Water System

1. 2. PENDAHULUAN Pengertian Air Menurut WHO - Air adalah

bahan yang paling banyak digunakan sebagai bahan mentah, bahan
awal dalam produksi, selama proses dan formulasi dari produk
farmasi. Air memiliki sifat kimia yang unik karena polaritasnya
dan ikatan hidrogen yang dimilikinya. Artinya, air memiliki
kemampuan untuk melarutkan, mengabsorpsi, mengadsorpsi, dan
mensuspensikan banyak senyawa yang berbeda. Termasuk juga
kontaminan yang dapat menyebabkan bahaya atau memungkinkan
terjadinya reaksi. Menurut GMP Menurut ISPE
2.
3. 3. PENDAHULUAN Sebagaimana bahan awal yang digunakan
untuk produksi farmasi, air yang digunakan juga harus memenuhi
persyaratan GMP - Potensi terjadinya pertumbuhan mikroba Sistem air harus tervalidasi atau kualifikasi dengan baik - Air untuk
penggunaan parenteral tidak boleh ada kontaminasi
pirogen/endotoksin - Memerlukan pemenuhan spesifikasi dan
pengujian secara periodik
4.
5. 4. PURIFIKASI AIR Kemurnian air dipengaruhi oleh variasi
musim, dan variasi kualitas air masing-masing regional Harus
menghilangkan cemaran dan mengkontrol mikroba untuk
mencegah terjadinya kontaminasi Treatment (penanganan)
tergantung pada kondisi ar : - Hujan - Terjadinya erosi - Polusi Sedimentasi - Dekomposisi
6.
7. 5. KONTAMINASI Tidak ada benar-benar air murni di alam,
masih mungkin terdapat kontaminan : - Senyawa inorganik -

Senyawa organik - Padatan - Gas - Mikroorganisme - Mineral

Kalsium, magnesium, tembaga, aluminium, logam berat, arsen,
timbal, cadmium, nitrat Besi, mangan, silikat
8. 6. KONTAMINASI (2) MIKROBA Dapat mempengaruhi kualitas
produk Dapat membentuk biofilm Dapat membentuk senyawa
endotoksin

9. 7. KONTAMINASI Terdapat dua jenis mikroorganisme

Planktonik - Mikroba yang mengapung dan ikut mengalir
bersama aliran air Benthik - Terdapat dalam bentuk biofilm dan
dapat menempel pada permukaa. Merupakan sumber dari
mikroorganisme planktonik

10.
8. BIOFILM Proses pembentukan biofilm Surface
conditioning - Molekul organik menempel pada permukaan dan
menetralisir muatan permukaan Proses adhesi bakteri pioneer Bakteri planktonik menempel karena adanya gaya elektrostatik
maupun fisik, beberapa menempel permanen karena mengeluarkan
polimer ekstraseluler yang lengket. Bakteri pioneer biasanya
adalah Pseudomonas aeruginosa, yang mempunyai flagella.
11.
12.
9. BIOFILM Pembentukan 'Slime' - Polimer ekstraseluler
(terdiri dari polisakarida bermuatan dan netral) tidak hanya
menempelkan sel ke permukaan namun juga dapat 'menangkap'
sisa nutrien dari air, sehingga bakteri pioneer akan bereproduksi. Anak hasil reproduksi dari bakteri pioneer akan membentuk
polimer lagi dan menangkap nutrien hingga kembali bereproduksi -

Hal ini terjadi terus menerus hingga terbentuk lapisan yang licin
seperti gelatin
13.
14.
10. BIOFILM Kolonisasi sekunder - Selain mengangkap
nutrien, polimer ini juga akan menangkap mikroba tipe lain,
dimana mikroba ini akan memetabolisme buangan dari koloni
primer dan akan menghasilkan buangan yang dapat digunakan oleh
sel-sel lainnya Biofilm yang berfungsi penuh (fully functioning)
- Biofil dewasa bersifat kompleks dan kooperatif dalam hal
metabolisme. - Terdapat lapisan anaerob di bawah lapisan aerob. Jika telah mencapai ketebalan tertentu, adanya turbulensi akan
menyebabkan terlepasnya bagian biofilm menjadi planktonik dan
membentuk koloni di tempat yang baru
15.
16.
11. PENGGUNAAN AIR DALAM PRODUKSI SEDIAAN
FARMASI Hal-hal yang perlu diperhatikan : Proses yang
dilakukan : - Pencucian - Preparasi - Sintesis - Produksi Formulasi Bahan yang digunakan - Bahan awal - Produk jadi
TINGKAT KEMURNIAN AIR YANG DIGUNAKAN??
17.
18.
12. JENIS-JENIS AIR MENURUT USP Jenis Air
Penggunaan Sumber Persyaratan Drinking Water Digunakan untuk
tahap awal preparasi kimia dan tahap awal pembersihan dari
peralatan produksi farmasi Purified Water Drinking Water Harus
divalidasi Sterile Purified Water Merupakan purified water yang
dikemas dan disterilkan Purified Water Tidak digunakan untuk
sediaan parenteral, hanya jika diperlukan Water for injection Harus
divalidasi Sterile Water for injection Merupakan water of injection
yang dikemas dan disterilkan Water for injection Digunakan
sebagai pelarut untuk sediaan steril Water for injection Digunakan

