BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Tuberkulosis (TB) masih merupakan masalah kesehatan di seluruh dunia. Menurut World
Health Organization (WHO), insidens TB pada tahun 2008 adalah 9,4 juta dan 3,6 juta di
antaranya menginfeksi wanita. TB merupakan salah satu penyebab terbesar kematian pada
wanita, yaitu sekitar 700.000 kematian setiap tahun, dan sepertiga dari kematian tersebut terjadi
pada wanita usia subur. Suatu penelitian lain yang dilakukan di UK pada tahun 2008, insidens
TB pada kehamilan adalah 4,2 per 100.000 kehamilan. TB pada kehamilan dapat bermanifestasi
sebagai TB pulmoner dan TB ekstrapulmoner. Pada 2 penelitian yang dilakukan di UK, 53% dan
77% dari wanita hamil dilaporkan mengalami TB ekstrapulmoner.
Indonesia belum mempunyai data prevalensi TB pada perempuan hamil. Di poliklinik
tuberkulosis Persatuan Pemberantasan Tuberkulosis Indonesia (PPTI) tahun 2006 dan 2007
terdapat 0,2% perempuan hamil yang mengidap TB. Angka tersebut sebanding dengan prevalensi
TB pada masyarakat umum. Untuk itu diasumsikan bahwa penyebaran TB pada perempuan
hamil minimal tidak berbeda dengan sebaran di kalangan masyarakat. Oleh karena itu usaha
penapisan seharusnya dapat dilakukan pada populasi perempuan hamil mengingat risiko yang
lebih tinggi yang akan didapat oleh ibu dan janin.
Periode prenatal dengan jadwal pemeriksaan berkala yang telah ditetapkan oleh WHO
memberi kesempatan untuk membantu usaha ini dengan melakukan pemeriksaan dan
pengobatan, terutama pada perempuan hamil yang mempunyai risiko tinggi terinfeksi penyakit
ini. Pada perempuan hamil TB memberi pengaruh pada kehamilan dan janin terkait dengan
keterlambatan pengobatan. Lebih dari 90% perempuan hamil dengan TB aktif muncul dari
populasi perempuan hamil dengan infeksi tuberkulosis yang tidak diobati. 2,10,11 Mortalitas
perinatal pada perempuan hamil yang menderita TB enam kali lebih tinggi jika dibandingkan
kontrol dengan insidens prematuritas dan berat badan lahir rendah meningkat dua kali lipat.

Diagnosis dan pengobatan yang terlambat berhubungan dengan meningkatnya morbiditas ibu
empat kali lebih tinggi.12
Pada masa sebelum ditemukannya kemoterapi, didapatkan kematian sampai
70% disebabkan oleh TBC pada wanita usia reproduksi. Setelah kemoterapi
ditemukan insidens TBC meningkat kembali, hal ini dikarenakan timbulnya
bermacam-macam faktor, salah satunya infeksi human immunodeficiency viral
(HIV).3 TBC pada kehamilan mempunyai gejala klinis yang serupa dengan TBC
perempuan tidak hamil. Diagnosis mungkin ditegakkan terlambat karena gejala
awal yang tidak khas. Keluhan yang sering ditemukan batuk, demam, malaise,
penurunan berat badan dan hemoptisis.3,4
Pemeriksaan penunjang dalam hal ini pemeriksaan uji tuberkulin diikuti oleh
foto toraks merupakan pemeriksaan yang dianjurkan pada kelompok TBC risiko
tinggi. Faktor lain yang berperan adalah pemberian regimen terapi yang tepat.
Risiko yang dihadapi oleh ibu dan janin lebih besar bila tidak mendapatkan
pengobatan TBC dibandingkan risiko pengobatan itu sendiri.
Pemberian regimen kemoterapi yang tepat dan adekuat akan memperbaiki kualitas
hidup ibu, mengurangi efek samping obat anti tuberculosis (OAT) terhadap janin dan
mencegah infeksi yang terjadi pada bayi yang baru lahir.4,5

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi
Tuberkulosis merupakan penyakit infeksi yang menular dan dapat menyerang berbagai
organ dalam tubuh, dan terutama menyerang paru. Infeksi ini disebabkan oleh Mycobacterium
tuberculosis.

2.2 Etiologi dan Mikrobiologi Tuberkulosis

Penyebab

dari

penyakit

tuberculosis

adalah

Mycobacterium

tuberculosis,yang

mempunyai karakteristik mikrobiologi yaitu bersifat an aerobic, non-spore-forming, nonmotile

bacillus, merupakan salah satu dari lima anggota Mycobacterium tuberculosis complex, di mana
yang lain adalah: M. bovis, M. ulcerans, M. Africanum, andM. microti, akan tetapi M.
tuberculosis adalah yang bersifat pathogen pada manusia. Golongan mycobacterium lain yang
juga dapat menginfeksi manusia adalah Mycobacterium leprae, M. avium, M. Intracellulare, and
M. scrofulaceum.29

2.2 Patofisiologi Tuberkulosis

Tuberkulosis dapat menyerang hampir semua organ tubuh, tetapi yang biasa diserang
adalah paru (lebih kurang 80%).29,34. Pada pasien pengidap HIV, pola dari infeksi TBC ini agak
berbeda, yang mana cenderung terjadi TBC extrapulmonal .29 Hampir semua infeksi TBC
disebabkan oleh penularan melalui inhalasi dari partikel-partikel yang infeksius yang dikeluarkan
oleh pasien pengidap TBC lewat batuk, bersin, berbicara, atau menggunakan tissue yang
mengandung kuman TBC. Cara penularan lain yang mungkin terjadi yaitu lewat mulut dengan
mengkonsumsi susu yang tidak dioasteurisasi dan bisa juga melalui implantasi langsung melalui

kulit yang tidak intact atau melalui conjunctiva. Aerosolized tuberculosis particles dengan besar
partikel antara 1-5m dapat dibawa ke udara bebas dan dapat menyebar ke tempat yang jauh dan
dapat menginfeksi orang-orang di sekitarnya. Setelah sampai di paru, maka terjadi reaksi dari
tubuh, terjadi proses fagositosis oleh makrofag paru, terjadi reaksi granulomatous, yang mana
kemudian menimbulkan pembentukan Ghons focus. Basil TBC ini tetap berada dalam kondisi
dorman dalam Ghons focus ini untuk waktu yang lama, yang mana suatu saat dapat berubah
menjadi reaktif terutama bilamana seseorang mengalami kondisi immunocompromised atau
mengidap penyakit lain yang melemahkan sistem imunnya. 29,30

