah satu variabel yang dinilai pada penelitian ini.a Terdapat

Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 12, Desember

2010

Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Melalui Alat Diskus pada Penyakit Parul
banyak skala untuk menilai sesak seperti transient dyspnea
index (TDI), baseline dyspnea index (BDI), skala sesak Borg
tetapi pada penelitian ini menggunakan skala sesak Modi-

0%

untuk seluruh kasus dan risiko kematian karena respirasi

meningkat sebesar 12,9o/o. Kuesioner SGRQ terdiri atas gejala,
aktivitas, dampak dan skor total dari masing-masing kelompok.
5, I

fied Medical Research Council for Dyspnoea (MMRC)

Penilaian kualitas hidup meningkat apabila diperoleh

sebagai parameter sesak dengan alasan skor MMRC dapat

penurunannilai SGRQ. Penurunan4 satuan skortotal SGRQ

berhubungan dengan perbaikan keluhan secara subjektif dan
objektif seperti kemampuan berjalan lebih jauh dan berkurangnya keluhan sesak sebelum dan sesudah latihan.s
Hasil penelitian ini menunjukkan penurunan skor SGRQ pada
kelompok perlakuan yang bermakna secara statistik, seperti
yang diperlihatkan pada Gamb ar 2, selinggamengindikasikan

memperkirakan kemungkinan ketahanan hidup di antara

pasien-pasien PPOK dan mempunyai korelasi yang baik
dengan skala lainnya serta skor status kesehatan.ls Skala
MMRC menunjukkan persepsi pasien terhadap keluhan
sesak dengan kisaran nilai antara 0 (nilai terendah) dan 4
(nilai tertinggi). Pengamatan peneliti terhadap skor MMRC
pada kelompok perlakuan terjadi penurunan skor dibanding
peningkatan skor MMRC pada kelompok kontrol (tabel2).
Pengurangan kapasitas latihan dan keterbatasan

peran pemberian salmeterol/flutikason propionat pada

manajemen PPOK derajat sedang sampai sangat berat.
Gambar 2 memrnjukkanperubahan skor total SGRQ. Penelitian
al .12 dan Calverley et al.5

aktivitas umumnya dialami oleh pasien PPOK, lebih dari 60%

yang dilakukan Cazzola et

pasien dilaporkan mengalami keterbatasan latihan dan

aktivitas. Keterbatasan latihan merupakan penentu utama
kegagalan kualitas hidup pasien PPOK.'5 Uji jalan 6 menit
telah distandarisasi dan mudah dilakukan, merupakan
prediktor yang baik untuk menilai risiko mortalitas pasien
PPOK.l8 Uji jalan 6 menit menggambarkan konsekuensi
sistemik.5,l5-r8 Kelompok perlakuan dalam penelitian ini
mengalami peningkatan jarak jalan 6 menit sedangkan pada
kelompok kontrol mengalami penurunan jarak. Meskipun

menunjukkan bahwapasien yang diterapi dengan kombinasi

ICS dan Br-agonis kerja lama memrnjukkan perbaikankualitas
hidup yang diukur menggunakan skor SGRQ.

rerata peningkatanjarak jalan 6 menit yang dicapai kelompok

perlakuan tidak mencapai nilai standar yang direkomendaslkan American Thoracic Society (ATS) yaitu sebesar 54
m tetapi secara statistik hasil pengukuran ulangj arakjalan 6
menit setelah I 2 minggu penelitian diantara ke-2 kelompok
menunjukkan perbedaan bermakna (p<0,001). Gambar 1
menunjukkan perubahan jarak jalan 6 menit saat awal dan
akhir penelitian pada kedua kelompok. Perbaikan fungsi paru
menyebabkan perbaikan toleransi latihan dan mengurangi
beratnya eksaserbasi. Kedua faktor tersebut merupakan
faktor penting menentukan status kesehatan.22
Kualitas hidup merupakan tingkat keadaan individu
dalam lingkup kemampuan, keterbatasan, gejala dan sifat
psikososial untuk berfungsi dalam berbagai peran yang
diinginkan dalam masyarakat dan merasa puas akan peran
tersebut. Kualitas hidup pada pasien PPOK merupakan hal
yang sangat penting karena erat hubungannya dengan
kondisi sesak. Keluhan sesak akan menyulitkan pasien
melakukan aktivitas harian (status fungsional).16 Saat ini

