PRIMA RAMADHANI

1111011003
KELAS A

FARMAKOEPIDEMIOLOGI

ANALISIS JOURNAL OF
The Hepatotoxicity of
Antifungal Medications
in Bone Marrow Transplant
Recipients

PENDAHULUAN
Infeksi fungal sistemik merupakan komplikasi
infeksi dari transplantari sumsum tulang.
Terapi antifungal digunakan untuk mengobati
tidak hanya efektif secara tidak komplit tapi
juga berasosiasi signifikan dengan insiden
toksik efek yang merugikan.

METODA
1. Studi pasien
pasien di rumah sakit wanita Brigham

(Boston,MA) dan RSU Massachusetts (Boston).

Pasien yang memenuhi syarat untuk dimasukkan
jika mereka dirawat selama periode 1 Januari
2000 sampai dengan 31 Desember 2001 dan
memiliki prosedur primer transplantasi sumsum
tulang .
Jika pasien baru, dilakukan peninjauan sebelum
diperbolehkan pulang.
Persetujuan dewan peninjau diperoleh dari
meninjau kembari catatan medis pasien

Cont,,
2. Sumber Data

Data diperoleh dari kedua RS meliputi

karakteristik demografi pasien, diagnosis dan
prosedur kode untuk rawat inap, tanggal masuk
dan keluar, ringkasan medis pada saat keluar,
obat yang digunakan, dan hasil laboratorium .
Sumber ini digunakan untuk mengidentifikasi
semua pasien yang dirawat untuk transplantasi
sumsum tulang selama masa studi.

Cont,,
Karena penggunaan obat anti jamur adalah
kepentingan utama , kami meninjau catatan
rumah sakit utama pada studi masing-masing

pasien untuk menentukan dosis yang tepat

dan tanggal penggunaan untuk semua
antijamur sistemik (diberikan secara oral atau
intravena).
kecuali obat yang digunakan secara topikal,
termasuk penggunaan oral topikal yang tidak
termasuk menelan (yaitu, "desir dan
meludah")

Cont,,
Pasien kasus = pasien yang mengidap hepatotoksik setelah

transplantasi sumsum tulang dan menggunakan obat

antijamur selama rawat inap
Pasien kontrol = pasien setelah transplantasi sumsum
tulang dna menggunakan obat antijamur namun belum
terjadi hepatotoksik
Pasien kontrol dapat berubah menjadi pasien kasus jika
telah terpapar hepatotoksik.
Hepatotoksik didefinisikan jka terjadi peningkatan kadar
Transaminase serum (AST) atau Aminotransferase (ALT)
Tanggal pertama dimana pasien memiliki tingkat
transaminase serum sama lebih besar dari tingkat kasus
didefinisikan sebagai tanggal indeks

3. Analisis Statistik
Menggunakan regresi logistik untuk menganalisis

hubungan antara pengemabangan hepatotoksik

dengan paparan obat antijamur
Potensi kovariat termasuk paparan obat antijamur .
Potensi kovariat termasuk ras , usia, jenis kelamin ,
penyakit yang transplantasi adalah dilakukan , jenis
transplantasi ( autologous vs alogenik ) , rejimen
induksi, perkembangan penyakit graft - versus-host
, paparan cyclosporine atau tacrolimus , durasi
neutropenia , penggunaan nutrisi parenteral total ,
dan transaminase dasar tingkat

 Analisis awal diperiksa asosiasi dengan obat

antijamur , yang diukur dengan variabel

indikator sederhana untuk pemaparan;
Pada analisis tambahan dilihat total dosis
obat antijamur, dosis harian maksimum, dan
waktu antara memulai terapi antijamur dan
tanggal indeks. OR dan 95 % CI dihitung
untuk semua analisis

4. Tindak lanjut analisis pasien kasus .

Tambahan tindak lanjut Data dikumpulkan untuk
kelompok pasien yang mengidap
hepatotoksisitas, termasuk apakah terapi
antijamur dilanjutkan atau dihentikan,
pemeriksaan berikutnya di tingkat transaminase
, dan bilirubin.
Analisis tambahan mengeksplorasi hubungan
antara penggunaan obat antijamur yang
berkelanjutan dan memburuknya
hepatotoksisitas .

HASIL

DISKUSI
Kami mempelajari faktor risiko untuk pengembangan

hepatotoksisitas , yang diukur dengan ketinggian kadar serum

transaminase , di populasi sumsum tulang penerima
transplantasi . Kami menemukan peningkatan yang substansial
dalam risiko hasil ini setelah diterimanya dari liposomal
amfoterisin B , yang jauh lebih besar dibandingkan dengan
kenaikan terlihat untuk flukonazol atau amfoterisin B
deoxycholate . Meskipun beberapa pekerjaan sebelumnya telah
mencatat perubahan fungsi hati terkait dengan paparan
amfoterisin B , perubahan ini tidak juga ditetapkan sebagai
perubahan terkait dengan azole agen . Dalam perbandingan
amfoterisin B deoxycholate dan flukonazol , hiperbilirubinemia
lebih umum di antara pasien diobati dengan amfoterisin B
deoxycholate [ 14 ] . terbuka