2.4 Tuberkulosis pada Kehamilan

Berbagai opini dari praktisi medis mengenai tuberkulosis pada kehamilan secara singkat
direfleksikan sebagai suatu kondisi kesehatan masyarakat yang signifikan. Hal tersebut
digambarkan dengan pisau bermata dua, sisi pertama adalah efek tuberkulosis pada kehamilan
dan pola perkembangan neonatus, sisi lainnya merupakan efek kehamilan terhadap
perkembangan tuberkulosis. Tuberkulosis tidak hanya menyumbang proporsi yang signifikan
dalam beban penyakit global, juga merupakan kontributor yang signifikan untuk kematian ibu,
merupakan salah satu penyakit dari tiga penyebab utama kematian di kalangan wanita usia 15-45
tahun. Angka insiden TB pada kehamilan tidak tersedia di banyak negara karena banyak faktor
perancu. Namun demikian, diperkirakan bahwa kejadian TB pada wanita hamil akan sama
tingginya pada populasi umum, dengan kejadian mungkin lebih tinggi di negara berkembang.
2.4.1 Efek Kehamilan pada Tuberkulosis
Peneliti dari zaman Hippocrates telah menyatakan kekhawatiran mereka tentang efek tak
diinginkan yang mungkin ada pada kehamilan dengan TB paru. Terjadinya TB diyakini sebagai
akibat dari peningkatan tekanan intraabdomen terkait dengan kehamilan. Keyakinan ini dipegang
secara luas sampai awal abad keempat belas. Peneliti seperti Hedvall dan Schaefer menunjukkan
tidak adanya keuntungan maupun efek samping dari kehamilan terhadap progresi TB. Namun,
kehamilan yang berurutan dapat memberikan efek negatif yaitu menimbulkan reaktivasi
tuberkulosis laten.

Namun demikian, penting untuk dicatat bahwa diagnosis tuberkulosis pada kehamilan
mungkin lebih sulit dilakukan, karena gejala awalnya mungkin dianggap berasal dari
kehamilan.Penurunan berat badan yang berhubungan dengan penyakit juga mungkin tertutupi
oleh kenaikan berat badan normal pada kehamilan.
2.4.2 Efek Tuberkulosis terhadap Kehamilan
Efek TB terhadap kehamilan dipengaruhi oleh berbagai faktor, termasuk tingkat
keparahan penyakit, umur kehamilan saat didiagnosis TB, adanya penyebaran ekstrapulmoner,
koinfeksi HIV dan pengobatan yang diberikan. Prognosis paling buruk terjadi pada wanita
dengan diagnosis penyakit yang sudah lanjut pada masa nifas, begitu juga pada wanita dengan
koinfeksi HIV.Kegagalan pengobatan juga memperburuk prognosis.
Namun, data mengenai efek TB terhadap maternal dan luaran neonatal masih belum jelas.
Beberapa penelitian mengatakan bahwa dengan pengobatan yang tepat dalam jangka waktu yang
benar, infeksi TB tidak memberikan efek negatif terhadap kehamilan. Dari suatu penelitian
prospektif di India, tidak ada perbedaan pada komplikasi kehamilan pada wanita yang
didiagnosis TB dan diterapi dengan wanita hamil yang tidak terkena TB.Namun, terdapat suatu
pengecualian pada wanita hamil yang terlambat memulai terapi TB, terjadi peningkatan
mortalitas neonatus dan tingginya angka prematur. Dalam penelitian, diagnosis dan terapi TB
dimulai pada umur gestasi antara 13 dan 24 minggu (67%). Hasil dari terapi seperti konversi
sputum, stabilisasi penyakit dan angkat terjadinya relaps hampir sama dengan penderita TB yang
tidak hamil, Namun dalam penelitian ini, ibu hamil yang terinfeksi TB, tidak terinfeksi HIV.
Pada wanita hamil dengan HIV, efek dari TB lebih berkaitan dengan infeksi HIV daripada
keadaan kehamilannya.
Berlawanan dengan penelitian di atas, sebuah review retrospektif di Taiwan, ibu hamil
yang didiagnosis TB mengalami peningkatan risiko terjadinya kelainan pada kehamilan
dibandingkan dengan ibu yang tidak terinfeksi TB. Pada ibu hamil dengan TB mempunyai angka
persentase berat lahir rendah dan bayi yang lebih kecil daripada usia gestasi yang tinggi, namun
tidak ada perbedaan mengenai kelahiran prematur pada dua kelompok tersebut. Meskipun
demikian, diagnosis dan terapi TB yang cepat merupakan suatu hal yang penting.TB masih
menjadi penyebab morbiditas dan mortilitas maternal yang signifikan, terutama dalam konteks
ko-infeksi HIV.

Komplikasi obstetrik lainnya yang dilaporkan adalah abortus spontan, uterus yang kecil,
peningkatan berat badan hamil yang tidak optimal.Lainnya adalah lahir prematur, berat badan
lahir rendah, dan meningkatnya mortalitas neonates, seperti yang sudah disebutkan
diatas.Diagnosis dan terapi TB yang cepat merupakan suatu hal yang penting.TB masih menjadi
penyebab morbiditas dan mortalitas maternal yang signifikan, terutama dalam konteks ko-infeksi
HIV.Diagnosis yang telat merupakan faktor independen dimana akan meningkatkan morbiditas
sebanyak empat kali lipat, dan kelahiran premature meningkat sebanyak sembilan kali lipat.