terdapat banyak kuesioner yang tersedia untuk menilai

kualitashiduppasienPPOK,diantaranyaadalahsGRQyang
menggambarkan 4 domain atau komponen penting yaitu
sensasi somatik, fungsi fisik, status emosi atau psikososial

o
6oo
at
Eso
o
bzo

at,
10

Gambar 2. Perubahan Skor Total SGRQ

Frekuensi Eksaserbasi
Eksaserbasi merupakan komponen integral mortalitas

dan dihubungkan dengan percepatan kemunduran baik

fungsi paru maupun kualitas hidup.6 Dalam 12 minggu
penelitian, kelompok pasien yang mendapatkan kombinasi
inhalasi salmeterol/flutikason propionat memberikan efek
pengurangan frekuensi eksaserbasi sebesar 28,57 o/o. Hasll
ini sesuai dengan penelitian-penelitian sebelumnya yang
menunjukkan bahwa pemberian kombinasi inhalasi salmeteroV
flutikason propionat memberikan dampak pada pengurangan
frekuensi eksaserbasi.5,2O Penelitian Inhqled STeroids ANd

dan interaksi sosial.rs

long-acting Fr-agonist (TRISTAN) mengkombinasikan

Domingo et al.te meny atakan bahwa SGRQ merupakan

kuesioner spesifik untuk mengevaluasi kesehatan yang
dihubungkan dengan kualitas hidup pasien PPOK, secara
independen dihubungkan dengan kematian karena seluruh
kasus dan karena kasus respirasi. Setiap peningkatan 4
satuan skor total SGRQ, risiko kematian meningkat sebesar

salmeteroVflutikasonpropionat (50/500 pg) selama 52 minggu

menunjukkan perbaikan bermakna nilai VEP, dibanding
kelompok plasebo, jumlah eksaserbasi pertahun berkurang

Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor:

120 Desember 2010

sebanyak 25o/o padakelompok terapi kombinasi sedangkan

pada kelompok Salmeterol saja dan kelompok Flutikason

propionat saja jumlah eksaserbasi pertahun berkurang

Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Melalui Alat Diskus pada Penyakit Paru
masing-masing sebanyak 20% dibanding kelompok plasebo.

pelega pada kelompok kombinasi inhalasi. Hal tersebut sejalan

Metaanalisis yang dilakukan Sin et al.2t mengusulkan efek

aditif ICS dan Br-agonis kerja lama pada eksaserbasi PPOK,
dibanding kelompok placebo, terapi kombinasi mengurangi

dengan hasil penelitian ini yang mendapatkan penurunan

penggunaan bronkodilator IDT secara bermakna pada

eksaserbasi sebesar 48%o.5

propionat dibandingkan kelompok kontrol.

Eksaserbasi pada PPOK berhubungan dengan

peningkatan respons inflamasi yang didominasi neutrofil
pada jalan napas meskipun pada beberapa eksaserbasi
inflamasi jalan napas diperankan eosinofil. Inhalasi kortikosteroid mengurangi jumlah eosinofil jalan napas yang
berhubungan dengan pengurangan eksaserbasi PPOK.
Kombinasi inhalasi F, agonis kerja lama dengan korti-

kosteroid memiliki efek aditif dan sinergis, Br-agonis

meningkatkan translokasi GR sedangkan kortikosteroid

meningkatkan transkripsi dan ekspresi reseptor pr-agonis

dengan demikian meningkatkan aktivitas antiinflamasi dan
mencegah toleransi F, agonis kerja lama pada pemakaian
jangka panjang.l'6"10 Efek ini menyebabkan dampak klinis tidak
hanya mengurangi frekuensi eksaserbasi tetapi juga perbaikan fungsi paru yang berdampak pada peningkatan sta-

kelompok yang mendapat inhalasi salmetero/flutikason

Kejudian yang Tidak Diharupkun
Penelitian ini tidakmendapat kejadian tidak diharapkan
yang berr.nakna.