sebagai pelarut untuk sediaan steril Dapat diperoleh dari berbagai

sumber, misalnya Air minum publik (PAM), sumur, atau
kombinasinya Tidak dibatasi oleh kompedia/farmakope, namun
harus memenuhi syarat dari EPA NPDWR atau European
Union/Japan Sebagai bahan tambahan produksi sediaan farmasi,
pembersihan peralatan tertentu. Harus memenuhi persyaratan ion
dan senyawa organik dan harus dilindungi dari pertumbuhan
mikroba Merupakan bahan tambahan yang digunakan untuk
produksi sediian farmasi steril, pembersihan peralatan steril , dan
bahan tambahan untuk pembuatan produk ruahan. Drinking water
yang telah dipurifikasi terlebih dahulu dan dilakukan reverse
osmosis atau destilasi Harus memenuhi semua persyaratan purified
water dan harus bebas endotoksin Bacteriostatic Water for injection
Merupakan Water of injection yang ditambahkan satu atau lebih
zat pengawet yang sesuai .
19.
20.
13. JENIS-JENIS AIR MENURUT WHO Jenis air Sumber
Persyaratan Dilindungi dari re-kontaminasi Dilindungi dari
pertumbuhan mikroba Memenuhi persyaratan European
pharmacopeia Potable Water/Drinki ng Water Air publik (PAM)
atau sumber alam Harus memenuhi spesifikasi dari WHO, ISO dan
agensi nasional/internasional Kualitas sumber air menentukan
treatment yang diperlukan Purified water Potable water/drinking
water Memenuhi persyaratan farmakope-farmakope baik secara
kemurnian kimia maupun mikrobiologi Highly Purified Water
Potable water/drinking water Standar kualitas seperti water for
injection, termasuk batas endotoksin Water for Injection Potable
water/drinking water Tidak steril dan bukan merupakan sediaan
final. Bebas endotoksin
21.

22.
14. METODE PURIFIKASI AIR Hal-hal yang harus
diperhatikan : Hasil (efisiensi) dari sistem Kualitas feed water
Reliabilitas dan ketangguhan dari sistem penanganan (treatment)
Dukungan supplier, pemeliharaan dan biaya operasional
23.
24.
15. SISTEM PURIFIKASI AIR Hal-hal yang harus
diperhatikan : Leaching dari kontak dengan bahan Adsorpsi
Higienitas dan sanitasi Ketahanan terhadap korosi Kebocoran
Pertumbuhan mikroba. Toleransi agen pembersih dan sanitasi
Kemampuan dan kapabilitas output Instrumen, sensor, kontrol
dan poin sampling Ruang yang dibutuhkan untuk instalasi
peralatan Akses yang dibutuhkan untuk pemeliharaan
Regenerasi dan sanitasi.

25.
16. TAHAP PRE-TREATMENT Filtrasi primer dan
multimedia Koagulasi atau flokulasi Desalinasi Softening.
26.
27.
17. raw water in air filter S trap to sewer Water is kept
circulating To water softener & DI plant Pretreatment schematic
drawing cartridge filter 5 micrometers activated carbon filter spray
ball break tank air break to drain centrifugal pump float operated
valve sand filter excess water recycled from deioniser
28.
29.
18. brine and salt tank "soft" by pass valve water to deioniser
brine "hard" water in zeolite water softener -exchanges -Ca and
Mg for Na drain