2.5 Tuberkulosis pada Neonatus

Transmisi TB ibu ke anak dapat terjadi di dalam uterus dengan penyebaran hematogen
melalui vena umbilikus dan aspirasi atau menelan cairan amnion yang terinfeksi dan juga selama
proses kelahiran melalui kontak dengan cairan amnion yang terinfeksi atau sekresi genital.
Infeksi post-partum dapat terjadi melalui penyebaran di udara atau melalui cairan susu yang
terinfeksi dari lesi tuberkulosis aktif di payudara. Walaupun transmisi melalui ASI dapat
diabaikan, bayi dari ibu dengan TB aktif masih dapat terinfeksi melalui penyebaran lewat
udara.Jika ibu baru saja didiagnosa, belum di terapi, dan TB aktif, maka ibu harus dipisahkan
dari anaknya untuk mencegah penularan. Diagnosis TB pada neonatus bukan hal yang mudah,
kecurigaan klinis terhadap gejala non spesifik dan sulit dibedakan dengan gejalan kongenital
lainnya merupakan hal penting. Pada TB kongenital, gejala terlihat pada umur 2 dan 3 minggu.
Diagnosis definitif yaitu dengan kultur M.tuberkulosis dari jaringan atau cairan. Gambaran
radiologi dada yang abnormal sering ditemukan, setengahnya memberikan gambaran pola
miliar.Jika terdiagnosa TB aktif, harus diberikan terapi penuh. Jika tidak terdiagnosis TB aktif,
maka diberikan profilkasis isoniazid.
Tuberkulosis kongenital merupakan komplikasi di dalam uterus yang jarang terjadi
sementara itu risiko transmisi setelah kelahiran tinggi. Tuberkulosis kongenital merupakan hasil
penyebaran hematogen melalui vena umbilkal ke hati janin atau melalui penelanan atau aspirasi
cairan amnion yang terinfeksi. Fokus primer terbentuk di hati dengan adanya keterlibatan nodus
limfe periportal. Basil tuberkel menginfeksi paru secara sekunder, berbeda pada dewasa yang
80% infeksi primer terjadi di paru.

Tuberkulosis kongenital mungkin sulit dibedakan dengan infeksi neonates atau infeksi
kongenital dengan gejalan yang mirip pada umur dua sampai tiga minggu. Gejala-gejalanya
adalah hepatosplenomegaly, repiratory distress, demam, dan limfadenopati.Abnormalitas
radiografi dapat terlihat namun secara umum terlihat belakangan. Diagnosis tuberkulosis
neonates ditegakkan dengan kriteria diagnosis Cantwell et al, yaitu adanya kompleks primer
hepar/ granuloma kaseseosa pada biopsy hepar perkutaneus saat kelahia, plasenta yang
terinfeksi, atau tuberkulosis traktus genital maternal, dan lesi saat minggu pertama kehidupan.
Kemungkinan transmisi setelah kelahiran harus disingkirkan dengan menelaah semua riawayat
kontar termasuk kontak dengan tenaga medis dan penjenguk.
Sebanyak setengah dari neonatus dengan tuberkulosis kongenital meninggal dunia
terlebih lagi pada kasus yang tidak diterapi.

2.6 Diagnosis Tuberkulosis pada Kehamilan

Untuk mendiagnosis kondisi tersebut, riwayat paparan terhadap individu dengan batuk
kronis atau berkunjung ke daerah endemik tuberkulosis harus diperoleh. Riwayat gejala, mirip
dengan gejala yang dialami oleh wanita tidak hamil. Perhatian harus ditingkatkan mengingat
gejala pada ibu hamil tidak spesifik, yaitu keringat di malam hari, demam di malam hari, batuk
darah, penurunan berat badan yang progresif, dan batuk kronis selama lebih dari tiga minggu.
Tahap penting dalam membuat diagnosis pada kehamilan yaitu untuk mengidentifikasi faktor
risiko untuk infeksi TB dan gejala-gejala infeksi.
Pemeriksaan rutin terhadap TB selama masa kehamilan bukan merupakan suatu standar
yang dilakukan diberbagai tempat pelayanan, dan hal ini menjadi salah satu faktor keterlambatan
diagnosis dan meningkatkan angka mortalitas maternal. Pada suatu penelitian di Soweto, Afrika
Selatan, pemeriksaan penyaring TB dengan menanyakan beberapa pertanyaan saat melakukan
kunjungan antenatal dirasakan mudah untuk dilakukan. Oleh karena itu, direkomedasikan cara
tersebut dilakukan di daerah dengan prevalensi HIV tinggi, dimana angka infeksi TB pada
wanita hamil juga tinggi dalam keadaan tersebut.
Alat diagnositik yang biasa digunakan adalah pemeriksaan sputum bakteri tahan asam,
kultur sputum, dan spesimen lainnya, dan radiografi dada. Tes tuberkulin mempunyai nilai
diagnosis pada infeksi laten TB, kecuali di daerah dengan prevalensi dan insiden TB yang tinggi.

Pada wanita hamil dengan gejala dan tanda TB, harus dilakukan tes tuberkulin. Tes
tersebut sudah dinyatakan aman untuk dilakukan pada ibu hamil. Namun, masih diperdebatkan
mengenai sensitivitas tuberkulin saat kehamilan.Penelitian awal mengatakan bahwa adanya
penurunan sensitivitas tuberkulin saat kehamilan, sementara itu penelitian terakhir mengatakan
tidak adanya perbedaan antara populasi hamil dan tidak hamil.
Dua tipe tes kulit tuberkulin yang dibahas yaitu :
- Tes Tine
Tes ini menggunakan beberapa jarum yang sudah dicelupkan pada bakteri TB yang sudah
dimurnikan, disebut dengan old tuberculin (OT). Kulit ditusuk dengan jarum tersebut dan reaksi
dianalisa 48-72 jam kemudian. Namun tes ini tidak lagi popular kecuali untuk uji penyaring pada
populasi yang besar.
- Tes Mantouk
Injeksi intradermal derivat protein yang sudah dimurnikan sebanyak 0.1 mL (5 tuberculin
units), dan reaksi kulit dianalisis 48-72 jam kemudian berdasarkan diameter indurasi terbesar
yang terbentuk. Tes ini lebih akurat daripada tes tine.
Positif palsu dapat terjadi pada pasien yang sudah mendapatkan vaksin BCG, yang sudah
mendapatkan pengobatan untuk tuberkulosis, ataupun pasien yang sudah terinfeksi dengan
spesies mycobacterium lainnya. Negatif palsu dapat terjadi karena sistem imun yang menurun
dan kesalahan teknis.
Pemeriksaan radiologi dada dengan penutup di bagian perut dapat dilakukan setelah tes
kulit tuberkulin, walaupun pemeriksaan radiografi dada tertunda karena kekhawatiran akan efek
radiasi terhadap janin.
Pemeriksaan mikroskopik sputum atau specimen lain untuk bakteri tahan asam masih
menjadi dasar diagnosis untuk TB dalam kehamilan. Tiga contoh sputum harus diperiksa untuk
smear, kultur, dan uji kerentanan obat. Pewarnaan bakteri tahan asam menggunakan ZiehlNeelsen, flouresen, Auramine-Rhodamine, dan teknik Kinyoun.Pemeriksaan dengan mikroskop
floresen light emitting diode (LED) baru-baru ini diperkenalkan untuk meningkatkan kepastian
diagnosis.Menurut laporan WHO mengenai pengendalian TB secara global, pemeriksaan TB