Sebuah openlabel terbuka percobaan pasien yang diobati dengan

kompleks lipid amfoterisin B menemukan bahwa tingkat AST dua kali
lipat setelah perawatan [ 16 ] . Penelitian sebelumnya telah
menghasilkan hasil yang tidak konsisten untuk asosiasi antara
penggunaan agen antijamur lain dan disfungsi hati . Meskipun beberapa
peneliti belum menemukan yang jelas hubungan antara penggunaan
flukonazol dan kerusakan hati [ 9 , 15 , 22 ] , penelitian lain telah
menemukan peningkatan kadar transaminase antara pasien dengan
leukemia dan di antara pasien yang menjalani transplantasi sumsum
tulang [ 10 , 11 ] . Contoh terisolasi gagal hati dengan terapi flukonazol
juga telah dilaporkan [ 23 , 24 ] . Kami juga menemukan hubungan
antara penggunaan flukonazol dan hepatotoksisitas , meskipun kami
tidak melihat konsisten hubungan dosis - respons antara paparan
flukonazol dan tingkat hati yang abnormal nilai tes fungsi . meskipun
hepatotoksisitas telah dilaporkan dengan menggunakan itrakonazol [ 12
] , kami memiliki terlalu sedikit eksposur untuk memasukkan bahwa
agen dalam analisis kami . Tingkat Hepatotoksisitas dari 5 % -15 % telah
dilaporkan untuk vorikonazol [ 25 ] , tetapi obat ini tidak tersedia selama
masa studi kami

MEKAanisme hubungan antara amfoterisin liposomal B dan hepatotoksisitas tidak jelas .

Kurangnya meningkat risiko dengan konvensional amfoterisin B dalam analisis kami menunjukkan
yang mungkin melibatkan komponen lipid persiapan . Beberapa agen antijamur baru telah
diperkenalkan di baru-baru ini tahun , dan agen tambahan yang baik dalam uji klinis atau menjadi
Ulasan oleh US Food and Drug Administration . kepentingan telah mengangkat tentang
hepatotoksisitas potensi vorikonazol [ 25-27 ] , salah satu obat baru -baru ini disetujui . Memahami
risiko obat antijamur yang lebih tua akan membantu menempatkan risiko ini ke dalam konteks
dan membantu dokter dalam membandingkan risiko dan manfaat obat dalam kelas ini . Kami
mendefinisikan ketinggian tingkat transaminase 13 kali batas atas normal sebagai hasil dari bunga
. dengan menggunakan definisi ini , kejadian mentah hepatotoksisitas adalah tertinggi pada
pasien terkena liposomal amfoterisin B. Selain itu , kami menemukan tren menunjukkan
hubungan antara dosis tinggi liposomal amfoterisin B dan lebih ditandai Temuan fungsi hati yang
abnormal . Di antara pasien yang melanjutkan untuk menerima liposomal amfoterisin B setelah
onset hepatotoksisitas , 32 % berkembang ditandai peningkatan dalam bilirubin tingkat ; ini
biasanya jelas dalam 2-3 hari pertama dari Terapi lanjutan . Sebaliknya , hanya 2 ( 8 % ) dari 25
pasien yang terus menerima flukonazol dikembangkan bilirubin tinggi tingkat yang diperlukan
menghentikan pengobatan . Temuan ini menunjukkan bahwa banyak pasien yang mengalami
peningkatan tingkat transaminase saat dirawat dengan agen ini dapat terus menerima
pengobatan dengan pemantauan hati-hati, terutama untuk terapi flukonazol . Apakah
pengamatan ini meluas untuk antijamur azol lain merupakan area yang penting untuk masa depan
penelitian . Kita tidak bisa menarik kesimpulan tentang kelanjutan amfoterisin terapi B
deoxycholate , mengingat bahwa hampir tidak ada

pasien terus menerima pengobatan dengan agen setelah mengembangkan hepatotoksisitas .

Analisis utama kami adalah sama terbatas berkaitan dengan amfoterisin B deoxycholate karena
jumlah yang relatif rendah pasien terpapar dan durasi pendek paparan ; ini tercermin dalam lebar
95 % CI sekitar OR untuk amfoterisin B deoxycholate . Hasil ini harus dilihat dalam cahaya
beberapa penting keterbatasan . Analisis utama kami didasarkan pada retrospektif studi kasus kontrol, yang disesuaikan untuk semua variabel klinis yang tersedia yang mungkin menjelaskan
perubahan fungsi hati . Namun demikian , faktor pasien terukur mungkin dipengaruhi baik
keputusan klinis yang antijamur obat untuk menggunakan dan pengembangan hepatotoksisitas ,
sehingga mengacaukan analisis . Sebagai contoh , dokter mungkin memilih untuk mengelola
liposomal amfoterisin B untuk pasien dengan miskin prognosis dan risiko yang lebih tinggi
hepatotoksisitas dan dengan demikian bias hasil . Kami tidak mengambil data dari kemajuan
dokter catatan . Namun, OR tinggi ditemukan untuk liposomal amfoterisin B bertahan setelah
penyesuaian untuk berbagai dasar karakteristik . Kedua rumah sakit menggunakan bentuk yang
sama liposomal amfoterisin B ( AmBisome ; Fujisawa Healthcare ) , jadi kami tidak bisa
mengetahui apakah temuan ini akan berlaku untuk lipid lainnya persiapan amfoterisin B.
Singkatnya, ini analisis kasus - kontrol populasi sumsum tulang penerima transplantasi
menunjukkan sebuah asosiasi antara administrasi liposomal amfoterisin B dan hepatotoksisitas .
Pengamatan ini tidak , dalam dirinya sendiri , membuktikan kausalitas , dan pemahaman yang
lebih baik tentang mekanisme ini Asosiasi merupakan tujuan penting untuk penelitian masa depan
. Karena lebih banyak pasien mengembangkan infeksi jamur saat mengambil jangka panjang
immunosuppressing agen dan sebagai beberapa obat antijamur baru menjadi tersedia ,
pengawasan untuk hepatotoksisitas dan Efek samping lainnya dalam pengaturan ini merupakan
penting prioritas klinis .

TERIIMA KASIH