Kesimpulan
Pemberian kombinasi inhalasi salmeterol/flutikason
propionat selama 3 bulan meningkatkan VEP, menurunkan
frekuensi eksaserbasi, menurunkan keluhan sesak, meningkatkan jarakjalan 6 menit dengan serta mampu memperbaiki
kualitas hidup. Kejadian tidak diharapkan berupa faringitis
dan suara serak pada pemberian kombinasi inhalasi sa1meteroVflutikason propionat jarang dan tidak berat sehingga
pemberian kornbinasi inhalasi salmeteroVflutikason propionat
selama 3 bulan cukup aman.

tus kesehatan.22

DaftarPustaka
Penggunaan Bronkodilator Oral

sode sesak yang dialami pasien. Pada kelompok yang

mendapatkan inhalasi salmeterol/flutikason propionat terjadi
penurunan penggunaan bronkodilator oral sedangkan pada
kelompok kontrol terjadi sebalilceya. Terjadinya pengurangan
penggunaan kapsul sesak merupakan akibat berkurangnya

keluhan harian dan perbaikan fungsi paru. Pengurangan

sesak terjadi sebagai konsekuensi efek relaksasi otot polos
dan perbaikan pengosongan paru selama pernapasan tidal.6

Penggunaan

B ro n ko

20

=
e
6

center, randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group

study. Clin Ther. 2005;21 :531-42.

2.

3.

dilator ID T

Penelitian yang dilakukan oleh Mahler et al.3 melibatkan

691 pasien PPOK selama 6 bulan terapi selain menunjukkan
perbaikan nilai VEP, pre-bronkodilator dan VEP, 2 jam postbronkodilator dan perbaikan skala sesakjuga terjadi pengurangan penggunaan inhalasi Br-agonis kerja singkat sebagai

15

s
fto

123456789101112
Minggu

Gambar 3. Rerata Pemakaian Obat Bronkodilator Oral

Make B, Hanania NA, Zttwallack R, Kalberg C, Emmett A, Brown

C, et al. The efficacy and safety of inhaled fluticasone propionate/salmeterol and ipratropium/albuterol for the treatment of
chronic obstructive pulmonary disease: an eight-week, multi-

Penggunaan bronkodilator oral menggambarkan epi-

4.

5.

Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease.

Pathogenesis, pathology and pathophysioiogy. In: Globai strategy for diagnosis, management and prevention of chronic obstructive lung disease. Washington D.C. NHLBI Publication: Updated. 2008.p.24-41.
Mahler DA, Wire P, Horstman D, Chang CN, Yates J, Fischer !
et al. Effectiveness of Fluticasone Propionate and Salmeterol
Combination Delivered via the Diskus Device in the Treatment
of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit
Care Med. 2002:166:1084-91.
Jenkins C. Inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease. In: Gibson PG, Abramson M, Wood-Baker R, Volmink
J, Hensley M, Costabel U. eds. Evidence-based Respiratory Medicine. l"t ed. London: Blackwell Publishing Ltd; 2005.p.257-66.
Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, Jones P, Pride N, Gulsvik A, e/