terdeteksi positif sebanyak 68%.Pemeriksaan dengan pewarnaan mungkin tidak kuat untuk
diagnosis, karena hasil yang negatif mungkin dapat luput.Individu dengan basil yang sedikit,
pemeriksaan mikroskopis tidak cukup untuk menegakkan diagnosis. Radiografi dada dan
penilaian suara napas merupakan alat bantu penting untuk membuat diagnosis dari pemeriksaan
mikroskop TB yang negatif. Namun, gambaran radiografi dada dapat normal pada 14% pasien
dengan kultur TB positif. TB ekstrapulmonar juga jarang terjadi pada kehamilan, dan klinisi
harus segera mencurigai apabila terdapat gejala atipikal.
Kultur tradisional dengan menggunakan media Lowenstein-Jensen memakan waktu
sekitar 4-6 minggu. Namun, mungkin dapat berguna untuk kasus yag meragukan dan dalam
terapi tuberkulosis yang diduga resisten. Saat ini terdapat alat diagnostik baru yang didukung
oleh WHO, yaitu kultur dengan media cairan bactec. Media kultur lainnya yang juga digunakan
adalah media Lowenstein, media Petragnani, media Trudeau committee, media Peizer, media
Dubos Middlebrook, agar darah Tashis. Media Middlebrooks 7-H3, Middlebrooks 7-H9, dan
Middlebrooks 7-H10.Likuidisasi dan dekontaminasi dengan N-Acetyl-L-Cysteine dalam 1%
solusi Sodium Hydroxide sebelum inokulasi dapat meningkatkan sensitivitas.M.tuberkulosis
memproduksi niasin dan katalase sensitive panas dan kurang nya pigmen.Hal ini dapat
membedakannya dari spesies Mycobacterium lainnya.Molecular Line Probe Assay (LPA) dan
polymerase chain reaction (PCR) digunakan untuk mengidentifikasi tuberkel basil.
Konfirmasi terhadap infeksi M.tuberkulosis masih sulit dilakukan, dengan teknologi yang
tidak akurat dan ketinggalan jaman.Pengembangan teknologi masih menjadi prioritas utama.
Interferon-c release assays dan the Ouanti-FERON-TB Gold In-Tube assay telah digunakan
untuk diagnosis infeksi laten TB. Pemeriksaan tersebut telah ditingkatkan spesifisitasnya dan
keakuratan diagnosis nya, selain itu juga tidak terpengaruh oleh vaksinasi BCG atau infeksi oleh
mycobacteria non-tuberkulosis. The Ouanti-FERON-TB Gold In-Tube assay aman digunakan
pada ibu hamil namun belum divalidasi untuk diginakan pada ibu hamil
Kontrol terhadap infeksi merupakan hal penting dalam kontrol penyebaran TB, dimana
infeksius hanya ketika di paru atau laring, dan tidak menyebar dengan kontak singkat.Anggota
keluarga dari ibu hamil yang terinfeksi harus diberikan informasi mengenai cara penyebaran dan
perlu dilakukan tes penyaring.

2.7 Tatalaksana TB pada Kehamilan

Penatalaksanaan pasien TBC pada kehamilan tidak berbeda dengan TBC
tanpa kehamilan. Hal-hal yang harus diperhatikan adalah pemberian OAT yang bisa
menimbulkan efek teratogenik terhadap janin. Penatalaksanaan secara umum
terbagi atas penderita dengan TBC aktif dan TBC laten.8,11,12
Wanita

hamil

dengan

TBC

aktif

biasanya

diterapi

dengan

tidak

mempertimbangkan trisemester kehamilan. OAT yang digunakan tidak berbeda

dengan wanita yang tidak hamil. Golongan utama OAT seperti isoniazid, rifampisin,
etambutol digunakan secara luas pada wanita hamil. Obat-obat tersebut dapat
melalui plasenta dalam dosis rendah dan tidak menimbulkan efek teratogenik pada
janin.8,11 Pada pemberian isoniazid sebaiknya diberikan piridoksin 50 mg/hari
untuk mencegah terjadinya neuropati perifer. Pemeriksaan fungsi hati sebaiknya
dilakukan saat pemberian isonizid dan rifampisin. Pemberian vitamin K dilakukan
pada akhir trismester ketiga kehamilan dan bayi yang baru lahir.12
Resistensi terhadap obat-obat TBC pertama kali terjadi di United States pada
awal tahun 1990 yang mana diikuti terjadinya epidemic dari tahun 1985 sampai
tahun 1992. (Centers for Disease Control and Prevention, 2007b). Oleh karena itu
Centers for Disease Control and Prevention (2003a) merekomendasikan pemakaian
4 jenis obat untuk inisiasi pengobatan pada pasien dengan tuberkulosis yang
simptomatik, yaitu isoniazid, rifampin, pyrazinamide, and ethambutol. Pada kasus
kehamilan dengan multidrug resistant (MDR) digunakan pirazinamid, akan tetapi
pirazinamid tidak digunakan secara rutin pada wanita hamil karena terdapat efek
teratogenik. Paraaminosalisilat (PAS) telah digunakan secara aman pada wanita
hamil akan tetapi obat tersebut ditoleransi tubuh secara buruk.13 Bilamana
diperlukan dapat diberikan obat TBC lini kedua.
Tuberkulosis laten adalah pasien dengan uji tuberkulin positif dan secara
klinis tidak ada tanda-tanda terjadi tuberkulosis aktif.11 Terapi pada TBC laten
tergantung faktor risiko dan hasil konversi uji tuberkulin. Pemberian terapi pada TBC
laten biasanya ditunda sampai 2-3 bulan setelah kelahiran.11 Pada pasien yang
mempunyai risiko kontak dengan individu BTA positif dan infeksi HIV, terapi
diberikan setelah trisemester pertama pada kehamilan dengan konversi uji
tuberkulin positif dalam 2 tahun terakhir. Sedangkan pada wanita hamil dengan TBC
laten yang sebelumnya telah diterapi secara adekuat tidak memerlukan terapi