30.
19. TAHAP FINAL TREATMENT Filtration
Disinfection Reverse Osmosis (RO) dan Deionisasi (DI)
Destilasi dan Ultrafiltrasi
31.
20. 6 5 3 4 2 6 3 45 2 Cationic column Anionic column
Hygienic pump Outlets or storage. Ozone generator UV light HCl
NaOH Eluates to neutralization plant Drain line Air break to sewer
from water softener Water must be kept circulating Typical
deionizer schematic 1 1 Return to deionizer Cartridge filter 5 m
Cartridge filter 1 m
32.
21. Reverse osmosis (RO) theory raw water High pressure
Feed water under pressure Reject water Semi-permeable
membrane Permeate water drain or recycle Low pressure Purified
water
33.
22. Typical 2-stage RO schematic Branch Second stage reject
water goes back to first stage buffer tank Branch 2nd stage buffer
tank Cartridge filter 1 m First stage filtrate feeds second stage RO
with excess back to 1st . stage buffer tank Second stage RO
cartridge 1st stage reject concentrate Air break to sewer Second
stage RO water meets Pharmacopoeia standards Outlets or storage
1st stage buffer tank Water from softener or de-ioniser Hygienic
pump Water returns to 1st stage buffer tank First stage RO
cartridge High pressure pump
34.
23. PEMBUATAN JENIS-JENIS AIR Jenis Air Treatment
Filtrasi, Softening Disinfeksi atau sanitasi Pembuangan logam besi
Presipitasi Pengurangan jumlah senyawa inorganik/organik Potable
Water/Drinking Water Purified water Disinfeksi dengan UV
Sanitasi dengan pemanasan Sanitasi secara kimia (ozon) Highly
Purified Water Ion exchange Ultrafiltration Reverse Osmosis Water
for Injection Destilasi (International and European Pharmacopeias)
35.

36.
24. SPESIFIKASI DESAIN Material yang kontak dengan
WPU (Water for Pharmaceutical Use) - Pipa - Valve dan fitting Seals - Diapraghma dan instrumen - Tangki Pompa
37.
38.
25. SPESIFIKASI DESAIN Faktor-faktor yang perlu
diperhatikan : Kompabilitas - Terutama dengan suhu dan bahan
kimia yang digunakan pada sistem Leaching effect - Tidak
leaching pada rentang temperatur tertentu Ketahanan terhadap
korosi - PW, HPW dan WFI sangat korosif - Sebaiknya
menggunakan stainless steel 316 L - Melakukan sistem pasivasi
setelah instalasi dan modifikasi sesuai SOP
39.
40.
26. SPESIFIKASI DESAIN Penghalusan permukaan Mencegah kontaminasi biofilm dan mikroba - Retakan dan
permukaan tidak rata berasosiasi dengan kontaminasi dan korosi Jika menggunakan stainless steel dapat dihaluskan dengan cara
mekanis dan electropolishing Sambungan - Proses
penyambungan dilakukan dengan welding (las) dapat dikontrol
dengan cara : Kualifikasi operator, dokumentasi, weld logs,
inspeksi visual dari hasil welding
41.
42.
27. SPESIFIKASI DESAIN Tangki penyimpanan - Desain
dan ukuran Merupakan tempat 'buffer' antara generation dan
penggunaan Avoid ineffeciencies and equipment stress during
frequent on-off cycles Waktu penyimpanan tidak terlalu lama Kontrol kontaminasi Headspace (selalu dibasahi dengan spray
ball/distributor) Nozzles (tidak ada dead zone) Vent filters
(tipe, pengujian, pemanasan) Valve bertekanan dan burst discs
(desain sanitasi)

43.
44.
28. SPESIFIKASI DESAIN Pipa dan heat exchangers
(distribusi) - Loop harus terus bersirkulasi - Filtrasi tidak
dilakukan pada loop dan 'take-off point' - Heat exchangers :
Double tube plate, double plate dan frame type Didesain untuk
memastikan tidak ada air yang stasis - Jika air didinginkan
sebelum digunakan: dilakukan dalam waktu minimum, dan proses
tervalidasi
45.
29. SPESIFIKASI DESAIN Pompa sirkulasi (circulation
pump) - Desain sanitasi dengan seals yang baik - Stand by pump :
Dapat juga digunakan Dikonfigurasi sedemikian rupa agar
mencegah air terperangkap atau terbentuk dead zone
46.
30. KONTROL BIOKONTAMINASI Aliran sirkulasi
membentuk turbulensi yang berkesinambungan - Dengan
kecepatan yang telah dispesifikasi dan dimonitor Menghindari
adanya dead legs Pola valve yang higienis : diapraghma
Panjang pipa mengikuti jalur yang sependek mungkin Pipa untuk
sistem suhu ambient, diisolasi dari pipa panas.
47.
31. KONTROL BIOKONTAMINASI Dead legs Flow
direction arrows on pipes are important Water scours dead leg If
D=25mm & distance X is greater than 50mm, we have a dead leg
that is too long Dead leg section >1.5D Sanitary Valve D X
48.
32. KONTROL BIOKONTAMINASI Pressure gauges
dipisahkan dari membran sistem Pipa dipasang dengan
kemiringan tertentu memungkinkan untuk self drainage Sistem
dijaga pada temperatur tinggi (di atas 70 C) Menggunakan
lampu UV - Perhatikan :Kecepatan aliran, life-cycle dari lampu
Bahan material yang cocok