a/. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of

chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled
trial. Lancet. 2003;361:449-56.
6. Hanania NA. The impact of inhaled corticosteroid and longacting p-agonist combination therapy on outcomes in COPD.
Pulm Pharmacol Ther. 2008;12:1-11.
7. Sin DD, Man SFP. Pharmacotherapy for mortality reduction in
chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc.
2006;3:624-9.
8. Suissa S, McGhan R, Niewoehner D, Make B. Inhaled corticosteroids in chronic obstmctive pulmonary disease. Proc Am Thorac
Soc.2007;4:535-42.
9. Jones PW. Combination of inhaled corticosteroids and longacting Br-agonists in chronic obstructive pulmonary disease. In:
Gibson PG, Abramson M, Wood-Baker R, Volmink J, Hensley M,
Costabel U. eds. Evidence-based Respiratory Medicine. 1"' ed.
London: Blackwell Publishing Ltd; 2005.p.267 -'7 6.
10. Oltmanns U, Walters M, Sukkar M, Xie S, Issa R, Mitcheil J, el a/.
Fluticasone, but not salmeterol, reduces cigarette smoke-induced

Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 12, Desember

2010

Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Melalui Alat Diskus pada Penyakit Paru

1l

production of interleukin-8 in human airway smooth muscle.

Pulm Pharmacol Ther. 2008;21:292-7.
The TORCH Study Group. The TORCH (Towards a Revolution

t7. Stockley RA, Whitehead PJ, Williams MK. Improved outcomes

in patients with COPD treated with salmeterol compared with
placebo/usual therapy: results of meta-analysis. Resp Research.

2004;24:206-10.

18.

in COPD Health) survival study Protocol. Eur Respir J.

2006;7:147-57.

12. CazzolaM, Ando F, Santus P, Ruggeri P, Marco FD, Sanduzzi A, et

a/. A pilot study to assess the effects of combining fluticasone

propionate/salmeterol and tiotropium on the airflow obstruction

of patients with severe-to-very severe COPD. Pulm Pharmacol

Ther. 2007;20:556-61.
13. Bourbeau J, Christodoulopoulos B Maltais F, Yamauchi Y,
Olivenstein R, Hamid Q. Effect of salmeterol/fluticasone propionate on airway inflammation in COPD: a randomised controlled tria1. Thorax. 2007 ;62:938-43.
14. Kardos P, Wencker M, Glaab T, Vogeimeier C. Impact of

15

t6

Salmeterol/Fluticasone Propionate ve$us Salmeterol on Exacerbations in Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J
Respir Crit Care Med. 2007;775:144-9.
Celli BR, Cote CG, Marin JM, Casanova C, de Oca MM, Mendez
RA, et al. The Body-Mass Index, Airflow Obstruction, Dyspnea,
and Exercise Capacity Index in Chronic Obstructive Pulmonary
Disease. N Engl J Med. 2004;350:1005-12.
Agusti AGN. COPD, a rnulticomponent disease: implications for
management. Resp Med. 2005;99:670-82.

Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 12, Desember

2010

19

20

21

M, Hasselblad V, Gheorgiadis M. Prognostic usefulness of

the six-minute walk in patients with advanced congestive heart
failure secondary to ischemic and nonischemic cardiomyopathy.
Am J Cardiol. 2001;88:987-93.
Domingo-Salvany A, Lamarca R, Ferrer M, Garcia-Aymerich J,
Alonso J, F6lez M, et al. Health-related quality of life and mortality in male patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:680-5.
Shah

Reardon JZ, Lareau SC, ZuWallack R. Functional status and quality of life in chronic obstructive puimonary disease. Am J Med.
2006; 1 19(Suppl 1):S2-7.
Sin DD, McAlister FA, Man SF, Anhonisen NR. Contemporary

management

of chronic obstructive pulmonary disease: scien-

tific review. J,\MA.

2003;290:2301-12.
22. Caramori G, Ito K, Papi A, Adcock IM. Interactions between
long-acting pr-agonists and glucocorticoids. Drug discov today.

2006:'3:261-8.

tFs

5s3