profilaksis isoniazid. Akan tetapi pada kondisi atau lingkungan yang berisiko TBC
laten dapat diberikan terapi yang aman dengan INH (isoniazid) 300 mg sekali sehari
atau 2 kali dalam seminggu selama selama 6-12 bulan (kurang lebih 9 bulan),
sebaiknya disertai pemberian vitamin B6 (pyridoxine).11
Penatalaksanaan TBC pada wanita hamil harus diberikan secara tepat dan
adekuat, serta
mencegah timbulnya efek samping teratogenik pada janin. Pasien TBC aktif dengan
sputum BTA positif diberikan isoniazid, rifampisin, etambutol dan piridoksin selama
9 bulan pada populasi risiko TBC rendah. Pada populasi dengan risikoTBC tinggi dan
adanya resisten obat anti TBC tinggi perlu penambahan pirazinamid.11,14
Pasien dengan uji tuberkulin positif, sputum BTA negatif, biakan negatif dan
foto toraks menunjukkan infiltrat atau adanya kavitas, diberikan isoniazid,
rifampisin, etambutol dan piridoksin selama 9 bulan. Sedangkan bila pada foto
toraks terlihat proses penyakit yang telah menyembuh (terdapat kalsifikasi pada
kelenjar getah bening dan lesi parenkim), dilakukan observasi pada pasien.
Pengobatan diberikan secara tepat setelah melahirkan atau diberi pengobatan
profilaksis dengan isoniazid dan piridoksin selama 9 bulan yang dimulai pada
trisemester kedua kehamilan.11,14
Pasien dengan konversi uji tuberkulin terbaru positif, foto toraks normal serta
pemeriksaan bakteriologis negatif, maka dilakukan observasi selama kehamilan,
pengobatan diberikan setelah melahirkan atau dengan pemberian profilaksis
isoniazid

dan

piridoksin

selama

bulan

dimulai

pada

trisemester

kedua

kehamilan.12,13 Pasien dengan resistensi organisme maka diberikan isoniazid,

rifampisin, etambutol, pirazinamid sesuai dengan uji sensitivitas. Pada pasien
dengan ketidakmampuan mentoleransi isoniazid dan rifampisin, maka diberikan
etambutol atau obat lain yang tersedia.15

Tabel 1. Kelompok risiko tinggi mendapatkan infeksi Tuberkulosis laten.30

Petugas medis
Riwayat kontak dengan pasien TBC
Infeksi HIV
Lahir di luar negeri
Alkoholisme
Pengguna obat-obat terlarang
Narapidana
Gelandangan

From Centers for Disease Control and Prevention (2005a).

2.7.1 Obat Antituberkulosis selama Kehamilan

OAT yang diberikan dibagi atas 2 golongan yaitu obat lini pertama (first line)
dan obat lini kedua (second line). Yang merupakan OAT lini pertama adalah
Rifampisin, Isoniazid (INH), Etambutol (EMB), dan Pirazinamid (PZA), sedangkan
yang termasuk

OAT lini kedua adalah Streptomisin,

Kanamisin, Etionamid,

Kapreomisin, Fluoroquinolones, Amoxycillin/Clavulanic Acid, Para-Aminosalicylic Acid

(PAS), Amikacin, Ethionamide and Prothionamide, serta Cycloserine.
Rifampisin merupakan obat lini pertama yang terutama bekerja pada sel
yang sedang tumbuh, tetapi juga memperlihatkan efek pada sel yang sedang tidak
aktif (resting cell). Bekerja dengan menghambat sintesa RNA M. tuberculosis
sehingga menekan proses awal pembentukan rantai dalam sintesa RNA. Bekerja di
intra dan ekstra sel. Pada konsentrasi 0,005 -0,2 mg/l akan menghambat
pertumbuhan M. tuberculosis secara in vitro. Obat ini juga menghambat beberapa
Mycobacterium atipikal, bakteri gram negatif dan gram positif. Secara in vitro,
rifampisin dapat meningkatkan aktivitas streptomisin dan isoniazid terhadap M.
tuberculosis dan juga mempunyai mekanisme post antibiotic effect terhadap bakteri
gram negatif.16 Diabsorpsi dengan baik melalui saluran cerna, absorpsi rifampisin
dapat berkurang bila diberikan bersama makanan. Absorpsi rifampisin akan
berkurang 30% jika diberikan bersama dengan antasida. Pemberian antasida akan
meningkatkan PH lambung dan akan mengurangi proses dissolution rifampisin
sehingga akan menghambat absorpsi. Rifampisin dengan mudah didistribusikan ke
sebagian besar organ, jaringan, tulang, cairan serebrospinal dan cairan tubuh
lainnya termasuk eksudat serta kavitas tuberkulosis paru. Obat ini menimbulkan
warna orange sampai merah bata pada urin, saliva, feses, sputum, air mata dan
keringat. Volume distribusi 1 L/kg BB, ikatan protein plasma 60-80%, waktu paruh 16 jam dan akan memanjang bila terdapat gangguan fungsi hepar. Metabolisme
terjadi melalui deasetilasi dan hidrolisis, sedangkan ekskresinya terutama melalui
empedu. Dapat melewati barier plasenta dan dapat dijumpai konsentrasi rendah di
ASI. Rifampisin melewati plasenta dengan kadar yang sama dengan ibu. Pada akhir
trismester ke-3 rasio konsentrasi pada tali pusat dan ibu besarnya 0,12 - 0,33.17