49.
33. KONTROL BIOKONTAMINASI Sanitasi periodik
dengan air panas Sanitasi periodik dengan 'super-heated hot
water' atau uap yang bersih - Reliable - Monitor suhu selama siklus
Sanitasi rutin dengan bahan kimia, misalnya ozon - Penghilangan
agen sebelum air digunakan sangat penting

Kualitas sumber raw water dapat bervariasi dari waktu ke waktu. Potable water (air
minum) pada beberapa wilayah secara farmasi memiliki kualitas sangat rendah
sehingga tidak dapat diminum. Air tersebut harus dimurnikan dulu sebelum
digunakan dalam produksi farmasi. Variasi dapat terjadi secara musiman dan
kontaminannya juga bervariasi. Beberapa wilayah dipengaruhi oleh musim kemarau
dan penghujan. Beberapa wilayah lain dipengaruhi oleh 4 musim (winter, spring,
autumn & summer).
Variasi alami musiman, variasi kualitas & variasi kandungan mikroba juga dapat
terjadi pada city water, yaitu air minum yang dipasok oleh Perusahaan Air Minum
Kota. Konsekuensinya air tersebut perlu dimurnikan sebelum digunakan. Perlu
dilakukan langkah-langkah menghilangkan pengotor dan mengendalikan jumlah
mikroba untuk menghindari kontaminasi produk.
Tidak ada air murni (pure water) di alam karena sangat bervariasinya sumber air
dan sifat kimia unik air yang menyebabkan air menjadi pelarut universal. Otoritas
kesehatan mencatat terdapat lebih dari 90 jenis kontaminan yang bisa
mengkontamiansi air minum. Kontaminan dapat dikelompokkan menjadi beberapa
kelompok:
Kontaminan anorganik, misalnya chloramines, magnesium karbonat, kalsium
karbonat dan sodium klorida.
Kontaminan organik, misalnya residu detergen dan pelarut.
Kontaminan padatan, misalnya tanah liat, sols, cols dan tanah.
Kontaminan gas, misalnya nitrogen, karbondioksida dan oksigen.
Kontaminan mikroorganisme, kontaminan yang berpeluang menyebabkan kesulitan
besar karena jumlahnya dapat bertambah pada kondisi nutrisi sangat terbatas,
bahkan mampu berkembang pada pure water.
^_^
Perlakuan (treatment) yang harus dilakukan terhadap air sangat dipengaruhi oleh
sifat kimia air dan kontaminan yang ada. Kontaminan pada air dipengaruhi oleh
banyak faktor, seperti:
Hujan, yang dapat melarutkan asam dari atmosfer dan membawa kontaminan lain.
Erosi, yang membuat terbawanya mineral, tanah liat dan tanah.
Polusi, yang berasal dari atmosfir maupun kontaminasi air tanah.
Pelarutan, mineral dan padatan secara perlahan dapat terlarut di dalam air
simpanan.
Sedimentasi, mineral yang terlarut dapat mengalami pengendapan kembali
sehingga memampatkan pipa dan filter.
Dekomposisi, dapat terjadi pada kontaminan yang dapat terdegradasi.
Kontaminan mineral pada air bisa menimbulkan berbagai macam masalah sesuai
dengan jenis mineral yang mengkontaminasi. Kalsium dan magnesium
menyebabkan water hardness yang bila air dipanaskan/dididihkan akan
menyebabkan terbentuknya kerak pada alat. Besi dan mangan akan menyebabkan
perubahan warna air, bereaksi dengan produk obat dan bisa menjadi katalis proses

dekomposisi. Silikat akan menyebabkan pengerakan pada alat distilasi.