Studi yang dilakukan pada tikus, hewan pengerat dan kelinci dengan pemberian
dosis 2,5 - 10 kali dosis yang masuk ke uterus tidak menunjukkan peningkatan
kelainan kongenital. Pada 442 perempuan hamil yang minum rifampisin, termasuk
119

perempuan

yang

terpajan

selama

trismester

pertama

tidak

terdapat

peningkatan kelainan janin secara bermakna. Beberapa studi yang menunjukkan

insidens malformasi rata-rata 1,8 - 4,4% pada 204 kehamilan.10,31 Pada kelinci
telah dilaporkan terjadi spina bifida dan cleft palates.17,31 Efek samping ringan
dapat timbul pada pemberian rifampisin antara lain: sindrom kulit seperti gatalgatal kemerahan, sindrom flu berupa demam, menggigil, nyeri tulang dan sindrom
perut berupa nyeri perut, mual, muntah dan kadang-kadang diare. Efek samping
yang berat tetapi jarang terjadi adalah sindrom respirasi, purpura, anemia hemolitik
yang akut, syok dan gagal ginjal. Efek samping ringan sering terjadi pada saat
pemberian berkala dan dapat sembuh sendiri atau hanya memerlukan pengobatan
simtomatik. Efek samping pada bayi baru lahir juga didapatkan hemorrhagic
disease of the newborn sehingga dianjurkan pemberian profilaksis vitamin K.12,18
Isoniazid (INH) menghambat biosintesis asam mikolat yang merupakan unsur
penting
dinding sel Mycobacterium. Menghilangkan sifat tahan asam dan menurunkan
jumlah lemak yang terekstraksi oleh metanol dari Mycobacterium. Hanya kuman
yang peka yang menyerap obat ke dalam selnya dan proses ini merupakan proses
aktif. Bersifat bakterisid, dapat membunuh 90% populasi kuman dalam beberapa
hari pertama pengobatan.16 INH mudah diabsorpsi pada pemberian oral maupun
parenteral. Kelarutan INH dalam lemak tinggi, berat molekul rendah dan melalui
plasenta serta mudah mencapai janin dengan kadar hampir sama dengan ibu. Pada
penelitian, setelah pemberian INH dosis 100 mg jangka pendek sebelum kelahiran
didapatkan rasio konsentrasi tali pusat dan ibu sebesar 0,73. Kadar puncak dicapai
dalam waktu 1-2 jam setelah pemberian oral. Di hati, INH terutama mengalami
asetilasi, dan pada manusia kecepatan metabolisme ini dipengaruhi oleh faktor
genetik (asetilator cepat/lambat) yang secara bermakna mempengaruhi kadar obat
dalam plasma dan masa paruhnya. Waktu paruh berkisar 1-3 jam. Mudah berdifusi
ke dalam sel dan semua cairan tubuh. Antara 75-95%diekskresikan melalui urin
dalam waktu 24 jam dan seluruhnya dalam bentuk metabolit.16 Isoniazid tidak
bersifat teratogenik janin, meskipun konsentrasi yang melewati plasenta cukup
besar. Pada studi yang dilakukan pada hewan tidak menunjukkan retardasi

pertumbuhan serta peningkatan malformasi pada tikus dan kelinci dengan dosis 60
kali dosis
manusia.11 Efek samping berat berupa hepatitis dapat timbul pada kurang lebih 0,5
% penderita. Bila terjadi ikterus, hentikan pengobatan sampai ikterus hilang. Efek
samping yang ringan dapat berupa: tanda keracunan pada saraf tepi, kesemutan,
nyeri otot atau gangguan kesadaran. Efek ini dapat dikurangi dengan pemberian
piridoksin (dengan dosis 5-10 mg per hari atau dengan vitamin B kompleks). Efek
samping pada bayi baru lahir dilaporkan adanya perdarahan (hemmorrhagic disease
of the newborn) sehingga dianjurkan pemberian profilaksis
vitamin K sebelum kelahiran.12,14,16,21

Etambutol

(EMB)

merupakan

inhibitor

arabinosyl

transferases

(I,II,III).

Arabinosyl transferase terlibat dalam reaksi polimerisasi arabinoglycan, yang

merupakan unsur esensial
dari dinding sel Mycobacterium. Afinitas terhadap arabinosyl transferase III lebih
kuat dibandingkan lainnya. Arabinosyl transferase digunakan untuk menjadikan
EMB-CAB operon. Hal ini menyebabkan metabolisme sel terhambat dan sel mati.
Gangguan sintesis arabinoglycan mengubah barier sel, lipofilik meningkatkan
aktivitas obat yang bersifat seperti rifampisin
dan

ofloksasin.

Dinding

sel

Mycobacterium

spp

sangat

dibutuhkan

untuk

pertumbuhan dan kelangsungan hidup organisme di penjamu. Dinding sel

Mycobacterium terdiri dari mycolic acid, arabinoglycan dan peptidoglycan. Dinding
sel merupakan lapisan lipid bilayer dan asimetris.19,31 Hampir semua galur M.
tuberculosis dan M. kansasii sensitif terhadap etambutol. Etambutol tidak efektif
untuk kuman lain. Etambutol pada konsentrasi 1-5 g/ml akan menghambat
pertumbuhan

M.tuberculosis

secara

pertumbuhan

M.tuberculosis

yang

in

vitro.

telah

Etambutol

resisten

ini

terhadap

tetap

menekan

isoniazid

dan

streptomisin. Etambutol dosis 15 mg/kg BB ini hanya aktif terhadap sel yang
bertumbuh dengan khasiat tuberkulostatik, sedangkan pada dosis 25 mg/kg BB
bersifat bakterisidal. Penggunaan etambutol tunggal, ditemukan sputum basil tahan
asam (BTA) negatif dalam 3 bulan, tetapi ditemukan resistensi 35% dari kasus dan
frekuensi relaps lebih tinggi. Efektivitas pada hewan coba sama dengan isoniazid.
Invivo, sukar menciptakan resistensi terhadap etambutol dan timbulnya lambat.
Resistensi bakteri terhadap etambutol terjadi akibat mutasi embB, embA dan embC,
kode untuk arabinosyl transferase. Resistensi ini timbul bila etambutol diberikan

tunggal. Pada pemberian oral sekitar 75-80% etambutol diserap di saluran cerna.
Makanan tidak mempengaruhi absorpsi obat. Kadar puncak plasma dicapai dalam
waktu 2-4 jam setelah pemberian. Dosis tunggal 25 mg/kg BB menghasilkan kadar
plasma sekitar 2-5 g/ml dalam 2-4 jam, kurang dari 1 g dalam 24 jam. Masa paruh
eliminasinya 3-4 jam dan dapat memanjang sampai 8 jam pada pasien dengan
gangguan fungsi ginjal. Etambutol secara bebas melewati plasenta dengan cord to
maternal serum ratio adalah 0,75. Penelitian pada kelinci terdapat efek monoftalmia
sedangkan pada tikus terjadi penurunan kesuburan. Rata-rata malformasi yang
dilaporkan pada 638 bayi yang dilahirkan oleh ibu yang mendapat etambutol
selama kehamilan adalah 2,2%. Secara teori etambutol menyebabkan kemungkinan
toksisitas pada mata. Hal ini diyakinkan kembali dengan penilaian pada 6 janin yang
mengalami abortus pada minggu 5 - 12 kehamilan, tidak didapatkan gangguan
pada sistem optik embrional.
Pirazinamid (PZA) adalah suatu prodruk, yang memerlukan konversi enzim
pirazinamidase (dihasilkan oleh mikobakterial tertentu) menjadi bentuk aktif asam
pirazinoat, masuk ke dalam sitoplasma M. tuberculosis secara difusi pasif,
mengalami konversi oleh enzim nikotinamidase/pirazinamidase menjadi bentuk aktif
asam pirazinoat (POA).16,31 PZA lebih aktif terhadap basil tuberkel semidorman
karena sistem pompa efluks yang lemah dibandingkan dengan basil sedang
bertumbuh cepat, di mana pompa efluks lebih aktif. Peradangan akut akan
menurunkan pH akibat produksi asam laktat oleh sel-sel inflamasi, hal ini
menguntungkan aktivitas PZA. Berkurangnya peradangan akan meningkatkan pH
lingkungan basil tuberkel yang berakibat pada peningkatan konsentrasi hambat
minimal PZA. Kuman dalam keadaan dorman tidak dapat dipengaruhi karena pada
saat itu ambilan PZA tidak terjadi. Banyak penelitian menyatakan daya sterilisasi
obat ini dalam makrofag, dengan konsentrasi 20g/ml menghambat basil
tuberculosis

intraseluler.

Efek

bakteriostatik

atau

bakterisidal

terhadap

M.

tuberculosis tergantung dosis (konsentrasi PZA), serta lamanya paparan terhadap

makrofag yang terinfeksi M. tuberculosis. Pada berbagai studi dan laporan tidak
ditemukan efek teratogenik yang bermakna pada hewan dan malformasi janin pada
pasien yang telah diterapi.8,10,17,18 Penggunaan PZA pada wanita hamil telah
direkomendasikan oleh International Union Against Tuberculosis and Lung Disease
secara rutin, namun di Amerika dilarang karena tidak adanya data yang adekuat
mengenai efek teratogeniknya. Efek samping utama dari penggunaan obat ini

adalah hepatitis, juga dapat terjadi nyeri sendi dan kadang-kadang dapat
menyebabkan serangan arthritis gout yang kemungkinan disebabkan berkurangnya
ekskresi dan penimbunan asam urat. Pemberian intermiten dapat mengurangi
kejadian tersebut. Efek samping lain adalah anoreksia, mual, muntah, disuri,
demam dan reaksi hipersensitivitas.
Streptomisin melewati plasenta dengan cepat sampai ke sirkulasi janin dan
cairan amnion serta mencapai kadar kurang dari 50% dibandingkan kadar ibu.8,
Efek samping yang dilaporkan dari berbagai studi pada hewan yaitu ototoksisiti. Tuli
kongenital telah dilaporkan terjadi pada bayi yang terpajan selama dalam
kandungan, walaupun tidak ada hubungan yang pasti tentang mekanisme
ototoksisiti dengan pajanan selama kehamilan.5,8 Hasil penelitian menggunakan
audiogram menunjukkan 50 anak tidak mengalami gangguan, 2 dari 33 anak
dengan kehilangan pendengaran, sampai 4 dari 13 anak dengan tes kalorifik tidak
normal. Hal ini merupakan kejadian ototoksisiti yang berasal dari pajanan selama
dalam kandungan.8 Penelitian lain menyimpulkan streptomisin dapat menyebabkan
kerusakan sistem vestibular dan kerusakan nervus kranialis ke 8. Pada negara
berkembang dianjurkan tidak menggunakan streptomisin selama kehamilan.12,
Dosis streptomisin 0,75 - 1 g/hari selama 14-21 hari selanjutnya 1g 3 kali seminggu
secara intramuscular.
Kanamisin

merupakan

obat

lini

kedua

dan

merupakan

variasi

dari

aminoglikosida, mempunyai efek samping yang sama dengan streptomisin dan

sebaiknya tidak digunakan pada kehamilan kecuali pada MDR. Dosis yang diberikan
15 mg/kg, BB diberikan 3-5 kali seminggu intramuscular.,12,21,31 Etionamid
mempunyai penetrasi yang baik ke semua jaringan termasuk cairan serebrospinal.
Pada penelitian yang dilakukan pada tikus dan kelinci tidak ditemukan peningkatan
kerusakan system saraf pusat. Pada tikus putih didapatkan efek pada tulang rangka
(dosis 5-10 kali normal) sedangkan terjadi retardasi pertumbuhan pada hewan
pengerat.8
Fluoroquinolones (Ciprofloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxicin and Norfloxacin)
tidak terbukti meningkatkan kejadian kelahiran abnormal dalam penggunaannya.
Akan

tetapi

pada

percobaan

menggunakan

binatang

dengan

ciprofloxacin

dilaporkan adanya risiko kerusakan dari articular cartilage dan subsequent juvenile
arthritis dengan penggunaan jangka pendek serta diperkirakan terjadi kerusakan

dari sendi pada penggunaan jangka panjang. Oleh karena itu harus benar-benar
dipertimbangkan dalam penggunaannya.
Amoxycillin/Clavulanic Acid, belum terbukti adanya efek teratogenik pada
percobaan binatang. Amoxycillin/clavulanic acid biasa dipakai pada kehamilan
trimester akhir sebagai profilaksis pada wanita dengan prolonged rupture of
membranes tanpa adanya laporan yang merugikan, akan tetapi tidak banyak
laporan pada penggunaan trimester pertama kehamilan. Amoxycillin/clavulanic acid

memiliki peran kecil pada pengobatan wanita hamil dengan MDR-TB dan tidak cukup tersedia
alternatifnya.
Etionamid dinyatakan potensial bersifat teratogenik dan sebaiknya dihindari
penggunaan pada kehamilan kecuali jika dibutuhkan pada kasus MDR-TB. Efek
samping lainnya seperti hepatitis, neuritis optic dan neuritis perifer. Dosis 0,5 - 1
gram/hari dalam dosis terbagi.8,16
Kapreomisin merupakan obat lini kedua yang diberikan secara intramuskular.
Kapreomisin secara umum merupakan kontraindikasi untuk ibu hamil, hanya
digunakan dengan pertimbangan benar-benar terhadap risiko dan kegunaannya.
Biasanya obat ini digunakan untuk MDR-TB 3 kali seminggu. Obat ini dilaporkan
bersifat teratogenik pada percobaan menggunakan tikus yang hamil.
Cycloserine juga merupakan obat lini kedua untuk TBC kehamilan. Obat ini
tidak terbukti bersifat teratogenik pada percobaan menggunakan tikus, akan tetapi
tidak cukup bukti dari studi pada manusia utnutk konfirmasi keamanan obat ini
untuk

wanita

hamil.