Karbondioksida yang terbawa dari atmosfir dapat merubah pH dan conductivity air.
Karbonat dapat menyebabkan presipitasi kalsium. Asam carbonic dapat mengkorosi
sistem water treatment. Di area yang terdapat aktifitas thermal, air bisa
terkontaminasi sulphides yang pada kadar rendah-pun dapat menyebabkan bau
telur busuk.Fosfat dapat menyebabkan presipitasi ion-ion metal dan pengerakan
pada boiler.
Masalah yang ditimbulkan oleh mineral juga terjadi pada keberadaan alumunium
yang bisa menimbulkan masalah pada proses dialisis. Kontaminasi alumunium
dapat berasal dari proses treatment air, yaitu penambahan alumunium pada saat
flokulasi air yang bertujuan untuk menurunkan kandungan sols dan tanah liat.
Logam berat seperti arsenic dapat ditemukan pada sumur di beberapa wilayah
tertentu. Kontaminasi timah ditemukan pada beberapa tangki yang diperbaiki
dengan solder timah. Pipa dari timah tidak direkomendasikan. Nitrat bisa menjadi
masalah pada air minum. Kontaminasi tembaga terjadi pada saat pipa tembaga
terkorosi.
Kontaminan mikroorganisme yang utama adalah alga, protozoa dan bakteri. Alga
berasal dari raw water, namun bisa tumbuh pada penampungan air yang tidak
ditutup dan terkena sumber cahaya. Kadangkala alga tumbuh bila lampu UV (sinar
UV biasanya digunakan untuk membunuh mikroba pada sistem air) kehilangan daya
bunuhnya dan hanya memancarkan visible light (cahaya tampak). Protozoa seperti
Cryptosporidium dan Giardia dapat mengkontaminasi air namun karena ukurannya
besar bisa dengan mudah dihilangkan dengan filtrasi. Bakteri adalah mikroba
terpenting yang menyebabkan masalah pada sistem pengolahan air. Kebanyakan
adalah famili Pseudomonas atau bakteri gram negatif, bakteri non fermentasi.
Beberapa diantaranya mampu lolos dari filter 0,2 um dan bisa menyebabkan
timbulnya penyakit. Bakteri gram negatif jenis E. coli dan coliform adalah indikator
kontaminasi feces (tinja).
Mikroorganisme yang mengkontaminasi sistem air biasanya ditemukan dalam
bentuk biofilm yang terbentuk pada permukaan basah pada hampir semua kondisi.
Bakteri yang berada bebas di air (free swimming aquatic bacteria) menggunakan
polymucosaccharides untuk membentuk koloni di permukaan pipa/tangki/alat di
sistem air. Di bawah mikroskop koloni tersebut terlihat acak-acakan, tersusun dari
debris seluler, material organik dan sedikit sel vegetatif. Koloni tersebut kemudian
akan membentuk komunitas kompleks yang bila telah matang akan melepaskan
mikrokoloni dan juga bakteri ke aliran air. Akibatnya akan menyebabkan tingginya
jumlah bakteri secara sporadik. Walaupun sistem air telah di desinfeksi, biofilm
dapat segera membentuk koloni kembali, yaitu setelah agen desinfektan
dibersihkan dari sistem air. Biofilm mudah terbentuk pada air yang diam (tidak
mengalir) seperti dead legs atau pada permukaan yang kasar, misalnya pada hasil
pengelasan (welding) yang jelek.
Turbiditas air dipengaruhi oleh keberadaan tanah liat, lumpur dan material
tersuspensi (sols dan cols). Turbiditas tinggi menyebabkan filtrasi air tidak efisien.
Partikel-partikel kecil tersebut (termasuk koloid) bermuatan negatif (slight negative
electrical charge). Penghilangan koloid dari air biasanya menggunakan teknik
flokulasi. Umumnya penghilangan koloid dilakukan oleh pabrik farmasi yang

mengambil sumber air dari bendungan, wells atau sungai.

Hardness disebabkan oleh keberadaan kalsium dan magnesium. Konsentrasi
keduanya menyebabkan air tergolong jenis hard water atau soft water. Berdasar
kandungan CaCO3 air dapat digolongkan menjadi 4 kelompok, yaitu soft = 0-60
ppm; moderate = 61-120 ppm; hard = 121-180 ppm dan very hard >180 ppm.
Hardness tinggi berpotensi menyebabkan pengerakan (scaling) pada mesin yang
melakukan penguapan, misalnya boiler (mesin yang memproduksi uap).
Penghilangan kalsium dan magnesium biasanya menggunakan water softener yang
menukar kalsium dan magnesium dengan sodium. Sodium kemudian dihilangkan
dengan deionizer atau reverse osmosis.