Oleh

karena

itu

harus

benar-benar

dipertimbangkan

penggunaannya.
Para-Aminosalicylic Acid (PAS) dilaporkan belum cukup bukti keamanannya
pada pemakaian untuk kehamilan baik studi pada manusia maupun pada binatang.
Hanya pernah ada satu studi dari 123 pasien yang mendapatkan PAS, melaporkan
adanya angka kejadian abnormalitas pada anggota tubuh dan telinga yang lebih
tinggi dibandingkan OAT lain. Oleh karena itu harus benar-benar dipertimbangkan
penggunaannya.
Amikacin adalah obat yang tergolong aminoglycosides, yang mana semua
obat golongan ini berpotensi menimbulkan nephrotoxisitas dan ototoxisitas pada
fetus dan penggunaannya tidak direkomendasikan pada wanita hamil. Oleh karena

itu penggunaan obat ini pada kehamilan seharusnya merupakan pilihan akhir
setelah benar-benar mempertimbangkan untung ruginya.

2.7.2 Pengobatan TB pada Wanita Menyusui

Konsensus umum menyatakan bahwa meskipun terdapat konsentrasi kecil
dari obat antituberkulosis disekresi lewat air susu ibu, hal ini tidak menjadi
kontraindikasi bagi ibu untuk menyusui anaknya. Konsentrasi dari OAT yang
diekskresi lewat ASI ini rendah dan tidak membahayakan bagi bayi. Bahkan
bilamana bayi membutuhkan pengobatan untuk penyakit aktif yang terjadi pada
bayinya atau terapi profilaksis diberikan sesuai guidelines terapi pada anak.
Idealnya ibu dan anak dipisahkan terlebih dahulu sampai terjadi konversi dari
BTA sputum. Akan tetapi hal ini tidak bisa dilakukan terutama di negara
berkembang.

Oleh

karena

itu

menyusui

tetap

dilakukan,

yang

menjadi

kontraindikasi adalah bilamana terjadi tuberculous breast abscess.

2.8 Pencegahan Tuberkulosis

Vaksin BCG telah menjadi kebijakan imunisasi nasional di banyak negara untuk
memberikan imunitas aktif sejak masa anak, terutama negara dengan beban yang tinggi. Wanita
non-immune yang bepergian ke negara-negara endemik juga harus divaksinasi. Perlu diketahui
bahwa kontraindikasi vaksin BCG adalah wanita hamil.
Pencegahan penyakit TBC tidak hanya berhenti pada vaksin BCG mengingat penyakit ini
merupakan penyakit kemiskinan. Perbaikan kehidupan dengan ventilasi yang baik dan
menghindari kehidupan overcrowded perlu didorong. Perbaikan status gizi merupakan aspek
penting dalam pencegahan. Wanita hamil dengan HIV memiliki risiko lebih tinggi untuk TB
yang akan mempengaruhi outcome maternal dan perinatal. 9 Pada tahun 2009, sebanyak 1,1 juta
orang terdiagnosis dengan koinfeksi. Oleh karena itu, pencegahan primer HIV/AIDS merupakan
langkah utama dalam pencegahan tuberkulosis kehamilan. Untuk itu diperlukan uji penapisan

untuk wanita hamil dengan risiko tinggi bahkan pada mereka yang tidak menunjukkan gejala
klinis. Bagaimanapun juga, individualisasi pasien dan keputusan klinis yang rasional diperlukan
untuk memutuskan waktu yang tepat untuk memberikan Isoniazid preventive therapy (IPT) pada
wanita hamil dengan risiko tinggi. Komitmen pemerintah sangat diperlukan sehingga WHO dan
lembaga-lembaga internasional yang terlibat memerangi tuberkulosis berhasil mengusir monster
masyarakat ini.

BAB III
KESIMPULAN

Tuberkulosis

tidak

mempengaruhi

kehamilan

dan

kehamilan

tidak

mempengaruhi manifestasi klinis dan progresitivitas tuberkulosis bila diterapi

dengan tepat dan adekuat. Penggunaan regimen pengobatan yang tepat dan
adekuat dapat memperbaiki kualitas hidup ibu hamil dan menghindari efek samping
ke janin dan bayi yang baru lahir. Penggunaan obat streptomisin dan obat lini kedua
dihindari pada wanita hamil karena efek samping terhadap janin, kecuali dalam
keadaan MDR.31

DAFTAR PUSTAKA

Ghosh K, Chowdhury J, Ghosh K. Tuberculosis and female reproductive health.Journal of

Postgraduate Medicine. 2011;57(4):307.
Mnyani C, McIntyre J. Tuberculosis in pregnancy. BJOG: An International Journal of Obstetrics
&Gynaecology. 2011 Jan;118(2):22631.
Loto OM, Awowole I. Tuberculosis in Pregnancy: A Review. Journal of Pregnancy.
2012;2012:17.
The Global Plan to Stop Tb 2011-2015: Transforming the Fight Towards Elimination of
Tuberculosis, World Health Organization, Geneva, Switzerland, 2010.
Kothari A, Girling J. Tuberculosis and pregnancy: result of a study in a high
prevalence area in London. Eur J Obstet Gynecol 2006; 126: 48-55.

Laksmi Maharani, Biran Affandi, Tjandra Yoga Aditama, Joedo Prihartono. Profil perempuan
hamil penderita tuberkulosis di poliklinik tuberkulosis Persatuan Pemberantasan
Tuberkulosis Indonesia Baladewa Jakarta Pusat.Indones J Obstet Gynecol 2009;33-4:210-5
Pathways to Better Diagnostics for Tuberculosis; A Blueprint for Development of TB
Diagnostics, World Health Organization,Geneva, Switzerland, 2009.
A. Gupta, U. Nayak, M. Ram et al., Postpartum tuberculosis incidence and mortality among
HIV-infected women and their infants in Pune, India, 2002-2005, Clinical Infectious
Diseases, vol. 45, no. 2, pp. 241249, 2007.